アルツハイマー病に対する鼻腔内インスリン パート 2
Apr 29, 2024
3.2 インスリノン認知の増強効果のメカニズム
動物だけでなく人間を対象としたインビトロ研究と実験により、（鼻腔内）インスリンの認知効果の改善の背後にある考えられるいくつかのメカニズムについての洞察が可能になりました。
人間は加齢とともに徐々に記憶力が低下し、人によっては物忘れを経験することもあり、生活や仕事に多大な支障をもたらします。 しかし、最近の研究では、インスリンが記憶と密接に関係しており、適切なインスリン摂取が記憶力の向上に役立つことが示されています。
インスリンは、グルコースの吸収と利用の促進に重要な体内の重要なホルモンです。 さらに、インスリンは血液脳関門を介して中枢神経系に生理学的効果を及ぼすこともあります。 最新の研究では、インスリンが海馬と前頭前野のシナプス結合を強化し、脳の学習、記憶、認知機能の向上を促進することが示されています。
さらに、一部の研究者は、インスリンが脳細胞の再生を促進し、神経細胞を損傷から保護できることを発見しました。 したがって、適切な量のインスリン摂取は、人々の記憶力を向上させ、精神的健康を促進するのに役立ちます。
インスリンの使用は医師のアドバイスと指導に従わなければならないことに注意してください。 インスリンレベルが高すぎたり低すぎたりすると、身体に悪影響を及ぼし、身体の健康を脅かす可能性さえあります。 したがって、インスリンを使用するときは注意し、医師のアドバイスに従い、適量を使用する必要があります。
全体として、インスリンと記憶力の間には強い関係があり、インスリンを適度に使用すると、記憶力が向上し、精神的健康が促進されます。 しかし同時に、乱用ではなく合理的な使用にも注意を払う必要があります。 身体の健康を真剣に考え、前向きな姿勢を維持し、健康で幸せな生活を送りましょう。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
インスリンは、細胞外サブユニットに結合し、細胞内サブユニットの二量体化を引き起こすことにより受容体を活性化し、それによって受容体の自己リン酸化を誘導します。 インスリンによって活性化される 2 つの最も関連性の高いシグナル伝達経路は、インスリン - インスリン受容体基質 (IRS) - Akt 経路 (IRS1 または IRS2 を誘導) とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路です。
インスリン-IRS-Akt経路は、筋肉、脂肪、肝組織のインスリンの糖調節作用を媒介し、さらに下流のプロセスをすべての細胞型で行う一方、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路はCREBやc-Fosなどの転写因子を調節します（[{{4を参照}}] 詳細については）。
脳のインスリン受容体は、嗅球、視床下部、小脳、および海馬や接続された辺縁系の脳構造などの記憶形成を可能にする領域で高密度に発現しています[87、88]。 ニューロンのインスリン受容体はシナプス前とシナプス後の両方で発現し、ニューロナリンスリンシグナル伝達はインスリン-IRS-Akt およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路に依存しています[89]。
インスリンは、カテコールアミンの放出と取り込み、イオンチャネル輸送、神経伝達物質の受容体（アミノ酪酸、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）など）の調節など、広範囲の神経シグナル伝達機構に寄与することが証明されています。 、および-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）[90]。 それはまた、シナプス可塑性の活動依存性プロセス、すなわち長期増強と長期抑制にも寄与する[91]。 脳内のインスリンシグナル伝達経路の詳細については、他の場所で見つけることができます [86、92]。
海馬における記憶痕跡の確立は、長期的な抑圧と長期的な増強の両方に依存します[93]。 インスリンがこれらの可塑的プロセスを調節することによって記憶力を向上させるという仮説を裏付けるように、インスリンはグルタミン酸作動性AMPA受容体内部移行を誘導して長期うつ病を引き起こし[94]、AMPA受容体をトリン酸化してPKMζの過剰発現を引き起こすことが判明した[95]。
