I 型インターフェロン免疫の遺伝的エラーと後天的エラーが、小児における新型コロナウイルス-19と多系統炎症性症候群への感受性を支配する
Oct 18, 2023
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2)/コロナウイルス感染症 2019 COVID- 19) のパンデミックが始まって以来、世界的な配列決定の取り組みが先天性免疫異常の分野をリードし、特に生命を脅かすインフルエンザに関するこれまでの研究により、I型インターフェロン免疫に影響を与える既知および新規の先天異常が、症例の最大5%で重大な新型コロナウイルス-19の根底にあることが明らかになりました。 さらに、I 型インターフェロンに対する中和自己抗体が、80 歳以上の重篤な新型コロナウイルス感染症患者の最大 20%、死亡例の 20% で確認されており、80 歳以上の男性および個人で有病率が高くなります。-19 70年。 また、I型インターフェロン反応とRNA分解の調節を損なう先天性異常が、小児における多系統炎症性症候群の原因であることが判明している。この症候群は、生命を脅かす過炎症状態であり、小児や若者における軽症の初期SARS-CoV-2感染を複雑にするものである。大人たち。 これらの免疫学的メカニズムをより深く理解することは、重篤な新型コロナウイルス-19、小児の多系統炎症性症候群、長期にわたる新型コロナウイルス、および神経性新型コロナウイルスの治療法を設計するのに役立ちます。 (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40)
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キーワード: 新型コロナウイルス-19、SARS-CoV-2、小児の多系統炎症性症候群、I型インターフェロン
2019 年 12 月、コロナウイルス重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) は、コロナウイルス 2019 病 (COVID-19) を引き起こす新規のヒト病原体として出現しました。かなりの割合（5%-15%）で肺炎と急性呼吸不全が原因です。1-3 他の呼吸器ウイルスと同様に、SARS-CoV-2 は主に次のような方法で呼吸器上皮細胞に侵入して感染します。アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 受容体に結合し、そこで複製されます。 その後、主にウイルス血症期を通じて他の臓器に広がる可能性があります。 パターン認識受容体（Toll 様受容体 [TLR]、レチノイン酸誘導性遺伝子 I [RIG-I] 様受容体、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン [NOD] 様受容体 [NLR] など）によるウイルス成分の検出および細胞質センサー (環状グアノシン一リン酸-AMP シンターゼなど) は、感染した上皮細胞だけでなく、マクロファージ、単球、樹状細胞、好中球、自然リンパ球などの自然免疫応答を支配する白血球の抗ウイルス応答を活性化します4。 ,5 I 型および III 型インターフェロンは、インターフェロン受容体 (I 型インターフェロンの場合は IFNAR1/2、III 型インターフェロンの場合は IFNLR1/IL10RB)、およびインターフェロン調節因子と結合するシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 (STAT) 1 および 2 を介してシグナルを伝達します。 9 (IRF9) は、抗ウイルス防御に関与するインターフェロン刺激遺伝子の発現を誘導します。 ウイルスの排除と過剰な炎症の予防とのバランスをとるために、インターフェロン反応を細かく調整する必要がありますが、ウイルスによって誘発されるインフラマソームの活性化によって炎症がさらに悪化し、炎症性細胞死によって媒介されるサイトカインストームを引き起こす可能性があります。パンデミックでは、世界的に患者の約 0.5% から 1% が死亡し、2% から 4% が重篤な疾患を経験しました。6,7 重篤な新型コロナウイルス-19のリスク要因は年齢です（リスクは 5 年ごとに 2 倍になります）年齢）、男性の性別、肥満、2 型糖尿病、慢性肺疾患などの併存疾患が含まれます 7,8。ただし、オッズ比の観点から見た併存疾患の影響はせいぜい限定的であり、健康状態における顕著な個人差を説明するものではありません。 