イブプロフェンは多嚢胞性卵巣症候群の女性のテストステロンレベルを低下させる
Jun 15, 2023
概要
背景: 高アンドロゲン症は、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の中心的な特徴です。 インビトロの研究では、炎症刺激が卵巣膜間質細胞によるアンドロゲン産生を促進するのに対し、イブプロフェンはアンドロゲン産生を阻害することが実証されています。
目的: この研究は、シクロオキシゲナーゼ COX-1 および COX-2 の非選択的阻害剤のテストステロン レベルに対する効果を測定することを目的としました。
方法: 前向きパイロット研究は、ロッテルダムの基準に従って定義された PCOS の女性を対象とした学術病院で行われました (N=20)。 評価は、ベースライン時およびイブプロフェン投与の 3 週間後に行われました (体重 70 kg 以上の女性には、それぞれ 400 mg を 1 日 2 回または 400 mg を 1 日 3 回)。 主な結果の尺度は血清総テストステロンでした。
結果: イブプロフェンの投与は、総テストステロンの {{0}}.75 ± 0.06 ng/mL から 0.59 ± 0.05 ng/mL への低下と関連していました (P { {8}} .008)。 デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩、ゴナドトロピン、インスリンなどの他の関連ホルモンのレベルには統計的に有意な変化はありませんでした。 重回帰分析により、テストステロンの最大の低下は、ベースラインのテストステロン レベル (P=.004) とベースラインのインスリン感受性指数 (P=.03) によって独立して予測されることが特定されました。
結論: COX-1 および COX-2 の非選択的阻害は、卵巣ステロイド生成に対する直接的な阻害効果と一致して、テストステロンの選択的減少をもたらします。
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、生殖年齢の女性の間で最も一般的な内分泌疾患であり、高アンドロゲン症、排卵障害、多嚢胞性卵巣の形態と関連しています[1-4]。 この症候群の病態生理学はまだほとんど理解されていませんが、PCOS の中心的な特徴は、卵巣膜細胞によるアンドロゲンの過剰産生です [5]。 過去 20 年間にわたって蓄積された証拠により、PCOS は白血球、C 反応性タンパク質、およびいくつかの炎症誘発性サイトカイン [6-10] の濃度の増加を特徴とする軽度の全身性炎症と関連していることが証明されてきました。
私たちの最近の研究では、PCOS の女性は内毒素血症の血清マーカーであるリポ多糖類 (LPS) および LPS 結合タンパク質 [11] が上昇していることが明らかになりました。これはおそらく腸壁透過性の増加および/または腸内マイクロバイオームの変化によるものと考えられます [12]。 インビトロ実験では、炎症誘発性刺激がアンドロゲン合成の増加に寄与する可能性があることが示されています。 実際、単離されたラットの鞘間質細胞の研究で、LPS とインターロイキン 1 が、アンドロゲン合成を調節する重要な遺伝子である Cyp17a1 の発現を増加させることにより、アンドロゲン生成を直接刺激することがわかりました [13]。
さらに、スタチンやレスベラトロールなどの顕著な抗炎症特性を持つ分子は、Cyp17a1の発現を阻害し、膜間質細胞におけるアンドロゲン産生を減少させます[14、15]。 臨床試験では、スタチンとレスベラトロールはPCOS[16-20]の女性のテストステロンレベルを低下させました。
より最近では、非ステロイド性抗炎症薬であるイブプロフェンがラットの膜間質細胞によるアンドロゲン産生を阻害し、LPS とインターロイキン 1 の刺激作用を無効にすることを発見しました [21]。 これらの効果は、イブプロフェンの薬理学的濃度 (0.1 mM; 600 mg のイブプロフェンを 1 日 2 回、6 週間摂取した人を対象とした人体研究 [22、23]) で観察されました。 前述の観察を考慮して、我々は PCOS の女性を対象に、血清テストステロンおよびその他の関連ホルモンに対するイブプロフェンの効果を評価するパイロット試験を実施しました。
材料および方法
参加者 この研究は、ポーランドのポズナン医科大学の生殖内分泌学および不妊症臨床サービスで実施されました。 すべての参加者は、ロッテルダムのコンセンサス[24]で定義されている PCOS 基準を満たしており、次のうち少なくとも 2 つを持っていました。1) 高アンドロゲン症の臨床的または臨床的証拠。 2）稀発月経または無月経。 および/または 3) 経膣超音波によって判定される多嚢胞性卵巣 [25]。