海馬のインスリン受容体機能の下方制御は、長期的な増強と空間記憶を損なう[96]。 インスリンはまた、細胞表面への NMDA 受容体の送達 [97] および NMDA 受容体のリン酸化 [98] を介して NMDA 受容体の活性を増強し、これは長期にわたる化生変化を誘発する可能性のあるプロセスです。
シナプス可塑性に対する効果[99]に加えて、インスリンは神経細胞のグルコース輸送体タイプ4を活性化することによって局所的な脳のグルコース取り込みに利益をもたらし、前脳基底部、海馬、扁桃体、皮質などの領域でのグリコーゲン取り込みを強化するといういくつかの証拠がある[100、101](レビューについては、[102, 103] を参照)、特に認知要求が高い条件下では [104, 105]。
内因性インスリン産生がソマトスタチンによって抑制されている間、インスリンの静脈内注入中に18F-フルオロデオキシグルコース陽電子放射断層撮影法（FDG-PET）測定に依存した健康な人間の実験では、全ブレイングルコース利用がインスリンによって刺激されることが判明した[106]。一方、1H-フルオロデオキシグルコースを用いた実験では、磁気共鳴分光法では、脳ブドウ糖に対するインスリン注入の影響は見られませんでした[14]。
神経細胞のグルコース取り込みは、主にグルコーストランスポーター 3 型を介して制御されており、これは一般にインスリンに依存しないと考えられています [107、108]。 しかし、最近の in vitro 実験では、4 日間のインスリン受容体活性化により、海馬ニューロンにおけるグルコーストランスポーター 3 型膜発現が上方制御されることが示されています [109]。 インスリンはまた、アストロ サイト [110] や希突起膠細胞を含む他のグリア細胞に対する効果を介して、脳のエネルギー供給をサポートする可能性があります (総説については、[86] を参照)。
さらに、IN インスリンは、視空間記憶機能とともに局所的な血管反応性を改善することがわかっています [111]。 システムレベルでは、31P磁気共鳴分光法で評価すると、INインスリン投与は運動皮質における高エネルギーリン酸化合物、すなわちアデノシン三リン酸とホスホクレアチンの濃度を増加させることが観察され、この効果はその後のインスリン誘発性の反応と正の相関があった。食物摂取の抑制[112]。
さらに、鼻腔内インスリンは、記憶形成に役立つ前頭前野と海馬形成の間の機能的接続の強化を引き起こす可能性があります[113]。最近の証拠は、INインスリンの認知効果を改善するさらなる潜在的なメディエーターとして、睡眠およびストレス関連のメカニズムを指摘しています。 睡眠前に投与される160 IUのINインスリンの視床下部-下垂体副腎(HPA)軸活動に対する影響は、若年者と高齢者の健康な男性と女性を対象とした研究で評価された[114]。
若い参加者と比較して、高齢の被験者は、HPA軸分泌が概日最低値に達する睡眠初期にコルチゾール濃度の増加の兆候を示しました。 プラセボ（希釈剤）と比較した鼻腔内インスリンは、高齢者の半分で最初の夜のコルチゾールレベルを低下させましたが、性別に関係なく若い参加者ではそうではありませんでした。 IN インスリン対プラセボ (希釈剤) による HPA 軸活性の低下は、心理社会的ストレステストにさらされた覚醒している若者 [115] や、8 週間の毎日投与後の安静状態 [63,78] にも観察されました。
HPA軸活性に対する脳インスリンの影響の減衰は、海馬におけるコルチコステロイドフィードバック処理の強化によって媒介されると考えられている[116]。 健康でない高齢者のコルチゾールは、海馬におけるFDG-PETで評価されるグルコース利用を急激に減少させることが判明し[117]、HPA軸活性の増加は、アルツハイマー病を含む代謝障害および認知障害のリスク増加と関連している[118-120]。
インスリンが概日メカニズムや睡眠関連メカニズムと関連してHPA軸の活動を共調節している可能性があることは特に興味深い。なぜなら、記憶内容の定着は睡眠から大きな恩恵を受けるからである。覚醒中に情報をコード化する神経細胞集団は、その後の睡眠中に再活性化され、それによってそれぞれの記憶表現が強化されるからである。 [121]。