SARS-CoV-2感染後の病気の重症度。 この変動性を説明する試みとして、いくつかの国際連合は、感染症や重度の新型コロナウイルス感染症のリスクを変える可能性のある、まれまたは一般的なヒトの遺伝的変異を大規模に探索している-19。9-14、特に、 COVID Human Genetic Effort (www.COVIDHGE.com) は、重大な COVID-19 を説明する画期的な発見をしました。 その結果、SARS-CoV-2に対する人体防御の主要な役割をより深く理解することで、他の後天性免疫学的危険因子の発見につながりました。 最後に、研究は、小児多系統炎症性疾患(MIS-C)、長い新型コロナウイルス、「新型コロナウイルスの足の指」など、新型コロナウイルスの不可解な合併症にも焦点を当てている-19。ここで、明らかになった調査結果をレビューする。新型コロナウイルス-19およびMIS-Cへの感受性を引き起こす自然免疫の欠陥に光を当てる(表III14-36および図1にまとめられている)。 先天性免疫異常またはその表現型コピーのある患者における標的治療の実施におけるこれらの発見の意味は、このレビューの範囲を超えており、読者にはこのトピックに関する以前のレビューを参照するよう勧めます。
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単遺伝子性 I 型インターフェロン欠損症と重篤な新型コロナウイルス感染症-19
新型コロナウイルス人類遺伝学的取り組みの当初の焦点は、生命を脅かす新型コロナウイルス-19患者におけるI型インターフェロン免疫の先天異常に集中していました。15,27,38,39 SARS-CoV-2とインフルエンザはどちらの RNA ウイルスも気道に影響を及ぼし、生命を脅かす肺炎を引き起こします。 したがって、重篤な新型コロナウイルス-19とインフルエンザの素因は対立遺伝子である可能性があるという仮説が立てられました。 したがって、Zhangらは、インフルエンザ感受性の根底にある3つの遺伝子座（TLR3、IRF7、およびIRF9）と、抗ウイルス反応に関与するさらに密接に関連した10の遺伝子座（TRIF、TRAF3、TBK1、UNC93B1、IRF3、STAT1、STAT2、IFNAR1、IFNAR2、およびNEMO）を対象に、重篤な新型コロナウイルス感染症患者659人-19と、軽度または無症状の新型コロナウイルス感染症患者534人からなる対照群-19を対象とした。15彼らは、8つの遺伝子（TLR3）における単対立遺伝子および両対立遺伝子の病原性バリアントが豊富であることを発見した。 、UNC93B1、TRIF、TBK1、IRF3、IRF7、IFNAR1、およびIFNAR2）が患者では認められたが、対照群では認められなかった。 TLR3-およびIRF7-に依存するI型インターフェロン免疫の欠陥は、IRF7およびIFNAR1が完全に欠損している細胞で証明されており、SARS-CoV-2の感染に対する細胞内反応の障害も同様でした。インビトロおよびインビボでの血清 I 型インターフェロンレベルを大幅に低下させます。 15 これらの所見は、小児を含む重篤な新型コロナウイルス肺炎患者における常染色体劣性 IRF7、IFNAR1、TBK1、TYK2 欠損症に関するいくつかの追加報告によって確認されました。16,18-20,25 その後、有害な変異が増加しているという仮説が立てられました。 X 染色体に存在することにより、重篤な新型コロナウイルスに罹患する男性の割合が高いことを説明できる可能性があります-19は、公平なアプローチを使用して検査されました。21 これにより、重篤な新型コロナウイルス感染症の男性の約2%でX連鎖劣性TLR7欠損症が発見されました。 -19 肺炎（子供を含む）。20-23 重篤な SARS-CoV-2 感染の浸透率は、記載されている劣性欠損の場合は高いものの、完全ではないと思われ、優性欠損の場合は低くなります。 興味深いことに、常染色体劣性遺伝性 IFNAR1 または IRF7 欠損症の患者は、生ウイルスワクチン投与、インフルエンザウイルス感染、その他のウイルス感染後に重篤な疾患を発症したことがありませんでした40-45。これらの遺伝子。 この観察は、表現型の発現が多様であること、およびほとんどのウイルスに対する人間の防御における I 型インターフェロン応答の重複性を示しています。 