腹部脂肪肉腫によるカルシトリオールの異所性産生による悪性高カルシウム血症

概要

悪性腫瘍高カルシウム血症 (HM) は、疾患の予後不良に関連する腫瘍随伴症候群の一般的な形態です。 固形腫瘍では、HM は主に副甲状腺ホルモン関連ペプチド (PTHrP) の産生によって発生します。 我々は、術前の採血により重度の高カルシウム血症（16.8 mg/dL）と診断された、25 cmの後腹膜脂肪肉腫を有する60-歳の男性の症例を紹介します。 高カルシウム血症の精密検査では、副甲状腺ホルモン（PTH）の抑制、正常なPTHrP、および高い1,25-ジヒドロキシビタミンD（1,25(OH)2D）血清レベルが示されました。

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手術後、高カルシウム血症とカルシトリオールのレベルは正常になりました。 腫瘍の免疫組織化学的分析により、腫瘍細胞による1 -ヒドロキシラーゼの発現が示されました。 私たちの知る限り、これはカルシトリオールの異所性産生のみによって引き起こされる脂肪肉腫関連高カルシウム血症の最初の症例です。 高カルシウム血症のまれな原因であるにもかかわらず、血清カルシウム濃度が高く、PTH が抑制され、PTHrP が正常である患者の精密検査では 1,25(OH)2D の測定を考慮する必要があります。

序章

高カルシウム血症は悪性腫瘍患者の最大 30 パーセントで発生し、進行した疾患と不良な予後と関連しています [1]。 これは腫瘍随伴症候群の最も一般的な形態の 1 つで、年間 100,000 人あたり 15 件の発生率があります [2]。 悪性高カルシウム血症 (HM) は多くの種類の癌で発生しますが、乳癌、肺癌、多発性骨髄腫でより高い頻度で発生します [3]。

HM の原因となるメカニズムはいくつかあり、副甲状腺ホルモン関連ペプチド (PTHrP) の分泌増加、局所的な溶骨性高カルシウム血症、1,25- ジヒドロキシ ビタミン D (1,25 (OH)2D) の腎臓外での過剰産生、副甲状腺ホルモン (PTH) の一次または異所性分泌 [1]。 PTHrP 媒介の高カルシウム血症は HM 症例の 80% を占め、主に肺、頭頸部、食道の扁平上皮癌、または乳癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌と関連していますが、事実上、どのような腫瘍もこの症候群を引き起こす可能性があります。 [4]。

1,25(OH)2D の分泌は、HM 症例の約 1% を占めます [1]。 これは主にホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫などの血液悪性腫瘍に関連していますが、卵巣胚芽腫、消化管間質腫瘍（GIST）、精上皮腫などの一部の固形腫瘍でも報告されています[1、5]。 ここでは、1,25(OH)2D の生成によって引き起こされる腹部脂肪肉腫と HM を患う患者を紹介します。

事例紹介

関連する病歴のない 60- 歳の男性は、2019 年 6 月に陰嚢と腹部の容積が 6 か月間にわたって徐々に増加し、25 cm の後腹膜腫瘤と診断されました（図 1）。 コンピューター断層撮影 (CT) ガイド下生検では脂肪肉腫が示唆され、手術が提案されました。

術前の血液検査では血清カルシウムが16.8mg/dL（正常範囲（NR）：8.4-10.2mg/dL）であったため、当科へ緊急紹介となった。 彼は、集中的な水分補給、ループ利尿薬、グルココルチコイドの投与を開始しました。 心電図は正常でした。 推定糸球体濾過速度 (eGFR) が 21.7 mL/分/1.73 m2 であったため、ビスホスホネートによる治療は行われませんでした。 彼は、ここ数週間、疲労、筋肉痛、食欲不振、気分の変化などの非特異的な症状を報告しました。

入院前に薬物摂取を拒否したため、薬物誘発性高カルシウム血症は除外された。 最初の調査では、アルブミン補正カルシウム値 16.8 mg/dL、リン 6.3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL)、PTH が示されました。< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

この時点で、血清 PTHrP および 1,25(OH)2D レベルが要求されましたが、結果は数週間後まで得られませんでした。 5日後、彼は血清カルシウム値が12.3 mg/dLで臨床的に無症状で、経口水分摂取量を増やすよう勧められて退院した。