したがって、睡眠障害はアルツハイマー病を含む認知障害の素因となる、または加速する可能性がある [122]。睡眠前の IN インスリン投与は睡眠ポリグラフで評価された睡眠構造や主観的な睡眠の質に影響を与えない [114]、非ラピッドアイ睡眠の 2 番目の 90 分間の脳波デルタパワー健康な若い男性では、プラセボ（希釈剤）と比較して、インスリンによって運動（ノンレム睡眠）睡眠が強化されることが判明した[65]。
夜間のインスリン分泌は、ノンレム睡眠相に同調する[123]。 ラットでは、インスリンの末梢および脳室内投与はノンレム睡眠に費やす時間を増加させる[124]が、このホルモンはレム睡眠に対して逆の効果をもたらすようである[124]。
IN インスリンによる脳波デルタパワーの増強は、参加者の性別とは無関係で、顕著ではあるが統計的に無関係なインスリン誘発性の成長ホルモンレベルの増加と一致した[65]。 参加者はまた、夕方のINインスリン投与前に、宣言的および手続き的記憶内容（単語のペアと、それぞれ指で叩くシーケンス）をコード化しました。
インスリンをプラセボと比較した場合、睡眠前に獲得した記憶内容の想起は直接的には変化しませんでしたが、一般に翌日の干渉記憶内容の獲得が損なわれました（ただし、上記のように、女性参加者はインスリンとプラセボの比較で新しい単語のペアの学習が向上する傾向を示しました）状態）。
これらの結果は、睡眠に関連した記憶の固定化が、健康な被験者におけるインスリンの急性記憶改善効果の主要なメディエーターではない可能性を示唆しています。 それでも、IN インスリンが翌日の新しい情報のエンコードによる干渉の影響を軽減するということは、睡眠中の能動的な忘却のプロセス [125] がインスリンによって抑制されることを示すものとみなされる可能性があります。
インスリン誘発による睡眠脳波デルタパワーの改善は、徐波活動に関連する代謝老廃物の除去をサポートしている可能性がある[126]。 特に、ノンレム睡眠中の徐波活動は、認知的に健康な高齢者の脳におけるタウ病理およびA沈着と負の相関があることも判明している[127]。
また、IN インスリンによる認知改善における睡眠関連メカニズムの役割は、プラセボと比較して、夜の睡眠前にインスリン 160 IU を長期間毎日毎日 IN 投与すると、朝は影響を受けないという健康な男性被験者の観察と一致すると考えられます。陳述記憶の改善、すなわち、1週間前に学習した単語の思い出すのが遅い[128]。これはまた、タイミングがINインスリン効果の重要な決定要因である可能性があることを示唆している。
この効果は、8週間後の治療終了と比較して5週間後により顕著であるように見えましたが、全体としてはかなり控えめなままでした。 興味深いことに、事後中央値分割分析は、全身性インスリン感受性（恒常性モデル評価インスリン抵抗性によって反映される）が比較的低い参加者と比較して、相対的に高い参加者がより大きな恩恵を受けていることを示唆した[128]。
この段落で説明されているメカニズムは、健康な成人における生理学的脳インスリン信号の増強による機能的影響を媒介すると考えられていますが、記憶能力に障害を示す個人では、追加のメカニズムが作用する可能性が高く、特にそのような障害は中枢神経系のインスリン感受性の低下に起因すると考えられているためです。
4 鼻腔内インスリンと記憶障害
4.1 軽度認知障害およびアルツハイマー病を患うヒトにおける鼻腔内インスリンの効果
アルツハイマー病の発症における脳インスリンシグナル伝達の役割や、疾患の進行を防ぐためにCNSのインスリン作用を改善する方法に対する関心は近年高まっている[例、129-131]。 この関心は、上で概説した陳述記憶に対するINインスリンの有益な効果が健康な参加者に限定されるものではなく、軽度認知障害（MCI）または（初期）ADを持つ人々にも見られることを示したスザンヌ・クラフトらによって行われた先駆的な研究によってさらに高まった（ 2017 年 10 月までの関連研究を対象とした系統的レビューについては、[132] を参照してください)。
アルツハイマー病を患う23人の男女と、全員が非糖尿病である年齢を一致させた健康な対照者14人を対象とした研究では、プラセボと比較してインスリンの静脈内投与により、宣言的記憶機能の尺度である物語想起と、ストループ干渉テストで評価される選択的注意が向上した[ 133]。 その後の試験では IN パラダイムが利用されました。 早期ADの成人男女13名とMCIの成人男女13名を対照35名と比較し、INインスリンの急性効果を3つの条件（プラセボ[生理食塩水]、20IU、および40IUのインスリン投与）で調査した。認知評価の前に分）[134]。
