IGA産生腎臓病に対するハーブシスタンシェ - 免疫グロブリンA腎症は抗共生体液性免疫反応を特徴とする

議論

IgAN の診断上の特徴は、腎炎誘発性ガラクトース欠損 IgA 含有免疫複合体が糸球体メサンギウムに沈着することです。しかし、病原性 Gd-IgA1 の起源と引き金は不明です。ゲノムワイド関連研究では、TNFSF13 (APRIL) バリアントが IgAN 感受性と関連しており (9)、実験モデルで IgAN 病理に寄与していることが実証されており、IgAN 患者では APRIL レベルの上昇が記録されています。私たちの研究は、高レベルのBAFF/APRIL環境では、病原菌特異的IgAが体内でその場で産生されることを示唆しています。腎臓IgAN の発生に寄与する可能性がある粘膜由来の抗体分泌細胞によるものです。

図 2. IgA 腎症患者の血漿中の抗ナイセリア属菌反応。 IgAN 患者は、病原性および非病原性ナイセリア種の両方に対して、IgA に偏った過剰な抗ナイセリア反応を示しました。ナイセリア特異的抗体は、4 つの髄膜炎菌 (Nme) 株 (90/18311、H4476、208、および 860800) および 4 つの共生株 (N. ラクタミカ、N. フラベセンス、N. sicca、N. cinerea)。平均値と標準偏差を示します。Mann-Whitney U 検定、2- テール P 値)。

粘膜微生物曝露と IgAN との臨床的および実験的関連性を考慮して、我々は当初、IgAN 患者では共生粘膜微生物叢に違いがあるのではないかという仮説を立てました。 IgAN患者の大規模コホートでは、健康で非血縁の世帯が一致する対照と比較して、扁桃腺にナイセリアが定着する割合が有意に高いことが観察された。さらに、IgAN 患者は、共生ナイセリア種と病原性ナイセリア種の両方を特異的に標的とする血清 IgA レベルの増加を示しました。

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私たちは、拡張されたものであると推測しましたIgA 応答ナイセリアが貢献する可能性があるIgANの発症。ナイセリア種が IgAN の病因に寄与する唯一の微生物誘因である可能性は低いですが、この発見は、粘膜病理学的生物に対する体液性免疫応答がどのように IgAN の免疫病因に寄与するかを探る貴重な機会となりました。私たちは実験的な IgAN モデルに目を向け、BAFF の過剰発現が IgAN の過剰発現を促進することを以前に実証しました。IgAN型腎臓病それは共生微生物叢の存在に依存します(8)。

B-Tg マウスにナイセリア菌が定着するにはヒト CEACAM 受容体が必要であることを考えると、我々のモデルは、粘膜免疫応答と抗体分泌細胞遊走に対する選択された微生物による定着の影響を評価する機会を提供しました。このモデルでの我々の発見は、ナイセリア属などの口腔咽頭病原生物に対する宿主の反応が、細菌の異常な蓄積と関連しているというヒトでの我々の観察を裏付けた。腎臓の IgA 産生細胞そしてBAFF/APRIL軸がこの反応における重要な補因子であること。

おそらくモデルの限界のため、Nme 感染後の腎組織病理に有意な差は観察されませんでした。腎臓の病理に顕著な違いが生じるには、おそらくさらに時間がかかるでしょう。しかし、マウスの健康を損なうことなくNme定着を安全に維持できる時間枠は比較的短く、これにより長期的な評価能力が制限されました。腎臓損傷

粘膜表面に存在する抗原に対して反応性のある IgA 産生細胞が、粘膜関連リンパ組織を超えて存在する可能性があるという新たな証拠が得られています。たとえば、共生標的の IgA 産生形質細胞は血液および骨髄で検出できます (13)。我々は最近、実験的脳炎の誘発に応答して、IgA 産生形質細胞および/または形質芽細胞が腸から出て CNS に移動することを発見しました (2)。私たちの現在の研究は、気道での Nme 曝露によって誘導された IgA 産生細胞が腎臓に移動することを示唆しています。最近の論文では、ヒト IgAN 生検において IgA と共局在する CD19- 陽性 B 細胞の存在が示唆されています (14)。抗 Nme の表現型を決定するにはさらなる研究が必要です腎臓に局在する IgA 産生細胞そして、細胞の遠隔地への流出を促進するメカニズム。

IgAN の発生に対する扁桃組織と腸関連リンパ組織の相対的な寄与は、腎臓学界で進行中の議論のテーマであり、臨床ケア (15, 16). 