最後に、骨髄分化因子 88 (MyD88) または IRAK4 欠損症の患者における重篤な SARS-CoV-2 肺炎の症例も報告されています 26,46,47 MyD88 と IRAK4 は、TLR7 の下流のシグナル伝達の必須メディエーターです。また、マウスにおける SARS-CoV-1 の肺複製の制御における MyD88 の役割は以前に示されています48。また、SARS-CoV-2 感染後の I/III 型インターフェロン産生の障害は、形質細胞様細胞において in vitro で示されました。 49 新型コロナウイルス感染症におけるインターフェロン媒介免疫の関連性-19は、いくつかの集団ベースのゲノムワイド関連研究の結果によっても確認されています。 たとえば、最近のゲノムワイド遺伝子ベースの希少変異体の関連分析では、TLR7、TYK2、およびいくつかの IRF7- および TLR3- 依存性の I 型インターフェロン免疫において、希少な機能喪失型変異体が豊富に存在することが確認されました。位置50; さらに、他のゲノムワイド関連研究では、重大な感染症と、インターフェロンシグナル伝達（IFNAR2、TYK2、CCR2、IL10RB）および細胞質二本鎖 RNA（dsRNA）センシングに関与する変異体（2'-5 '-オリゴアデニル酸シンテターゼ 1 遺伝子 [OAS1]、OAS2、および OAS3)。11,51 SARS 感染に対する感受性に関して、血液型に関連する遺伝子座および 3p21.31 領域内の遺伝子座 (おそらく ACE2 発現に影響を与える) について、その他の重要な影響が見つかりました。 -CoV-2、および重篤な感染症のリスクに関する肺疾患に関連するいくつかの遺伝子座。10、11
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I型インターフェロン欠損の自己免疫表現型検査
抗ウイルス免疫の単一遺伝子欠陥で説明できるのは、60 歳未満の人口における重篤な COVID-19 患者のほんの一部（1%-5% と推定）だけです。52 I型インターフェロンに対する自己抗体を中和すると、重篤な患者のより多くの割合でこれらの先天異常を模倣する可能性があることが判明した。 この表現型模写機構は免疫不全の分野ではよく知られています。 実際、マイコバクテリア疾患、侵襲性肺炎球菌疾患、慢性皮膚粘膜カンジダ症に対するメンデル型感受性の自己免疫表現型は、サイトカイン IFN-g、IL-6、IL-17A/F に対する自己抗体の中和に起因すると考えられています。 53-57 先天性および後天性のさまざまな疾患を持つ患者に I 型インターフェロンに対する自己抗体が存在することは、数十年前から知られていました。 これらには、多発性硬化症に対して IFN-a または IFN-b による治療を受けている患者や SLE 患者など、I 型インターフェロンのレベルが上昇している患者、広範な自己免疫疾患 (胸腺腫や重症筋無力症など) を患っている患者、および免疫疾患を患っている患者が含まれます。中枢性または末梢性寛容の欠損（自己免疫性多発性内分泌障害症候群 1、RAG1 または RAG2 の変異による自己免疫と複合免疫不全、免疫調節不全性多発性内分泌症腸疾患 X 連鎖症候群など）。58-64 抗 I 型インターフェロンの臨床的関連性自己抗体は数十年間不明であり、水痘・帯状疱疹の患者と、RAG1 または RAG2 欠損および重度の水痘を患う一部の患者を除いて、ウイルス感染症との関連性は報告されていませんでした 60,65,66。 I インターフェロン自己抗体は自己免疫性多発性内分泌障害症候群 1 (APS-1) の診断基準として利用されており、これらの抗体の高力価と 1 型糖尿病との間の逆相関が報告されており、感染に対する感受性の増加との臨床的相関関係が報告されています。 67 パンデミックの初めに、イタリアの APS-1 患者における新型コロナウイルス-19肺炎の重大な経過が初期の報告で示された。68 その後、Bastard らは、I 型に対する自己抗体が存在するという仮説を検証した。インターフェロンは重度の新型コロナウイルス-19の根底にある可能性があり、すべての年齢の重篤な肺炎患者の少なくとも10%がIFN-α、IFN-v、またはその両方に対する中和自己抗体を有しており、重篤または重篤な肺炎の割合が増加していることが最初に判明しました。これらの中和抗体により、APS患者の86%-1が増加しました。27,28研究グループはまた、これにより、急性SARS CoV中の血清IFN-αレベルが低下または検出不能になったことも確認しました-2 27 驚くべきことに、これらの患者の 94% は男性であり、これが男性における重篤な COVID-19 の罹患率の高さに寄与している可能性があります。