2週間後、補正カルシウム値が19.2mg/dLだったため、再入院となった。 この時、彼は疲労、筋骨格系の痛み、食欲不振、便秘を訴えました。 心電図の評価は正常でした。 eGFR < 30 mL/分/1.73 m2 を維持したため、デノスマブ 120 mg を 1、8、15、29 日目に皮下投与し、その後は 4 週間ごとに投与しました。

初回投与から4日後、血清カルシウム値は11.6mg/dLまで低下し、患者は退院した。 彼は当院で綿密な経過観察を続け、血清カルシウム濃度は 11.6 mg/dL ～ 15.8 mg/dL でした (図 2)。 この最後の値はデノスマブの 2 回目と 3 回目の投与の間に発生し、この時点で患者には次のデノスマブ投与までの 3 日間プレドニゾロン 40 mg が経口投与され、カルシウム値は 12.1 mg に低下しました。 /dL。 最初の精密検査の結果が入手可能となり、PTHrP が 0.9 pmol/L (NR: PTHrP < 2.5 pmol/L) であり、血清 1,25 (OH)2D レベルが 224 pg/mL と大幅に増加したことが示されました (NR: {{19 }} pg/mL)。

2019年9月に腫瘍の外科的切除が行われ、病理検査により45×40×29cmの大きさの脱分化型脂肪肉腫が判明した（図3A）。 外科的介入の直後、血清カルシウムおよび 1,25(OH)2D レベルは正常値 (それぞれ 8.66 mg/dL および 54 pg/mL) に低下しました。 手術後の病期分類では完全切除が示され、追跡調査では高カルシウム血症が再発（11.9 mg/dL）した33か月後（ほぼ3年）まで病気の証拠はなく、CTスキャンで腫瘍の局所再発が示されました。 。

さらなる調査により、リン3.8 mg/dL、PTH < 3 pg/mL、25(OH)D 34 ng/mL、1,25(OH)2D 169 pg/mL、PTHrP < 0が示されました。 5pmol/L。 ゾレドロン酸 3.3 mg (eGFR 49 mL/分に調整された用量) を静脈内投与すると、治療 7 日後に血清カルシウム レベルが改善しました (9.9 mg/dL)。 ドキソルビシン 75 mg/m2 の静脈内投与が 21 日ごとの単独療法で開始されましたが、疾患の進行のため 5 サイクル後の 7 月末に中止されました。 血清カルシウム値は正常範囲内に留まっていますが、血清カルシウム値が 12.5 mg/dL だったため、8 月に 2 回目のゾレドロン酸の投与が必要でした。 トラベクテジン 1.5 mg/m2 による二次療法が現在検討中です。

1 -ヒドロキシラーゼの免疫組織化学

腫瘍組織切片は、Ventana BenchMark ULTRA IHC システム (Roche Diagnostics、バーゼル、スイス) によりウサギ腎水酸化酵素に対して生じた抗血清で染色されました。{0}。 一次抗体抗CYP27B1（ポリクローナル参照PA5-26065、1:15/28分）（Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム）および抗MDM2（参照MAD-000682QD-7） 、PD/16 分）（Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2）を、ペルオキシダーゼ間接ポリマー法 Ventana Optiview DAB refè 760-700 とともに使用しました。 厚さ 3 μm の切片を、パラフィン包埋した通常の組織ブロックから Superfrost plus スライドに切り出しました。

熱媒介抗原賦活化は、抗 CYP27B1 については 64 分間、抗 MDM2 については 48 分間、Ventana CC1 で行われました (図 3B)。 陽性対照および陰性対照として、それぞれ腎臓および扁桃腺を使用した。 1 - ヒドロキシラーゼの抗血清を用いた免疫組織化学分析により、脂肪肉腫細胞 (図 3C) および腎近位尿細管上皮細胞 (図 3D) における酵素の発現が示されました。 対照的に、扁桃組織では 1 - ヒドロキシラーゼの染色は観察されませんでした (データは示さず)。