図3.髄膜炎菌90/18311に対するBAFF過剰発現の殺菌免疫への影響。 (A) ナイーブ感染時の遺伝子型別の Nme 定着率。 (B) 同腹子対照における二次感染から24時間後の細菌負荷。ナイーブな hC-Tg マウスを細菌負荷の比較として使用しました。 (C) 鼻感染の 24 時間後、B × hC-Tg マウスは鼻咽頭で過剰な抗ナイセリア IgA 反応を示さなかった。マウスでは抗ナイセリア IgG は検出されませんでした (図示せず)。 (D) 鼻感染後、hC-Tg マウスは全身性抗 Nme IgG 応答の亢進を示したが、B × hC-Tg マウスは示さなかった（1-way ANOVA F 5.0、P < {{17 }}.01、示された比較について調整済み P < 0.05)。 (E) B × hC-Tg マウスは、全身性抗 Nme IgA 反応の亢進を示し、10- 倍の抗 Nme IgA 産生を示しました (1- 方法 ANOVA F 2.6、P=0.07)。 。 (F) 抗 Nme IgA/IgG の比は、B × hC-Tg マウスにおける IgA に偏った全身反応を明らかにしました (1- 方法 ANOVA F 2.3、P=0.09、未調整の P 値示されています）。すべてのテストは Tukey のテストを使用した 1- 通りの ANOVA です。調整された P 値、平均、SD が表示されます。

日本では IgAN を治療するために扁桃摘出術が日常的に行われており、その支援を受けています。臨床試験有効性を証明しています (4, 17)。扁桃摘出術サンプル内の APRIL の産生は、非 IgAN サンプルと比較して IgAN 患者で増強されています (18)。

IgA 産生における腸関連リンパ組織の重要な役割を考慮すると、特にこの発見は以前の報告と対照的であるため、IgAN 患者の便微生物叢に違いが観察されなかったのは驚くべきことです (19)。考えられる説明はいくつかあります。私たちの研究には、これらの違いを検出するのに十分な能力がなかった可能性があります。炎症性腸疾患で実証されているように、病気の原因となる種を特定するには、IgA でコーティングされた細菌の標的配列決定など、より高感度なアプローチが必要になる可能性があります (20)。また、IgA を過剰に産生するマウスや個体では、高分子 IgA 受容体を介した内腔への IgA の輸送が律速段階である可能性があり、この輸送機構が飽和すると、影響が限定的または無視できる程度になる可能性があります。マイクロバイオームについて。これらの潜在的な制限にもかかわらず、私たちのデータは、扁桃腺の微生物への曝露が腎炎性 IgA の産生においてより支配的な役割を果たしている可能性を裏付けていると推測したくなります。

図 4. 実験的 IgA 腎症における腎臓の病理と IgA 発現。 (A) 半定量的スコアリングにより、BAFF を過剰発現したマウスにおけるメサンギウムの拡大が明らかになりました。 （B）BAFF-Tg×hCEACAM+（a）、BAFF-tg×hCEACAM+（B×hC-Tg）（b）におけるメサンギウムマトリックススコアリング（PAS染色、40×元の倍率）に対応する代表画像、BAFF-wt × hCEACAM–/– (c)、および BAFF-wt × hCEACAM1–/– (d)。赤い矢印は細胞の増殖を示します。青い矢印はメサンギウムの拡大を示します。 (C) 免疫組織化学による IgA 染色を示す代表的な切片 (B と同じ順序)、IgA のメサンギウム沈着を確認します。 (D) 腎臓組織における IgA RNA 発現 (分泌スプライス型) の定量的評価。ダブルトランスジェニックマウス（B × hC-Tg）から得られた腎臓は、最も高い程度の IgA mRNA 発現を示しました（クラスカル-ウォリス 1- 方法 ANOVA 検定による他のグループとの比較に対するダンの調整 P < 0.05）。元の合計倍率、×40。平均値とSDが表示されます。

微生物曝露と IgAN との関連性が長年疑われているにもかかわらず、全身性微生物特異的 IgA 応答の研究は限られています。私たちの研究は、上気道の共生微生物に対する IgA 応答が IgAN で増強されることを実証しました。私たちのマウスモデルは、BAFF/APRIL軸が上気道の細菌攻撃に対する潜在的に不適応なIgA反応を引き起こす可能性があることを実証しました。さらに、腎臓組織内で生物特異的 IgA 産生細胞が検出可能でした。したがって、遺伝的に感受性のある人の場合、通常は無害な共生生物が、宿主の免疫系と連携して IgA 優勢の腎臓病を引き起こす病原性反応を引き起こす能力がある限り、病原菌の役割を担う可能性があります。