27 I 型インターフェロンに対する中和自己抗体と重篤な COVID{{45} の関連性}} は多くの独立した研究によって確認されました。28,29,69-76 IFN-α または IFN-v に対する中和自己抗体は一般集団ではまれであることが示されました (これらは、IFN-α または IFN-v 間の抗体の 1% 未満に存在します)。 20歳と70歳）、その有病率は年齢とともに増加し（70歳以上の個人の4％に達する）、80歳以上の重篤な新型コロナウイルス感染者-19の両方の約20％にそれらが存在すること28,29,69-76 中和抗 I 型インターフェロン自己抗体の存在は、SARS-CoV 感染患者の死亡リスクの増加および感染致死率の増加と相関している-2、そしてこのリスクは年齢とともに増加します。30 この影響は、一般の新型コロナウイルス感染症患者-19と、感染リスクが著しく高いAPS患者-1の両方で見られます。さらに、mRNAワクチンの2回投与後に画期的な重篤な新型コロナウイルス感染症-19肺炎を患った48人の患者のコホートでは、被験者の24%がI型インターフェロンを中和する自己抗体を有していた。 .31 したがって、少なくとも 4 分の 1 の症例において、ワクチン接種者における非定型重篤な感染症は、中和する抗 I 型インターフェロン自己抗体の存在によって説明できる可能性があります。31 他の重篤なウイルス疾患における抗 I 型インターフェロン自己抗体の役割はさらに研究されています。これらの自己抗体は、ほぼ5人の重篤なヘルペスウイルス感染症（重度の皮膚帯状疱疹、水痘肺炎、水痘中枢神経系血管炎、サイトメガロウイルス感染症）、生命を脅かす黄熱ワクチン関連疾患、重篤なインフルエンザ肺炎と相関していると考えられるためです。患者の割合。71、76- 80 興味深いことに、SLE 患者 609 名を対象とした最近の研究では、年齢や性別に関係なく、抗 I 型インターフェロン自己抗体が患者の 11.7% で検出されました。71 71 サンプル中、ただし、活性を中和する作用はあり、これは皮膚帯状疱疹や重度のウイルス感染症（重度の新型コロナウイルス感染症のリスク増加を含む）の発症と大きく関連していた-19。 驚くべきことに、いくつかの異なる I 型インターフェロンを中和する自己抗体を持つ患者のリスクが最も高く、これらの患者はほぼ唯一女性でした。71 これは、I 型インターフェロンに対する自己抗体の中和の効果を示す Manry らによって提示されたデータと一致しています。相対的な死亡リスクや感染致死率については、例えば男性であるかどうかよりも重要です。30
表I. 重篤な新型コロナウイルス肺炎への感受性の根底にあるI型インターフェロン免疫の先天異常
表 2. 重篤な新型コロナウイルス肺炎への感受性の根底にあるI型インターフェロン欠損の自己免疫表現型検査
表 3. MIS-Cに対する感受性の根底にある先天性免疫異常
図 1. 重篤な COVID-19 への感受性を引き起こす I 型インターフェロン (IFN) 免疫の先天性エラーとその表現型コピー。 SARS-CoV-2 感染後の呼吸上皮細胞および形質細胞様樹状細胞における I 型 IFN 応答の活性化が示されています。 エンドソームを介して処理されたウイルス粒子は、TLR3、TLR7、および TLR9 を活性化します。 TLR3 は UNC93B1、TRIF、TRAF3、TBK1、および NEMO を介してシグナルを送り、IRF3 を誘導します。 IRF3 は、ウイルス核酸の細胞内感知後のミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達 (MAVS) を介してシグナルを送る RIG-I および MDA5 によっても活性化されます。 TLR7 と TLR9 は、代わりに MYD88 と IRAK4 を介してシグナルを送り、IRF7 を誘導します。 IRF7 と IRF3 はどちらも I 型 IFN の産生を促す転写因子であり、次にその受容体に結合し、STAT1-STAT2-IRF9 複合体を介してシグナルを送り、IRF7 とインターフェロン刺激遺伝子の転写を誘導します。 、広範な抗ウイルス活性があります。 これらの反応に関与する遺伝子の一遺伝子性の先天性エラーは、重症または致死性の新型コロナウイルス感染症患者で見つかりました-19。赤色で示されています。 これらの先天的エラーの表現型は、I型IFNに対する中和自己抗体によって表され、これも重篤な新型コロナウイルス患者のかなりの割合で見られます-19。 (BioRenderで作成しました。)
