急性非代償性心不全Ⅱ患者の急性腎障害に対する尿中アクアポリン2の予測値
May 08, 2024
3. 結果
3.1. 患者の特徴
全体として、189 人の成人患者 (男性 129 人、女性 60 人) が調査されました。アキ69人（36.5％）の患者で診断された。 非 AKI 群の患者と比較して、AKI 群の患者には以下の特徴があった: 年齢が高く、LVEF を有する可能性が低く、LVEF を有する可能性が高い。慢性腎臓病(CKD) または高血圧、ベースラインが高かったセラム・クレアチン、 より低いヘモグロビン、 そしてカリウム濃度の上昇(p < 0.05)。 対象のバイオマーカーに関しては、中央値血清BNPレベルは1210 pg/mLと479 pg/mLで、UAQP2レベルの中央値はそれぞれ61.5 ng/mLと30.9 ng/mLでした。AKIと非AKIグループ (p < {{0}.001)。 尿希釈の変動を補償するために、尿 UAQP2 値を UCr に従って調整しました。 AKI 群と非 AKI 群の UAQP2/Cr レベルの中央値は、それぞれ 1.09 fmol/mg と 0.35 fmol/mg でした (p < 0.001; 表 1)。 さらに、血清 BNP と UAQP2 の両方のレベルは、AKI の重症度に応じて増加しました (図 1)。
シスタンシェが腎臓病患者に効果を発揮するまでどのくらいの時間がかかりますか?
表 1. AKI の有無にかかわらず、心不全により入院した患者のベースラインの特徴。
アキ、急性腎障害; BNP、脳ナトリウム利尿ペプチド; ヘビ、ヘモグロビン; LVEF、左心室駆出率。 MAP、平均動脈圧。 UAQP2、アクアポリン 2 の尿中排泄。 UCr、尿クレアチニン; WBC、白血球数。 連続データは、平均値 ± 標準偏差または中央値 (25、75 パーセンタイル) として表示されます。
図 1. KDIGO ステージ全体の血清 BNP (a) および尿 AQP2 (b) レベル。 略語: AQP2、アクアポリン 2; BNP、脳ナトリウム利尿ペプチド。 KDIGO、腎臓病: 世界的な転帰の改善。 略語: BNP、脳ナトリウム利尿ペプチド。 UAQP2、アクアポリン 2 の尿中排泄。 UCr、尿クレアチニン。 図 1. KDIGO ステージ全体の血清 BNP (a) および尿 AQP2 (b) レベル。 略語: AQP2、アクアポリン 2; BNP、脳ナトリウム利尿ペプチド。 KDIGO、腎臓病: 世界的な転帰の改善。 略語: BNP、脳ナトリウム利尿ペプチド。 UAQP2、アクアポリン 2 の尿中排泄。 UCr、尿クレアチニン。
AKI 患者の約半数はステージ 2 または 3 の AKI でした (表 2)。 最終的に、AKI 患者の 7 人 (11.1%) が血液透析を受けました。 合計24人の患者がAKIと院内死亡の複合転帰を示した。 AKI グループの患者の入院期間は有意に長くなりました。 また、患者は非AKI患者に比べて院内死亡率が高く、180日以内の再入院が高く、365日以内の再入院が高い傾向があったが、その差は有意ではなかった（表2）。
表 2. AKI の有無にかかわらず、心不全により入院した患者の院内転帰と再入院率。
3.2. 血清BNP、UAQP2、およびAKIのリスクとの関連
既知の AKI のリスクが調整されていない場合、血清 BNP、UAQP2、および正常化された UAQP2 の上昇は、AKI のリスク増加と有意に関連していました (表 3 のモデル 1)。 これらのバイオマーカーは、すべての共変量をさらに調整したにもかかわらず、依然として AKI のリスクと有意に関連していました (表 3 のモデル 5)。 対照的に、これら 3 つのバイオマーカーと複合転帰のリスク (AKI ステージ 3 および院内死亡率) との関連は、共変量を調整すると有意ではありませんでした。
表 3. BNP、UAQP2、および UAQP2/Cr と AKI のリスクおよび AKI ステージ 3 および院内死亡率の複合との関連
表 4. AKI と AKI ステージ 3 および院内死亡率の複合体の識別: 心不全および腎機能障害のバイオマーカーの受信者動作特性曲線分析。
3.4. 180-高バイオマーカーおよび低バイオマーカーのサブグループの日生存率
The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >それぞれ 0.83 fmol/mg (表 4)。 ただし、UAQP2 が正規化されているかどうかに関係なく、高サブグループと低サブグループの 180- 日生存率に有意差は観察されませんでした (図 3)。
図 3. UAQP2 (a) および UAQP2/UCr (b) の最適カットオフの階層化による、患者の 180- 日間の追跡調査中の累積死亡率。 略語: UAQP2、アクアポリン 2 の尿中排泄。 UCr、尿クレアチニン。
4。討議