先天性副腎過形成、高プロラクチン血症、甲状腺疾患、クッシング病、糖尿病のある人は除外されました。 研究前の 2 か月間、研究参加者の誰も避妊薬などのホルモン療法を使用していませんでした。 すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。 この研究はポズナン医科大学の治験審査委員会から承認を得た。
手順
この研究のフローチャートの概要を図 1 に示します。すべての参加者は、ベースライン時と 3 週間のイブプロフェン投与後に評価されました（体重 70 kg 未満の女性では 400 mg を 1 日 2 回、体重がそれ以上の女性では 400 mg を 1 日 3 回） 70kg以上）。 この体重に応じた 1 日用量の調整は、体重の重い人はイブプロフェンのクリアランスが増加し、適切な血漿濃度を達成するためにより高い用量が必要であるという証拠に基づいていました [26]。
臨床評価には、体格指数 (BMI)、ウエストヒップ比 (WHR)、および多毛症 (フェリマン-ガルウェイ スコアを使用) の測定が含まれます。 経膣超音波評価は、Voluson S8 Touch (General Electric Co) を使用して実行されました。 卵巣容積は、扁長楕円体公式を使用して計算されました。 一晩絶食した後、静脈血を採取した。 血清検体は、分析が行われるまで -70 度で保管されました。
2- 時間の経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）は、絶食状態および 60 分および 120 分での 75- g ブドウ糖負荷後のブドウ糖とインスリンの測定により実施されました。 グルコースは、Roche Cobas e6001免疫分析装置(Roche Polska sp z oo)を使用するヘキソキナーゼ法によって測定した。 インスリン、総テストステロン、黄体形成ホルモン (LH)、卵胞刺激ホルモン (FSH)、性ホルモン結合グロブリン、17-ヒドロキシプロゲステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンは、特定の電気化学発光アッセイ (Roche Cobas e6001 免疫分析装置; Roche) を使用して測定されました。ポルスカ sp z oo)。
インスリン感受性指数 (ISI) は、マツダと DeFronzo [27] によって説明されているように、OGTT 中に得られたグルコースとインスリン レベルを使用して計算されました。ISI=(10 000/[(空腹時血糖 × 空腹時) の平方根]インスリン) × (グルコースの平均値 × OGTT 中のインスリンの平均値)]。
統計分析
分析は、JMP Pro 15 統計ソフトウェア (SAS Institute) を使用して実行されました。 0.05 未満の P 値は統計的に有意であるとみなされました。 ベースライン値と追跡値の比較は、対応のある t 検定を使用して実行されました。 正規分布が存在しない場合 (AndersonDarling テストによってテストされた)、Wilcoxon の符号付き順位テストが実行されました。
順序変数間の相関は、スピアマン順位検定を使用して実行されました。 重回帰モデリングは、後方段階的アプローチを使用して実行されました。 検出力分析の結果、20 人の参加者の評価は、変動係数 100 パーセント、誤差 0.05 で総テストステロンの 20 パーセントの減少を検出する検出力が 90 パーセントを超えることが明らかになりました。
結果
研究のCONSORTフロー図（図1を参照）は、臨床試験での研究の登録時に計画されたように、2人の0人が3-週間の試験を完了したことを示しています。 政府 参加者の平均年齢と BMI は、それぞれ 26.7 ± 0.8 歳と 27.3 ± 1.1 (平均 ± SEM) でした。
イブプロフェン治療の開始前に、その後試験を完了した参加者の95パーセント（19/20）には、臨床的または生化学的アンドロゲン過剰症の証拠があり、合計90パーセント（18/20）の総テストステロン値が以下でした。 0.5 ng/mL、80 パーセント (16/20) に多毛症が見られました (FerrimanGallwey スコア 8 以上)。
治療の効果
表 1 は、ベースライン時とイブプロフェンによる週の治療終了時におけるテストされた変数のレベルを示しています。{1}} 主要評価項目であるテストステロンレベルは 21 ± 7 パーセント (P=.008) 低下し、同時に遊離テストステロンも 28 ± 11 パーセント減少しました (P=.01)。 対照的に、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、ゴナドトロピン、インスリン感受性の測定値など、試験した他のホルモンのレベルには統計的に有意な変化はありませんでした。
