腫瘍微小環境の免疫表現型検査
Mar 30, 2022
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腫瘍組織は、それが依存する微小環境に依存することが多く、腫瘍免疫微小環境（TIME）は非常に複雑なシステムであり、さまざまな免疫細胞、間質細胞、サイトカインが腫瘍と相互作用する可能性があります。 これらの免疫系ネットワークの調節は、腫瘍との複雑な相互作用があり、腫瘍の発生と免疫療法の反応に重要な影響を及ぼします。
腫瘍微小環境の全体的な免疫表現型
腫瘍微小環境（TME）における腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の全体的な状態は、免疫療法の有効性と相関しています。 深層学習から得られた「コンピューター染色」に基づいて標準的な病理学的癌画像を取得し、腫瘍TILの同定に使用できます。 TIMEにおける免疫細胞の状態により、腫瘍の免疫浸潤パターンは、免疫炎症型、免疫排除型、免疫砂漠型の3種類に大別されます。 免疫炎症型は、腫瘍実質にCD8plusおよびCD4plus T細胞が存在し、免疫チェックポイント分子の発現を伴うことを特徴とし、このような腫瘍がICI治療に対して潜在的な抗腫瘍免疫応答を示すことを示唆しています。 免疫排除型は、腫瘍の侵攻性縁または間質に別個の免疫細胞型が存在するが、腫瘍実質に浸潤していないことを特徴とする。 研究では、プログラム細胞死1（PD -1）/およびそのリガンド（プログラム細胞死-リガンド1、PD-L1）に対する治療前のサンプルを分析し、その結果は、レスポンダーがCD8とT細胞の存在量に侵入したことを示しています。性的縁で比較的高く、治療中の連続サンプリングは、腫瘍実質のCD8プラスT細胞浸潤の増加を示しました。 免疫砂漠型は、腫瘍実質または間質に豊富なT細胞がないことを特徴とし、ICIへの反応は不十分です。 最近、免疫スコアは、TME免疫状態、腫瘍分類を特徴付け、治療反応と予後を予測するための効果的な指標として提案されており、2つのリンパ球集団（CD8プラスとメモリー[CD45ROプラス] T細胞）の発現が含まれます。中心および腫瘍浸潤性マージン。 密度。 MLECNIKらは、ステージI-IVの結腸直腸癌検体の599例の免疫スコアを評価し、腫瘍患者の無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）と有意に相関していることを確認しました。疾患の再発と生存の予測における免疫スコアの優位性。 ICI療法の有効性を予測する際の免疫スコアの価値は、黒色腫および非小細胞肺癌（NSCLC）の臨床試験で検証されています。
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ある研究では、トランスクリプトーム解析を使用してTMEを分類し、微小環境のサブタイプを免疫療法の有効性の予測因子として使用できることを確認しました。 研究者らはまず、公開された文献でTMEコンポーネント（腫瘍の主成分、免疫細胞、間質細胞、その他の細胞集団など）の機能的な遺伝子発現シグネチャー（Fges）を検索しました。 次に、TMEの単一モデルを包括的に描写します。 次に、Cancer Genome Atlas（TCGA）、International Cancer Genome Consortium（ICGC）、Genotype-Tissue Expression（GTEx）などの複数のデータベースを利用します。Fges分類の精度は、のデータセットで検証され、高度に細胞型であることがわかりました。正常な組織およびほくろと比較した腫瘍増殖に特徴的な遺伝子（細胞周期および腫瘍進行関連遺伝子を含む）の発現などの特異的。 悪性黒色腫には強い相関関係があります。 最後に、29個のFgeを使用して黒色腫TMEを分類し、次の4つの微小環境サブタイプに分類しました。（1）免疫強化および線維性（免疫強化、線維性、IE / F）。 （2）免疫濃縮、非線維性（免疫濃縮、線維性、IE）; （3）線維性（線維性、F）; （4）免疫枯渇（免疫枯渇、D）。 上記の異なるTMEサブタイプは大幅に異なり、免疫療法との相関関係があり、潜在的な予測バイオマーカーとして使用できます。 たとえば、抗細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA -4）免疫療法では、皮膚黒色腫タイプIEの患者の治療に対する反応率は82％でしたが、タイプFパーセントの患者は10％でした。最長です。 さらに、免疫療法の前後を分析することにより、免疫療法のためのTMEの動的な進化も観察することができます。 たとえば、抗PD -1療法を受けている黒色腫患者の中で、応答者は基本的にIE / FまたはIEであり、治療中に変化しないか、免疫が豊富な環境に発達しました。 一方、非応答者は主にF TMEタイプであり、治療中に免疫抑制TMEを維持または移動するように見えます。 このTME分類システムは、腫瘍変異負荷（TMB）が低い患者における免疫療法の有効性を説明する可能性もあり、TMBデータのない拡張コホートでは、治療前および治療中の生検を使用したTME分類は依然として良好な予測可能性を持っています。 したがって、TMEタイピングとTMB分析の2つの分類システムは、免疫療法のバイオマーカーとして相互に補完することができます。
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特定の微小環境免疫表現型