我々の知る限り、これはADHFを有するCCU患者のAKIにおけるUAQP2レベルを評価した最初の研究である。 UCr によって正規化されているかどうかに関係なく、AKI のある患者では、ない患者よりも UAQP2 レベルが有意に高かった。 さらに、UAQP2 レベルは AKI 段階とともに増加しました。 年齢、性別、糖尿病、高血圧、平均動脈圧、LVEF、ベースラインクレアチニンを調整した後でも、UAQP2レベルはAKIのリスクと関連していた。 UAQP2 はまた、公平な AKI の識別と、ステージ 3 の AKI と院内死亡率の複合結果を示しました。 我々の発見は、ADHF患者のAKIにおけるUAQP2の診断可能性を裏付けるものである。
神経ホルモンの活性化は、心腎症候群において重要な役割を果たします。 心不全が重篤になると、血圧が低下し、腎灌流が悪化して、それぞれ圧受容器とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化が引き起こされます[34]。 神経ホルモンの活性化は、すでに障害されている心機能をさらに悪化させ、それが標的臓器の機能のさらなる悪化につながり、悪循環を形成します[35]。 複雑な神経ホルモン活性化経路の中で、AVP は心不全において重要な役割を果たしています [36]。 心不全患者では、有効循環血液量の減少により、逆説的に増加が引き起こされます[37,38]。 腎臓では、AVP が V2 受容体に結合し、環状アデノシン一リン酸の産生が増加し、さらにプロテインキナーゼ A を介して AQP2 リン酸化を引き起こし、AQP2 を主要細胞の頂端膜に輸送します [39,40]。 AVP を介した水分貯留と希釈性低ナトリウム血症は、心不全患者や心臓手術後の患者によく見られます [41,42]。 特に、UAQP2 レベルは腎臓の AQP2 と密接に関連しています [23、24]。 我々の発見は、心腎症候群におけるAVPの病態生理学的役割に関する現在の理論と一致しており、ADHF患者におけるAKIの検出におけるUAQP2の診断的価値を裏付けている。
AKI は ADHF 患者によく見られ、クレアチニン法による伝統的な AKI の診断は、発症から上昇まで 24 ～ 72 時間の遅延があるため限界があります [13]。 以前の研究でも、重症患者集団における AKI の診断と予後を改善するためのバイオマーカーの使用が支持されている [43,44]。 臨床医は、AKI が早期に認識された場合、腎保護措置を講じて患者の転帰を改善できます [6]。 一部の専門家は、ADHF患者のAKIを検出するためのバイオマーカーの使用について、矛盾があるため疑問を表明しているが、心不全患者のAKIにおけるUAQP2上昇という現在の所見は、潜在的な治療上の役割を考えると有望である。 現在、トルバプタンなどの V2 受容体拮抗薬が市販されており、難治性の心不全から従来の利尿薬に至るまでのさまざまな症状の患者に使用されています [45]。 今村らによる最近の研究。 非代償性心不全患者におけるトルバプタンに対する反応性の予測に UAQP2 を使用することを提案しました [46]。 比較的保存された集合管では、血漿 AVP は AQP2 のリン酸化と主要細胞の頂端膜への輸送を刺激し、UAQP2 は集合管の機能的バイオマーカーとして使用できます [46]。 対照的に、進行性CKDや糖尿病性腎症の患者など、トルバプタン療法に反応しない患者では、おそらく集合管機能の低下が原因で、UAQP2はほとんど検出されない[46-49]。 さらに、最近の研究では、常染色体優性多発性嚢胞腎患者におけるトルバプタン反応を予測するために使用できる UAQP2 の変化も提案されています [50]。 ADHFを有するAKI患者におけるUAQP2レベルの上昇という我々の発見は、トルバプタン療法に反応する患者の実行可能な候補を特定するのに役立つ可能性がある。 さらに、トルバプタンの安全性プロファイルは良好であり、患者が経験したのは喉の渇きや口渇などの軽度の副作用だけでした[51]。 AKI を伴う ADHF 患者における UAQP 誘導トルバプタン療法の使用を評価するには、さらなる調査が必要です。2-
ADHF 誘発性 AKI における UAQP2 の上昇は、すべての AKI シナリオで普遍的ではない可能性があります。 エキソソーム UAQP2 レベルの低下は、I/R、リポ多糖類 (LPS) 誘発性、シスプラチン誘発性、ゲンタマイシン誘発性腎損傷を含む AKI のいくつかの動物モデルで測定されています [30-32、39、52]。 Asvapromtada et al. は、I/Rによって誘発された重度のAKI中にエクソソームUAQP2レベルが大幅に低下したことを報告しました。 I/R 誘発腎損傷では、主要細胞における AQP2 の頂端輸送も減少します。 さらに、片側 I/R AKI ラットでは、尿浸透圧の低下と尿量の増加が報告されており、重度の尿濃度異常が示唆されています [30]。 さらに、LPS 誘発性 AKI では、血清 AVP レベルの顕著な増加にもかかわらず、AQP2 の発現も減少します [53]。 UAQP2 レベルのこのような違いの 1 つの説明は、AKI の病態生理の変化である可能性があります。 AKI は不均一な病因を持つ症候群であり、AKI モデルが異なれば腎損傷のメカニズムも異なります。 たとえば、AVP は ADHF 関連の AKI の病態生理において重要な役割を果たしますが、他のタイプの AKI ではそれほど重要ではありません。 