低用量のイブプロフェン（400 mgを1日2回）と高用量（400 mgを1日3回）を受けた女性のサブグループの分析により、明らかになりました低用量の薬剤投与を受けた患者（-0.25 ± 0.09 ng/mL; 29 ± 10 パーセント）と高用量の薬剤投与を受けた患者（-0.10 ± 0.07 ng/mL）では、テストステロンレベルがより大きく低下するという有意ではない傾向; 15 ± 10.0 パーセント ) (P=.17)。 より低用量のイブプロフェンを投与されている女性は、統計的に有意に低い BMI を示しました (P=.008)。
表 2 は、テストステロンの低下が WHR、総テストステロンのベースライン レベル、および遊離テストステロンと有意に相関していることを示しています。 特に、従属変数は「減少」として定義されているため、最も負の値、つまりテストステロンの最大の減少は、WHRの低下、総テストステロンの増加、および遊離テストステロンの増加と相関しています。 重回帰分析により、テストステロンの最大の低下は、ベースラインのテストステロンレベルおよびベースラインのISIと独立して相関していることが明らかになりました。 これら 2 つの変数は、このモデルの分散 (調整済み R2 ) の 50% を説明します (表 3)。
議論
本研究は、非ステロイド性抗炎症薬であるイブプロフェンを 3- 週間短期間投与すると、PCOS の女性の循環テストステロン レベルが統計的に有意に低下したことを示しています。 この観察は、アンドロゲン産生を調節する機構の理解に新たな光を当て、アンドロゲン過剰症の制御を目的とした新たな治療アプローチの探索の基礎を提供する可能性がある。 私たちは、女性の生理機能の生殖面に対する非ステロイド性抗炎症薬の影響を記載したこれまでの出版物を知りません。 しかし、男性を対象とした以前の研究では、イブプロフェン投与が「代償性性腺機能低下症」を引き起こすことが明らかになった[22]。
その研究では、LH とイブプロフェンの血漿レベルには正の相関があり、LH に対するテストステロンの比率が減少しました。 卵巣アンドロゲン産生の制御を説明する現在の概念は、Cyp11a1 や Cyp17a1 [28-30] などの主要な酵素の発現のアップレギュレーションをもたらす、卵巣膜細胞に対する LH の直接作用に焦点を当てています。 アンドロゲン合成の内分泌刺激因子としてよく知られているもう 1 つは、単独または LH との相乗作用で作用するインスリンです [31、32]。
本研究では、イブプロフェン治療後のテストステロンレベルの低下は、LH またはインスリンレベルの統計的に有意な変化と関連しておらず、イブプロフェンの作用はこれらのホルモンによって媒介されず、卵巣レベルでの直接作用による可能性があることが示唆されました。 実際、ラットの鞘間質細胞に関する以前の実験では、イブプロフェンがアンドロゲン生成を大幅に減少させ、Cyp11a1 および Cyp17a1 の RNA 発現を阻害することがわかりました [21]。
イブプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ COX1 および COX 2 の非選択的阻害剤です。COX1 および COX 2 は、卵巣の重要なパラクリン メディエーターである炎症誘発性プロスタグランジン E2 (PGE2) を含む、アラキドン酸から活性プロスタグランジンへの変換に関与する酵素です。 実際、PCOS を持つ女性の顆粒膜細胞は、PCOS を持たない女性の細胞よりも多量の PGE2 を産生および放出します [33]。 動物実験では、PGE2 がテストステロン生成を刺激することが示されました [28]。
前述の考察と現在の発見を考慮すると、イブプロフェンは卵巣の PGE2 産生を直接阻害し、したがってアンドロゲン合成を減少させるという仮説を立てます。 イブプロフェンの副作用を考慮すると、高アンドロゲン患者への長期使用は推奨できません。 さらに、排卵の過程には炎症経路の活性化が含まれるため[34]、排卵を望む女性には非ステロイド性抗炎症薬の投与は避けるべきである。 しかし、今回の発見は、炎症、あるいはおそらくはPGE2の産生および/または作用の選択的阻害を標的とした新規治療法の開発による過剰なアンドロゲン産生の新規治療の可能性を指摘している。
