COVID-19の治療薬の同定と開発
Mar 23, 2022
連絡先:ali.ma@wecistanche.com
Halie M. Rando,a,b,c Nils Wellhausen,a Soumita Ghosh,d Alexandra J. Lee,a Anna Ada Dattoli,e Fengling Hu,f James Brian Byrd,g Diane N. Rafizadeh,h,i Ronan Lordan,j Yanjun Qi,k Yuchen Sun,k Christian Brueffer,l Jeffrey M. Field,e Marouen Ben Guebila,m Nafisa M. Jadavji,n,o アシュウィン N. スケリー,h,p バーラト ラムスンダール,q ジンホイ ワン,r リシ ラジ ゴエル,p YoSon Park,a COVID-19 レビュー コンソーシアム, シミナ M. ボカ,s,t アンソニー ギッター,u,v ケーシー S. グリーネブ,c,e,w
COVID-19のパンデミックは急速に進化する危機です。世界中の科学コミュニティが焦点を移すにつれて、SARS-CoV-2ウイルスとCOVID-19治療および予防のための可能な医薬的アプローチの大きな数が提案されている。これらの潜在的な介入のそれぞれについて知られていたことは、2020年と2021年を通して急速に進化しました。このペースの速い研究分野は、進行中のパンデミックをどのように管理できるかについての重要な洞察を提供し、また、ウイルスを迅速に理解し、その特性を既存または新規の医薬品と一致させる学際的なコラボレーションの力を示しています。現在の千年紀の間、ウイルスエピデミックの継続的な脅威が示すように、新たなウイルスの脅威に対する迅速かつ戦略的な対応は、命を救うことができます。このレビューでは、COVID-19の間に、Can-didate治療薬を特定するさまざまなモードがどのように生まれたかを探ります。
キーワード COVID-19, レビュー, 治療薬
以前のHCoVアウトブレイクからの教訓
最初にSARS-CoV-2未知のウイルスから重大な世界的な脅威への急速な移行は、200222003のSARS流行の原因となった重症急性呼吸器症候群関連のコロナウイルス1(SARS-CoV-1)の出現と密接に関連していました。最初に文書化されたケースCOVID-192019年11月に中国の武漢で報告され、この病気は2020年初頭に急速に世界中に広がりました。パリソンでは、SARSの最初の症例は2002年11月に中国の広東省で報告され、2003年上半期に中国国内で広がり、その後大陸を越えていくつかの国に広がった(3, 8, 9)。実際、ゲノムシーケンシングにより、COVID-19を引き起こしているウイルスがSARS-CoV-1と密接に関連する新しいベータコロナウイルスであることをすぐに明らかにしました(10).
これら2つのウイルスの類似点は、その密接な系統学的関係を考えると驚くべきことではありませんが、ウイルスがヒトにどのように影響するかにもいくつかの違いがあります。SARS-CoV-1感染は重篤で、SARSの推定致死率(CFR)は9.5%(8)ですが、COVID-19に関連するCFRの推定値ははるかに低く、最大2%です(1)。SARS-CoV-1は伝染性が高く、主に飛沫トランスミッションによって広がり、基本再生数(R0)は4(すなわち、感染した各人はエスティ交配して他の4人に感染する)である(8)。SARS-CoV-2が主に飛沫によって拡散したのか、それとも主に空中に浮遊しているのかについては、まだいくつかの論争があります(11-14)。R0のほとんどの推定値は2.5から3(1)の間にあります。したがって、SARSはCOVID-19よりも致命的で伝染性の高い病気であると考えられています。