議論

ここでは、1,25(OH)2D の独占的な産生に関連する脱分化脂肪肉腫と HM を患う患者の症例について説明します。 HM のほとんどの症例は、PTHrP の分泌または溶骨性骨転移のいずれかによって引き起こされます [3]。 1,25(OH)2D の異所性産生は HM のまれな原因であり、サルコイドーシスやその他の非悪性肉芽腫症、さらにはホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫などの悪性腫瘍でも発生する可能性があります [3、4]。 文献では肉腫[6-9]に関連するHMの症例はほとんど報告されていません。

HM の原因として 1,25(OH)2D の生成が脱分化腹部脂肪肉腫の 1 例で報告されており、腫瘍により 1,25(OH)2D と PTHrP の両方が同時生成されていました [10]。 私たちのケーススタディでは、高カルシウム血症の最終的な治療法は腫瘍の外科的切除でした。 ビスホスホネートは重度の腎障害のある患者には禁忌であるため、外科的介入が行われるまで重度の高カルシウム血症はデノスマブで管理されていた。 胡ら。 デノスマブは、ビスホスホネート不応性 HM 患者の血清カルシウムを低下させるために使用できることを示しました [11]。

この研究に基づいて、我々は同じ治療計画を適用し、デノスマブ開始の 4 日後にカルシウムレベルが改善しました。 しかし、投与と投与の間に血清カルシウムレベルは上昇する傾向があり、遡及的にカルシトリオールの異所性産生を促進するプレドニゾロンの追加で改善することで知られています。 HM における 1,25(OH)2D 生成の正確なメカニズムは不明ですが、研究されています。 私たちの患者では、外科的切除後の高カルシウム血症の最終的な解決により、腫瘍にはカルシトリオール媒介性高カルシウム血症の原因となる細胞が潜んでいるという仮説が支持され、腫瘍細胞における1 -ヒドロキシラーゼの免疫組織化学的発現によってそれが確認されました（図3C）。

ヒューソンら。 は、高カルシウム血症とホジキンリンパ腫を患い、高カルシウム血症が解消されたために脾臓摘出術を受けた75-歳の男性の症例を報告しました[12]。 脾臓組織切片の免疫組織化学的分析では、リンパ腫および正常脾臓細胞では 1 - ヒドロキシラーゼの発現が陰性であるが、周囲のマクロファージでは陽性であることが示されました。

エヴァンスら。 また、RT-PCR 分析、酵素アッセイ、および免疫局在化研究により、12 個の未分化胚腫のコレクションにおける 1 - ヒドロキシラーゼの発現を研究し、そのすべてが腫瘍細胞と浸潤マクロファージの両方でこの酵素の発現増加を示しました [13]。 1 -ヒドロキシラーゼの発現が腫瘍に及ぼす影響は不明ですが、カルシトリオールは免疫系の細胞に対して免疫抑制効果があるため、内因性腫瘍防御機構の一部である可能性があると推測されています[9,13]。 。

結論

我々は、腫瘍切除により一時的に治癒した脱分化脂肪肉腫によるカルシトリオール産生に関連するHMのユニークな症例を提示した。 私たちの患者では、高カルシウム血症が最初の手術からほぼ 3 年後の腫瘍再発の正確なバイオマーカーを示していました。 高カルシウム血症のまれな原因であるにもかかわらず、PTHrP 産生がすでに除外されている場合、異所性 1,25(OH)2D 産生は HM の精密検査において常に考慮されるべきです。

シスタンケのメカニズムはテストステロン効果を高める

シスタンケは、いくつかの方法でテストステロンレベルを高めることがわかっています。 第一に、下垂体における黄体形成ホルモン (LH) の産生を促進することが示されているエキナコシドおよびアクテオシドとして知られる化合物が含まれています。 LH は精巣のライディッヒ細胞を刺激してテストステロンを生成します。 シスタンケには、抗酸化作用と抗炎症作用があることが示されている多糖類とフェニルエタノイドグリコシドも含まれています。 これは、テストステロン生成を損なう可能性がある精巣の酸化ストレスと炎症を軽減するのに役立ちます。さらに、Cistanche は、テストステロン合成に関与する遺伝子の発現を増加させ、テストステロンを分解する酵素の活性を低下させることがわかっています。{{1} }α-リダクターゼ。 全体として、これらのメカニズムの組み合わせが、Cistanche のテストステロン上昇効果に寄与していると考えられています。

参考文献

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