MIS-Cの
子供と若者は、ほとんどの場合、重大な新型コロナウイルスから免れています-19。 しかし、パンデミックの発生から数か月後、MIS-C は重篤な合併症として出現し、通常は SARS-CoV の軽度または無症候性感染の数週間後に、SARS の発生率が高い地域の子供たちに影響を及ぼしました-2。 CoV-2の感染率は高かった。81-84 MIS-Cは、アフリカ系またはヒスパニック系の男性および個人で有病率が高いことが示されている。85 川崎病と特徴が重複しているにもかかわらず、MIS-Cは年長の子供で診断されることが多い（ 7.{11}}歳のMIS-C患者と5歳未満の川崎病患者）、患者の70％以上で多臓器不全、50人でショックと心筋炎を伴うより重篤な経過をたどるそれぞれ、患者の % と 90% です。81-84 過剰炎症状態は、サイトカインレベルの上昇と血球減少症を特徴とし、多くの場合、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の診断基準を満たします。81-84新型コロナウイルス-19肺炎が深刻な場合、特定の免疫欠陥がMIS-Cにかかりやすい可能性があるという仮説が立てられました。 初期の研究では、免疫調節不全症候群および慢性肉芽腫性疾患（CGD）を患う患者が、SARS-CoV-2感染中にHLHまたはMIS-C.14に分類される極度の炎症を経験していることが報告されました。86その後、前向きの標的配列決定アプローチが発表されました。サイトカインシグナル伝達抑制因子1(SOCS1; n 5 2)、X連鎖アポトーシス阻害因子(XIAP; n 5 1)、およびシトクロムB-245 b鎖(CYBB)の先天性エラーを明らかにした; n 5 1) MIS-C の小児コホートにおける 34,35 SOCS1 は、ヤヌスキナーゼ 1 および 2 に結合する I 型および II 型インターフェロン応答の負の制御因子であり、ヤヌスキナーゼ 1 および 2 の下流の STAT1 および STAT2 の活性化を妨げます。インターフェロン受容体。 SOCS1 ハプロ不全は、インターフェロンによる早期発症の家族性自己免疫およびリンパ増殖を有する被験者で報告されています 87。 XIAP の半接合性機能喪失変異は、HLH、炎症性腸疾患、および炎症を特徴とする免疫調節不全を引き起こします。 88 最後に、CGD は好中球です。 CYBB の産物を含む、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド リン酸 (NADPH) オキシダーゼ複合体のサブユニットの 1 つの障害によって引き起こされる障害。 CGD 患者は、侵襲性化膿性感染症、真菌感染症、肉芽腫性炎症を起こしやすい傾向があります。 NADPH オキシダーゼ欠損は、感染によって引き起こされる HLH や他の非感染性の自己免疫症状や自己炎症症状も引き起こしやすくなります。これはおそらく、酸化機能が損なわれていても強い炎症反応を引き起こす可能性がある好中球の大量流入によるものと考えられます。89,90 Chouらは、これらの小児において、主に I 型および II 型インターフェロンおよび核因子 kB-IL-6 反応によって引き起こされる炎症兆候の増加を示しました。34 これらの予備的発見は、先天異常を持つ小児における MIS-C の素因を示しています。免疫調節不全、特にインターフェロン応答の調節因子に影響を与える。 これらのケーススタディの重要性は、より大きな患者コホートで検証する必要があるでしょう。 全ゲノム/全エクソーム配列決定アプローチは、MIS-C を持つ 558 人の子供 (0-19 歳) の大規模コホートをスクリーニングするために、COVID Human Genetic Effort によって使用されました。 まれなホモ接合性またはヘミ接合性バリアント (対立遺伝子頻度) をフィルタリングすることにより、<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93
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議論