これら2つのアウトブレイクの間には17年の違いがあり、国際的な対応を組織する努力に利用できるツールには大きな違いがありました。SARS-CoV-1が出現した時点では、ほぼ40年間、新しいHCoVは同定されていなかった(9)。SARS病の根底にあるウイルスの正体は、SARS-CoV-1ウイルスが世界保健機関(WHO)が主導する世界的な科学的努力によって特徴付けられた2003年4月まで不明のままでした(9)。対照的に、SARS-CoV-2ゲノム配列は、現在COVID-19として知られている新しい肺炎様疾患に国際社会が気づいたわずか数日後の2020年1月3日(10)にリリースされました。SARS-CoV-1は、その発見時に知られていた他の2つのHCoVとは異なる系統に属していたが(8)、SARS-CoV-2はSARS-CoV-1と密接に関連しており、2012年に特徴付けられた別のHCoV、中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)のより遠い親戚である(15, 16)。SARS-CoV-1とMERS-CoV、およびそれらがヒト宿主とどのように相互作用するかを理解するために、多大な努力が払われていた。したがって、SARS-CoV-2は、HCoVに関する科学的知識とそれらを特徴付けるために利用可能なツールの点で、SARS-CoV-1よりも非常に厳しい状況下で出現した。
COVID-19の治療への潜在的なアプローチ
治療的介入は、感染者に害を及ぼす感染の影響を緩和することができるか、ウイルスのライフサイクルを混乱させることによって宿主内での注入の広がりを妨げることができるという2つのアプローチを利用することができる。前者の戦略の目標は、活動的な感染の重症度とリスクを軽減することですが、後者の場合、個人が感染するとウイルスの複製を阻害し、潜在的に凍結する可能性のある疾患のプログレッションです。さらに、新興疾患または新型ウイルスの管理に関連する可能性のある介入を特定するために、2つの主要なアプローチ、すなわち薬物転用ポーズと薬物開発を使用することができる。薬物転用には、関心のある文脈で利益をもたらす可能性のある既存のコンポジを特定することが含まれる(17)。この戦略は、承認済みまたは治験薬のいずれかに焦点を当てることができ、その薬には適用可能なプレクリンまたは安全性の情報があるかもしれない(17)。一方、医薬品開発は、特定のニーズに特異的に関連する化合物を同定または開発するための機会を提供しますが、それはしばしば失敗の繰り返しを特徴とする長くて高価なプロセスです(18).したがって、COVID-19パンデミックのような状況では、より迅速な対応の可能性があるため、薬物の転用が強調される傾向があります。
パンデミックの初期の数ヶ月からでさえ、研究はCOVID-19の文脈で承認され治験薬の分析から結果を公表し始めました。この応答の急速なタイムスケールは、当初、ほとんどの証拠が観察研究から来たことを意味し、治療を受けた患者群と受けなかった患者のグループを比較して、それが効果があったかどうかを判断する。このタイプの研究は、怠惰に行うことができますが、交絡の影響を受けます。対照的に、ランダム化比較試験(RCT)は、介入の効果を評価するためのゴールドスタンダードな方法です。ここでは、患者は前向きかつランダムに治療または対照状態に割り当てられ、はるかに強力な解釈を引き出すことができます。しかし、これらの試験からのデータの収集にははるかに時間がかかります。どちらのアプローチも、COVID-19危機への迅速な対応の開発における重要な情報提供の源であることが証明されていますが、パンデミックが引き合いに出され、RCTからより多くの結果が利用可能になるにつれて、提案された治療法についてより決定的な答えが利用可能になりつつあります。介入臨床試験は現在、COVID-19の治療のための多数の可能な治療法および治療薬の組み合わせを調査中または調査している(図1)。
このレビューの目的は、COVID-19の治療薬を転用および開発するための努力の状況を追跡する進化するリソースを提供することです。我々は、潜在的なファルマシューティカル治療の同定のための異なるパラダイムを提供する4つの戦略を強調する。WHOのガイドライン(20)とシステマティックレビュー(21)は、COVID-19治療薬を要約した完全な生活文書です。
症状管理のための薬剤転用