臨床的に関連する可能性のあるもう 1 つの観察は、ISI とイブプロフェン治療に対する反応の関係です (表 3 を参照)。これにより、インスリン感受性が最も高い女性はテストステロンのより大きな低下を経験しました。 言い換えれば、インスリン抵抗性、つまり代償性高インスリン血症のある人はイブプロフェンに反応する可能性が低く、インスリン媒介アンドロゲン合成が炎症誘発性経路の阻害に対して感受性が低いことを示唆しています。
この研究は興味深い発見を示しているが、平均してBMIがわずかに上昇しているだけの比較的若い参加者が少数であることなど、注目すべき限界がある。 したがって、PCOS を患う女性のより多様な集団を対象としたさらに大規模な臨床試験が正当化されます。 要約すると、このパイロット研究は、炎症誘発性経路の抑制によって高アンドロゲン症が軽減される可能性があるという概念を裏付けています。
シスタンケのメカニズムはテストステロン効果を高める
シスタンケは、いくつかの方法でテストステロンレベルを高めることがわかっています。 第一に、下垂体における黄体形成ホルモン (LH) の産生を促進することが示されているエキナコシドおよびアクテオシドとして知られる化合物が含まれています。 LH は精巣のライディッヒ細胞を刺激してテストステロンを生成します。 シスタンケには、抗酸化作用と抗炎症作用があることが示されている多糖類とフェニルエタノイドグリコシドも含まれています。 これは、テストステロン生成を損なう可能性がある精巣の酸化ストレスと炎症を軽減するのに役立ちます。さらに、Cistanche は、テストステロン合成に関与する遺伝子の発現を増加させ、テストステロンを分解する酵素の活性を低下させることがわかっています。{{1} }α-リダクターゼ。 全体として、これらのメカニズムの組み合わせが、Cistanche のテストステロン上昇効果に寄与していると考えられています。
参考文献
1 Diamanti-Kandarakis E、Kouli CR、Bergiele AT、他。 ギリシャのレスボス島における多嚢胞性卵巣症候群の調査: ホルモンと代謝のプロファイル。 J Clin 内分泌メタタブ。 1999;84(11):4006-4011。 土井:10.1210/jcem.84.11.6148
2. アスンシオン M、カルボ RM、サン ミジャン JL、サンチョ J、アビラ S、エスコバルモレアーレ HF。 スペインの選抜されていない白人女性における多嚢胞性卵巣症候群の有病率に関する前向き研究。 J Clin 内分泌メタタブ。 2000;85(7):2434-2438。 土井:10.1210/jam.85.7.6682
3. アジズ R、ウッズ KS、レイナ R、キー TJ、クノッヘンハウアー ES、ユルディス BO。 選択されていない集団における多嚢胞性卵巣症候群の有病率と特徴。 J Clin 内分泌メタタブ。 2004;89(6):2745- 2749。 ドイ:10.1210/JC.2003-032046
4. マーチ WA、ムーア VM、ウィルソン KJ、フィリップス DI、ノーマン RJ、デイビス MJ。 地域サンプルにおける多嚢胞性卵巣症候群の有病率は、対照的な診断基準に基づいて評価されました。 ハム・リプロッド。 2010;25(2):544-551。 土井:10.1093/humrep/dep399
5. Gilling-Smith C、Story H、Rogers V、Franks S. 多嚢胞性卵巣症候群における鞘細胞のステロイド産生の主要な異常の証拠。 クリン内分泌（Oxf）。 1997;47(1):93-99。 doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x
6. Toulis KA、Goulis DG、Mintziori G、他。 多嚢胞性卵巣症候群の女性における心血管疾患リスクマーカーのメタ分析。 ハム再現アップデート。 2011;17(6):741-760。 土井:10.1093/humupd/dmr025
7. Escobar-Morreale HF、Luque-Ramírez M、González F. 多嚢胞性卵巣症候群における循環炎症マーカー:系統的レビューとメタ分析。 肥料滅菌。 2011;95(3):1048-1058.e1。 土井:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036
8. Peng Z、Sun Y、Lv X、Zhang H、Liu C、Dai S. 多嚢胞性卵巣症候群の女性におけるインターロイキン-6レベル：体系的レビューとメタ分析。 PLoS ワン。 2016;11(2):e0148531。 doi:10.1371/journal.pone.0148531