微小環境の全体的な免疫表現型に加えて、TMEの免疫細胞または間質細胞上のいくつかの分子の発現も微小環境の特定の免疫表現型を特徴づけることができ、それによって免疫療法の有効性に影響を及ぼし、予測として徐々に探求されてきました免疫療法のマーカー。 。 最近の研究では、CD28は免疫療法の有効性の予測マーカーとして使用できることがわかっており、これに基づいて新しい免疫療法を開発することができます。 CTLA -4とは対照的に、CD28は、CD80 / 86と相互作用して免疫機能を調節し、免疫応答を促進する複数のメカニズムを活性化する共刺激受容体です。 Tリンパ球チロシンキナーゼ（LCK）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）経路、プロテインキナーゼC（PKC）およびその他のシグナル伝達経路は、CD28を活性化し、アクチベータータンパク質などのさまざまな下流転写因子を活性化します{{ 9}}（AP -1）および核因子-κB（核転写因子-κB、NF-κB）。 これらの転写因子は、IL-2の産生とT細胞の活性化および生存に重要です。 KAMPHORSTetal。 CD28シグナル伝達は、CD8とT細胞の増殖および抗腫瘍反応の活性化と回復に重要な役割を果たすことを発見しました。 抗PD-1療法は、CD28プラス細胞に対して選択的な増殖効果をもたらします。 したがって、腫瘍患者のCD8とT細胞の予測因子としてCD28を使用することをお勧めします。 応答の潜在的なバイオマーカー。 さらに、PD -1は、そのリガンドPD-L1によって活性化された後、T細胞受容体（TCR）を介したシグナル伝達を阻害します。 生化学的再構成システムにおいてPD-1シグナル伝達を検出することによって、HUI等。 共刺激受容体CD28は、PD-1がShp2ホスファターゼ脱リン酸化を動員する標的としてTCRよりも可能性が高いことを発見しました。 L1によるPD-1の活性化は、TCRではなく優先的に脱リン酸化します。 したがって、PD -1は主にCD28シグナル伝達を不活性化することにより、T細胞機能を阻害すると考えられており、共刺激経路がエフェクターT細胞（Teffs）機能と抗PD-L1/PDの調節に重要な役割を果たしていることを示しています。 -1治療反応効果。 将来的には、CD28へのPD -1の結合をより適切にブロックすることにより、T細胞枯渇表現型を救済することが、潜在的に効果的な抗腫瘍免疫療法戦略となる可能性があります。
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分子を活性化することに加えて、免疫細胞の表面での免疫チェックポイントの発現は、免疫療法の有効性に影響を与え、予測することができる特定の微小環境の免疫表現型の反映でもあります。 その中で、PD -1は最も研究され、広く使用されているチェックポイント分子です。 研究によると、TMEにおけるエフェクターT細胞と制御性T細胞（Treg）間のPD -1発現のバランスにより、PD-1遮断療法の臨床的有効性を予測できることがわかっています。 この研究では、フローサイトメトリーを使用してTILを検出し、有効および無効なPD患者のTMEにおけるPD-1とCD8とT細胞/PD-1とTreg細胞の比率を発見しました-1モノクローナル抗体治療は有意に異なり、効果的な治療を受けた患者のTMEは有意に異なっていました。 TMEにはPD-1とCD8とT細胞の浸潤が多く、PD-1の発現が高いCD8とT細胞は高親和性の抗原ペプチドを持っています。 それどころか、PD -1は、治療効果のない患者のTMEのエフェクターTreg細胞で高度に発現しています。 別の新しい免疫チェックポイントタンパク質は、リンパ球、特にエフェクターCD8プラスT細胞およびナチュラルキラーに関与するT細胞免疫グロブリンおよびITIMドメイン（T細胞免疫グロブリンおよび免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフドメイン、TIGHT）です。ナチュラルキラー細胞（NK）で発現。 TIGITは、腫瘍の免疫サイクルの複数の段階で免疫細胞を阻害することができます。 NK細胞およびT細胞の表面のTIGITが腫瘍細胞の表面の高度に発現されたポリオウイルス受容体（PVR、またはCD155）に結合すると、NK細胞およびT細胞の腫瘍細胞殺傷効果が阻害されました。 TIGITがそのリガンドに結合するのを防ぐと、抗腫瘍免疫を回復することができます。 たとえば、MK -7684は、TIGITに結合し、そのリガンドであるCD112およびCD155（NCT02964013、NCT04305041）との相互作用をブロックするヒト化IgG1モノクローナル抗体です。 さらに、免疫細胞は、CTLA -4、T細胞免疫グロブリン、ムチン含有分子3（TIM -3）などの他の阻害性受容体も発現し、腫瘍の免疫抵抗性を引き起こします。 THOMSENetal。 PD -1、TIM -3、CTLA -4、リンパ球活性化遺伝子-3（LAG-3などの複数の免疫チェックポイントの共発現の増加を発見しました）、T細胞の進行を促進することができます性的重度の倦怠感は、ICIに対する耐性の生成をさらに仲介します。 まとめると、これらの免疫活性化分子とチェックポイント分子の発現は、微小環境固有の免疫表現型の特徴を表す可能性があり、ICIの治療効果を予測する上で潜在的な価値があるだけでなく、これらの分子を標的とする免疫療法戦略の開発を促進するのにも役立ちます。