さまざまな症状プロファイルがCOVID-19に関連付けられています(1)。多くの場合、COVID-19は生命を脅かすものではありません。ドイツのベルリンの病院でCOVID-19患者を対象とした研究では、死亡リスクが最も高いのは敗血症、ARDSなどの呼吸器症状、心血管障害や肺塞栓症などの感染関連症状と関連していることが報告されています(22)。同様に、中国の武漢での分析では、死亡した82人の患者のうち、呼吸不全(ARDSに関連する)と敗血症/多臓器不全がそれぞれ死亡の69.5%と28.0%を占めたと報告されています(23)。COVID-19は2つのフェーズによって特徴付けられます。第1は急性応答であり、そこではウイルスに対する適応免疫応答が確立され、多くの場合、臓器へのウイルス損傷を緩和することができる(24)。第2段階は、COVID-19のより重篤な症例を特徴付ける。ここで患者はサイトカインストームを経験し、それによってサイトカインの過剰な誘導が循環に溢れ、全身性炎症、免疫調節不全、多臓器機能障害を引き起こし、未治療の場合に多臓器不全および死を引き起こす可能性がある(25)。ARDS関連呼吸不全は、この段階で起こり得る。サイトカイン調節不全はSARS患者でも同定された(26, 27)。
COVID-19パンデミックの初期に、医師は患者に利益をもたらす可能性のある治療法を特定しようとし、場合によってはTwitterなどのソーシャルメディアサイトで医療コミュニティと経験やアドバイスを共有しました(28)。これらの地上治療戦略は、後に観察研究で遡及的に分析されるか、RCTを介して介入パラダイムで調査される可能性があります。いくつかの注目すべき症例は、低分子重量、典型的には1kDa未満の合成化合物である小分子薬物の使用を含んでいた(29)。低分子医薬品は、20世紀初頭にペニシリンが発見されて以来、医薬品開発のバックボーンとなってきました(30)。それと他の抗生物質は長い間、治療薬への小分子の最もよく知られた用途の1つでしたが、タンパク質間相互作用(PPI)の予測などのバイオテクノロジーの発展は、小分子を用いたスペシフィック構造の正確な標的化の進歩を促進しました(30).今日の低分子医薬品は、抗ウイルス薬、タンパク質阻害剤、および多くの広域スペクトル医薬品を含む、抗生物質以外の幅広い治療薬を網羅しています。
ウイルスを標的とするアプローチ
ウイルス自体を直接標的とする治療法は、SARS-CoV-2に感染した人々が潜在的に有害な症状を発症するのを防ぐ可能性を秘めています(図3)。このような薬物は、典型的には、抗ウイルス薬の広いカテゴリーに分類される。抗ウイルス療法は、ウイルスの既存のコピーを破壊するのではなく、宿主内でのウイルスの拡散を妨げ、これらの薬物は、狭いまたは広範囲のウイルス標的に対する特異性において変化し得る。このプロセスでは、6つの基本的なステップのうちの1つを中断することによって、ウイルスの複製サイクルを阻害する必要があります(69)。これらのステップの最初のステップでは、ウイルスはエンドサイトーシスを介して宿主細胞に付着し、侵入する。その後、ウイルスはコーティング解除を受け、これは古典的には宿主細胞へのウイルス内容物の放出として定義される。次に、ウイルス遺伝子のメイトリアルは核に入り、そこで生合成段階で複製されます。組み立て段階では、ウイルスタンパク質が翻訳され、新しいウイルス粒子を組み立てることができます。最後のステップでは、新しいウイルスが細胞外環境に放出されます。抗ウイルス薬はウイルスを標的にするように設計されていますが、ホスト内の他のプロセスにも影響を与え、意図しない影響を与える可能性があります。したがって、これらの治療薬は、有効性および安全性の両方について評価されなければならない。新たなウイルスの脅威に対応する技術も過去20年間で進化してきたため、COVID-19の治療に関連する可能性のある以前のウイルスに対して、多くの候補治療法が特定されています。
図3潜在的な治療法のための作用機序。
多くの抗ウイルス薬は、生合成工程中にウイルス遺伝物質の複製を阻害するように設計されている。宿主酵素を使って自分自身を増殖させることができるDNAウイルスとは異なり、SARS-CoV-2のようなRNAウイルスは複製のために彼ら自身のポリメラーゼ、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRP)に依存しています(71,72)。したがって、RdRPはRNAウイルスに対する抗ウイルス薬の潜在的な標的である。RdRPの破壊は、リバビリンによるSARSおよびMERSの治療の根底にある提案されたメカニズムである(73)。リバビリンは、SARSおよびMERSを治療するためにコルチコステロイドおよび時にはインターフェロン(IFN)薬との組み合わせでしばしば使用された他のウイルス感染に対して有効な抗ウイルス薬である(9)。しかし、SARSおよびSARS-CoV-1ウイルスのレトロスペクティブおよびインビトロ分析におけるその効果の分析は、それぞれ決定的ではなかった(9)。IFNとリバ-ビリンはMERSのインビトロ分析で有望であることが示されているが、その臨床的有効性は不明のままである(9)。現在のCOVID-19パンデミックは、これらの治療の臨床効果を評価する機会を提供しました。一例として、リビバリンはCOVID-19の初期にも使用されていましたが、リビバリンを投与した患者と投与しなかった患者を比較したレトロスペクティブコホート研究では、死亡率に影響がないことが明らかになりました(74)。