9. Gonzalez F、Thusu K、Abdel-Rahman E、Prabhala A、Tomani M、Dandona P. 多嚢胞性卵巣症候群の正常体重女性における腫瘍壊死因子アルファの血清レベルの上昇。 代謝。 1999;48(4):437-441。 ドイ:10.1016/s0026-0495(99)90100-2
10. ゴンザレス F、ローテ NS、ミニアム J、カーワン JP。 多嚢胞性卵巣症候群におけるアテローム生成促進性炎症の証拠。 代謝。 2009;58(7):954-962。 土井:10.1016/j. メタボリック.2009.02.022
11. Banaszewska B、Siakowska M、Chudzicka-Strugala I、他。 多嚢胞性卵巣症候群の女性における内毒素血症マーカーの上昇。 ハム・リプロッド。 2020;35(10):2303-2311。 土井:10.1093/humrep/deaa194
12. トーレス PJ、シアコウスカ M、バナシェフスカ B、他。 多嚢胞性卵巣症候群の女性における腸内細菌の多様性は、アンドロゲン過剰症と相関しています。 J Clin 内分泌メタタブ。 2018;103(4):1502- 1511。 ドイ:10.1210/JC.2017-02153
13. Fox CW、Zhang L、Sohni A、他。 炎症刺激は、アンドロゲン産生の増加と中膜間質細胞における遺伝子発現の変化を引き起こします。 内分泌学。 2019;160(12):2946-2958。 doi:10.1210/en.2019-00588
14. オルテガ I、クレス AB、ウォン DH、他。 シンバスタチンは、ラット卵巣膜間質細胞における Cyp17a1 遺伝子発現を阻害することにより、ステロイド生成を減少させます。 バイオリプロダクト。 2012;86(1):1-9。 土井:10.1095/biolreprod.111.094714
15. オルテガ I、ビジャヌエバ JA、ウォン DH、他。 レスベラトロールは、ラット卵巣膜間質細胞におけるステロイド生成を減少させる：Akt/PKBシグナル伝達経路の阻害の役割。 内分泌学。 2012;153(8):4019-4029。 doi:10.1210/en.2012-1385
16. バナシェフスカ B、パヴェルチク L、スパチンスキー RZ、ドゥレバ AJ。 多嚢胞性卵巣症候群の治療におけるシンバスタチンとメトホルミンの比較：前向きランダム化試験。 J Clin 内分泌メタタブ。 2009;94(12):4938-4945。 ドイ:10.1210/JC.2009-1674
17. バナシェフスカ B、パヴェルチク L、スパチンスキー RZ、ドゥレバ AJ。 6か月の治療後の多嚢胞性卵巣症候群に対するシンバスタチンとメトホルミンの効果。 J Clin 内分泌メタタブ。 2011;96(11):3493- 3501。 ドイ:10.1210/JC.2011-0501
18. バナシェフスカ B、ブロチンスカ＝バルチンスカ J、スパチンスキー RZ、パヴェルチク L、ドゥレバ AJ。 多嚢胞性卵巣症候群に対するレスベラトロールの効果: 二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験。 J Clin 内分泌メタタブ。 2016;101(11):4322-4328。 doi:10.1210/jc.2016-1858
19. サティヤパラン T、キルパトリック ES、コーディ AM、アトキン SL。 多嚢胞性卵巣症候群患者におけるアトルバスタチンの効果：ランダム化二重盲検プラセボ対照研究。 J Clin 内分泌メタタブ。 2009;94(1):103-108。 土井:10.1210/JC.2008-1750
20.ガオ・L、ザオ・フロリダ、リー・SC。 スタチンは多嚢胞性卵巣症候群患者にとって合理的な治療選択肢である：ランダム化比較試験のメタアナリシス。 Exp Clin 内分泌糖尿病。 2012;120(6):367-375。 ドイ:10.1055/s-0032-1304619
21. フォックス CW、チャン L、モラー BC、ガルゾ VG、チャン RJ、ドゥレバ AJ。 イブプロフェンは、膜間質細胞におけるアンドロゲン産生に関与する重要な遺伝子を阻害します。 FSサイエンス。 2021;2(3):230-236。 土井:10.1016/j. xs.2021.06.004
22. クリステンセン DM、デドワ＝レティモニエ C、マッキー AL、他。 イブプロフェンは人間の精巣の生理機能を変化させ、代償性性腺機能低下症の状態を引き起こします。 Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. 土井:10.1073/pnas.1715035115