片側性 I/R AKI では、エンドセリン -1 の増加により、エンドセリン B 型受容体を介して AVP 誘発の水透過性が阻害される可能性があります [30,54]。 AQP2 タンパク質の分解の加速は、LPS 誘発性 AKI について提案されています [53]。 考えられるもう 1 つの説明は、発症イベントに対する UAQP2 の測定のタイミングの違いである可能性があります。 患者が CCU に入院したときに UAQP2 を測定しましたが、両側 I/R ラット モデルでは 7 日目に UAQP2 レベルの低下が観察される可能性があります。 ADHF患者におけるUAQP2の逐次測定により、より多くの洞察が得られる可能性があります。 エキソソーム UAQP2 を測定した以前の研究とは異なり、この研究では総 UAQP2 を分析しました。 AQP2 は尿中に可溶型と膜結合型の両方で存在し、UAQP2 は主に低密度エキソソームに局在しています [55]。 したがって、エクソソーム内の UAQP2 は、全体としての UAQP2 レベルに比例します [20,55]。 可溶性 UAQP2 と同様に、エクソソーム UAQP2 レベルは腎臓の AQP2 レベルと相関しています [56]。 私たちの研究では UAQP2 を定量するために ELISA が使用され、エキソソーム型と可溶型の UAQP2 の両方を良好なパフォーマンスで測定します [57]。 エクソソーム UAQP2 測定は良い候補かもしれませんが、エクソソームを単離するための最適な方法はまだ議論されています [58]。 さらなる研究が必要です。
私たちの研究にはいくつかの限界があります。 まず、ADHF 患者の AKI を予測するために、UAQP2 を 1 回だけ測定しました。 バイオマーカーの逐次測定は、腎損傷をよりよく反映し、予測力を向上させる可能性があります。 さらに、血漿 AVP レベルは我々の研究では入手できませんでした。 第二に、ADHF を伴う AKI における UAQP2 の役割と発現の両方について追加の調査が必要です。 AQP2 の尿中分泌のメカニズムはまだ十分に理解されていません。 さらなる動物モデル化は、AKIを伴うADHFにおけるUAQP2の正確なメカニズムと応用を推定するのに役立つ可能性がある。 第三に、技術的な制限のため、尿中エクソソームは私たちの研究では評価されませんでした。 最後に、我々の研究のサンプルサイズと観察デザインが小さいことを考慮すると、AKIに対するUAQP2の使用を検討するために追加の前向き試験が正当化される。
5。結論
要約すると、UAQP2 は、ADHF 患者における AKI および血清 BNP の早期検出に許容できる識別力を示します。 さらに、2 つのマーカーの組み合わせは、AKI を区別するための新規の非侵襲性バイオマーカーとして機能する可能性があります。 この組み合わせは最も高い AUROC を持っていました。 したがって、AKI を早期に特定できる可能性があります。 ADHF患者のAKIにおけるUAQP2レベルとトルバプタン反応性との関係を評価するには、さらなる研究が必要である。
著者の寄稿: Conceptualization、C.-HC および Y.-CC。 方法論、C.-HC および Y.-CC。 ソフトウェア、M.-JC; 検証、GK および C.-CL。 正式な分析、M.-JC、GK および C.-CL。 調査、P.-CF および C.-HC。 リソース、M.-JC、C.-HC、Y.-CC。 データキュレーション、M.-JC; 執筆 - オリジナル草案準備、M.-JC。 執筆、レビューおよび編集、M.-JC および C.-HC。 視覚化、C.-HC; 監督、C.-HC; プロジェクト管理、C.-HC; 資金調達、C.-HC および M.-JC すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は科学技術省と長庚記念病院研究プログラム (NSC 103-2314-B-182A-040、103-2314-B{ {4}}A-018- MY3、CORPG3J0591、CORPG5H0081）。
治験審査委員会の声明: この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、長庚記念病院の治験審査委員会によって承認されました。 (番号 201401993B0、2017 年 2 月 6 日に承認)。
インフォームドコンセント声明：研究に関与したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。
データの入手可能性に関する声明: この研究で提示されたデータは、責任著者からの要求に応じて入手可能です。 プライバシー/倫理上の制限により、データは公開されていません。
謝辞：著者らは、統計分析における協力をいただいた Alfred Hsing-Fen Lin 氏と Ben Yu-Lin Chou 氏に感謝します。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
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