ヌクレオチドおよびヌクレオシドはRNA合成の天然のビルディングブロックであるため、代替アプローチは、ウイルス複製を阻害する可能性についてヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体を探索することであった。ヌクレオチドまたはヌクレオシドへの修飾を含む類似体は、複製を含む重要なプロセスを妨害し得る(75)。単一の取り込みはRNA転写に影響を及ぼさない。しかし、インコルポレーションの複数の事象はRNA合成の停止につながる(76)。COVID-19の治療薬として検討されている抗ウイルス薬候補の1つは、富山化学(株)によって発見されたT-705としても知られるファビピラビル(アビガン)です(77)。これは以前、いくつかのインフルエンザウイルスサブタイプだけでなく、フラビウイルス科やピコルナウイルス科などの他のRNAウイルスにおけるウイルス増幅をブロックするのに有効であることが以前に発見され、プラーク形態の減少(78)およびマディンダービー犬腎臓細胞におけるウイルス複製(79)を介して。ファビピラビル(6-フル-オロ-3-ヒドロキシ-2-ピラジンカルボキサミド)はプリンおよびプリンヌクレオシド類似体として作用し、インフルエンザウイルスを含むRNAウイルスの範囲にわたってウイルスRNAポリメラーゼを用量依存的に阻害する(80-84)。生化学的実験は、favi−ピラビルがプリンヌクレオシド類似体として認識され、ウイルスRNAテンプレートに組み込まれることを示した。2014年、この薬剤はノイラミニダーゼ阻害剤のような従来の治療法に耐性のあるインフルエンザの治療薬として日本で承認されました(85).COVID-19患者への影響に関する観察研究におけるファビピラビルの初期分析は有望でしたが、2つの小さなRCTの最近の結果は、COVID-19の転帰に影響を与える可能性は低いことを示唆しています(付録)。
対照的に、別のヌクレオシド類似体であるレムデシビルは、FDAの承認を受けたCOVID-19に対する数少ない治療法の1つです。レムデシビル(GS-5734)は、エボラウイルス病の治療法としてギリアド・サイエンシズ社によって提案された静脈内抗ウイルス剤です。それは広範囲のポリメラーゼを阻害し、次いでエキソヌクレアーゼ修復を回避し、鎖終結を引き起こすアデノシン類似体であるGS-441524に代謝される(86-88)。ギリアド社は、パンデミックの初期(2020年5月)にFDAからレムデシビルの緊急使用許可(EUA)を受け、その後、60の試験施設(そのうち45は米国内)で行われた二重盲検プラセボ対照第3相臨床試験で死亡率と再共産時間を減少させることが判明しました(89-92)。その後、世界30カ国の405の病院で11,330人の成人入院患者を登録した大規模で非盲検試験であるWHO連帯試験では、レムデシビルが入院中の死亡率、入院期間、または機械換気への進行に影響を及ぼさなかったことが報告された(93)。したがって、異なる患者プールにおけるレムデシビルの追加の臨床試験および他の治療法との組み合わせは、診療所におけるその使用を改良し、これらの異なる結果を引き起こす力を決定するために必要であり得る。レムデシビルは、レムデシビルtar-がウイルスRNAポリメラーゼを高い効力で取得するため、SARS-CoV-2がウイルス複製のレベルで標的となり得るという原理の証拠を提供する。そのような候補の同定は、新規の脅威のウイルス学的特性に関する知識に依存する。しかし、レムデシビルおよびファビピラビルの成功および相対的な成功の欠如は、それぞれ、同様のメカニズムを有する薬物が臨床試験において必ずしも同様の結果をもたらすとは限らないという事実を強調する。
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