23. ヤンセンGM、ベネマJF。 イブプロフェン: ヒトの血漿濃度。 J Int Med Res. 1985;13(1):68-73。 土井:10.1177/030006058501300110
24. ロッテルダム ESHRE/ASRM 主催の PCOS コンセンサス ワークショップ グループ。 多嚢胞性卵巣症候群に関連する診断基準と長期的な健康リスクに関する 2003 年のコンセンサスを改訂しました。 肥料滅菌。 2004;81(1):19-25。 土井:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004
25. ロッテルダム ESHRE/ASRM 主催の PCOS コンセンサス ワークショップ グループ。 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) に関連する診断基準と長期的な健康リスクに関する 2003 年のコンセンサスを改訂しました。 ハム・リプロッド。 2004;19(1):41-47。 土井:10.1093/humrep/deh098
26. アバネシー DR、グリーンブラット DJ。 肥満者のイブプロフェンの性質。 リウマチ性関節炎。 1985;28(10):1117-1121。 土井:10.1002/ art.1780281006
27. 松田 M、デフロンゾ RA。 経口耐糖能検査から得られたインスリン感受性指数: 正常血糖インスリンクランプとの比較。 糖尿病ケア。 1999;22(9):1462-1470。 土井:10.2337/diacare.22.9.1462
28. エリクソン GF、ライアン KJ。 LH/FSH、ジブチリル環状AMP、PGE2α、およびPGE2による、単離されたウサギの皮組織におけるテストステロン産生の刺激。 内分泌学。 1976;99(2):452-458。 doi:10.1210/endo-99-2-452
29.フォーチュンJE、アームストロングDT。 発情前期ラットの卵胞から単離された嚢および顆粒膜によるアンドロゲン産生。 内分泌学。 1977;100(5):1341-1347。 doi:10.1210/endo-100-5-1341
30. マカリスター JM、ケリン JF、トラント JM、他。 長期単層培養における増殖ヒト内膜細胞におけるコレステロール側鎖切断および17α-ヒドロキシラーゼ/リアーゼ活性の制御。 内分泌学。 1989;125(4):1959-1966。 doi:10.1210/エンド-125-4-1959
31. バルビエリ RL、マクリス A、ライアン KJ。 インスリンは、ヒトの卵巣間質および卵巣膜の培養におけるアンドロゲンの蓄積を刺激します。 産科婦人科。 1984;64(3 補足):73S-80S. 土井:10.1097/00006250-198409001-00019
32. セカール N、ガーメイ JC、ヴェルドハウス JD。 ブタ顆粒膜細胞におけるインスリンと黄体形成ホルモンのステロイド生成相乗作用の基礎となるメカニズム：低密度リポタンパク質（LDL）受容体、ステロイド生成性急性制御（StAR）タンパク質、およびシトクロムP450側鎖切断をコードする重要なステロール制御遺伝子の共同増幅(P450scc)酵素。 モル細胞内分泌。 2000;159(1-2):25-35。 doi:10.1016/ 秒0303-7207(99)00203-8
33. ナバラ P、アンドレアニ CL、ラザリン N、他。 多嚢胞性卵巣からのヒト顆粒膜細胞によるプロスタグランジン E2 の産生と放出の増加。 プロスタグランジン。 1996;52(3):187-197。 doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34。 ダフィー DM、コ C、ジョー M、ブランストローム M、カリー TE。 排卵：炎症過程と並行して行われます。 Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416。 doi:10.1210/er.2018-00075
ベアタ バナシェフスカ、カタルジナ オジェゴフスカ 1 名、マルティナ ポルスカ 1 名、レシェク パヴェルチク 1 名、R. ジェフリー チャン 2 名、アントニ J. ドゥレバ 2 名、
1 ポズナン医科大学、婦人科、産科および婦人科腫瘍科、不妊および生殖内分泌部門、60-535 ポズナン、ポーランド; そして
2 カリフォルニア大学サンディエゴ校産婦人科生殖科学部生殖内分泌学および不妊症部門、米国カリフォルニア州ラホーヤ、92093-0633