2019 年 12 月から 2020 年初頭にかけての SARS-CoV-2 の出現は、世界中に壊滅的な影響を与えました。 しかし、それはまた、完全にナイーブな集団において新規の病原体を研究する稀な機会も提供した。 重症インフルエンザのヒト遺伝学に関する知識から予想されるように、I 型インターフェロンは、新型コロナウイルスに対するヒトの免疫防御の中心となっています-19。 ウイルス感染の最初の段階での I 型インターフェロン反応の欠陥は、より重篤な疾患と、後の段階での過剰炎症や多臓器障害を引き起こす持続的なウイルス血症と相関します。94 2- 期の病態生理学的モデルが提案されています。 このモデルによれば、いくつかの先天性インターフェロン免疫異常における I 型インターフェロン反応の欠陥による制御不能なウイルス感染に続いて、白血球の過剰活性化と補充が起こり、最終的に過剰な炎症を引き起こすということです。36,38,86,95 ,96 重症化した新型コロナウイルスの遺伝的および免疫学的決定因子を調査した研究-19は、重症化または致命的な新型コロナウイルスの根底にあるI型インターフェロン免疫の先天性エラーとその自己免疫表現型を明らかにすることで、I型インターフェロン免疫の重要な役割を確認した-19 (表 I および II)、および重篤な感染症のより高いリスクをもたらす一般的な多型。 これらの欠陥の一部は、重篤なインフルエンザ肺炎 (TLR3 および IRF7) または他の重篤なウイルス感染症 (IFNAR1、IFNAR2、STAT2、IRF3、TBK1、UNC93B1、および TRIF) の根底にあることが以前に示されていましたが、TLR7 の欠陥は新たな原因として発見されました。 15,16,18-21,25 これらの例は、病原性機能喪失と同様に、I 型インターフェロン免疫のこれらのメディエーターのほとんどが重複していることを強調しています。変異体は、非常に狭い範囲のウイルスに対する感受性を与えます。 したがって、TLR7はインフルエンザに対する人間の防御には不要であるように見えますが、新型コロナウイルスに対する防御には必要です-19。 同様に、I型インターフェロンに対する中和自己抗体は、重篤かつ致死的な新型コロナウイルス感染症-19症例の最大20%の原因となっており、重症インフルエンザ肺炎患者のわずか5%で発見されました。28,29,79 T細胞欠損は通常、広範囲のウイルスや日和見病原体による重篤な感染症にかかりやすいため、免疫不全を組み合わせた患者では罹患率と死亡率の増加が予想されます。 これは、移植前の重度複合免疫不全症の小児では致死率が極めて高いという発見によって裏付けられているが、治癒処置後の SARS-CoV-2 に感染した小児では生存率が 100% であった。14,{{45} } 重症複合免疫不全症以外の複合免疫不全症患者では、重症例や致死例はほとんど報告されておらず、これはおそらく、I型インターフェロンの強力な寄与と比較して、SARS-CoV-2の除去におけるT細胞免疫の微妙な役割を示している可能性がある。一方、MIS-C の根底にある病態生理学的メカニズムは、I 型および II 型インターフェロン、IL-6、および RIG-I-MDA5-MAVS が作用する炎症過程の悪化であるようです。免疫調節不全（SOCS1、XIAP、およびCYBBの欠陥）およびRNA分解（OAS1、OAS2、およびRNASELの欠陥）のいくつかの先天性エラーの報告によって確認されているように、炎症経路は中心的な役割を果たし、単球が炎症の主要な推進力である。 34-36 これらの発見に基づいて、インターフェロン反応の調節に基づいた治療戦略を考案する試みが提案されている[37]。抗ウイルス反応と炎症反応の初期活性化と制御との間の非常に微妙なバランスが必要である。ウイルスの蔓延とその後の炎症の調整を抑制して臓器の損傷を避けることが必要と思われる。 遺伝的および免疫学的決定因子の観点から重篤な新型コロナウイルス-19の患者を徹底的に研究したことにより、臨床免疫学の領域を超えて感染症の遺伝的（および免疫学的）理論の認識が拡大し、集中治療医や医師にまで影響を及ぼしたことは間違いありません。超えて。 新たな先天的エラーは、重大な新型コロナウイルス感染症-19の文脈でこれまでも説明されてきましたし、今後も説明され続けるでしょう。これにより、ヒトの免疫学の知識と理解が深まります。 さらに、進行中の研究は、長期にわたる新型コロナウイルスや神経性新型コロナウイルスを含む、新型コロナウイルスの他の症状を理解するのに役立ち、ひいては他の感染症で確認された感染後の症状や、その全身性および神経学的続発症に光を当てることになるでしょう。
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