一連の認知テストでは、言語宣言記憶 (物語の想起と単語リストの想起)、視覚作業記憶 (自己順序付けポインティング タスク)、選択的注意 (ストループ テスト)、および視覚検索を評価しました。 プラセボと比較した鼻腔内インスリンは、記憶障害のあるdapoE ε4-陰性参加者のみにおいて両方の想起測定値を改善したが、健康な対照には恩恵が及ばず、記憶障害のあるapoE ε4キャリアではインスリン誘発性の単語リスト想起低下の兆候さえ示された。 追跡調査では類似のパターンが見出された：記憶障害のあるapoEε4-陰性参加者は、記憶改善に関して急性INインスリン投与とプラセボ（生理食塩水）投与より恩恵を受けたのに対し、apoEε4保因者は相対的な低下を示した[135]。
記憶喪失症状（例、アルツハイマー病による）を含むMCIを患い、INインスリンで3週間治療を受けた成人（2×20 IU/日、n=13）は、プラセボ（生理食塩水、n=12) [136]。IN インスリンの影響における apoE ε4- 依存性の違いの観察は、apoE を持たない患者では脳のインスリンシグナル伝達が障害されているだけである可能性があり、したがって介入の特に価値のあるターゲットである可能性を高めます。 ε4 対立遺伝子 [137]、その後の試験でさらなるサポートを受けています [41、70] (矛盾するデータについては、たとえば 138 を参照)。
4か月続くパイロット臨床試験[139]では、MCIまたは軽度から中等度のアルツハイマー病と診断された女性と男性に、通常のインスリン、プラセボ（生理食塩水）40 IU、またはインスリンデテミル40 IUが投与されました（各n=12）。比較的高い親油性を有する長時間作用型インスリン類似体で、通常のインスリンよりも脳機能に強い影響を与えると考えられている[138、140]。 認知テストには、物語の遅延想起、アルツハイマー病評価尺度認知サブスケール 12 (ADAS-Cog-12 [141])、認知症重症度評価尺度 [142] が含まれていました。
通常のインスリンの鼻腔内送達は、プラセボと比較して、治療2および4か月後の記憶スコアを改善し、磁気共鳴画像法（MRI）で評価した左上頭頂皮質、右中帯状回、左楔骨、および右海馬傍回における脳容積の保存と関連していた。 驚くべきことに、インスリンデテミル投与は効果を示さなかった。 関連する4-か月試験[143]では、健忘症のMCIまたは軽度から中等度のアルツハイマー病を持つ成人男性と女性にプラセボ（生理食塩水; n=30）または20 IU（n=36）が投与されました。または 1 日あたり 40 IU (n=38) の通常のインスリン。
プラセボ群と比較すると、20 分の遅延後の物語の想起は、20-IU 群では強化されましたが、40-IU 群では強化されませんでしたが、介護者が評価した機能性は両方のインスリン治療群で維持されました。 さらに、FDGPET によって評価された代謝低下の進行は、両方のインスリン グループで抑制されました。 これらのような発見は、低すぎる用量と特に高すぎる用量の間に、INインスリン投与の最適なレジメン、すなわち有益なインスリン効果の逆U字型関数が存在する可能性があることを示唆している。 この仮説は、スザンヌ・クラフトのグループによる急性実験で支持を受けており[135]、特定の閾値（まだ特定されていない）を超えると、インスリンが炎症効果を誘発する可能性によって認知機能を損なう可能性があることを示唆している可能性がある（セクション5を参照）[144]。
MCIおよびADに対するINインスリンの最初の多施設第II/III相臨床試験の結果は、アルツハイマー病治療研究所の27施設で実施され、健忘症と診断された55歳から85歳までの参加者289名（うち男性155名）が参加した。 MCI または AD は最近出版されました [145]。 IN インスリンに関する以前の研究で効果的に使用されていた ViaNase デバイス (KurveTechnology) [138、139、143] は、新しく追加された電子タイマーの問題のため、最初の 49 人の参加者では信頼性が低いことが判明しました。
したがって、残りの 240 人の参加者 (主要な治療意図集団と指定) は、I109 精密嗅覚送達装置 (ImpelNeuroPharma) を使用して、1 日量 40 IU のインスリンまたはプラセボ (希釈剤) を 12 か月間投与され、その後、{{6 }} 月のオープンラベル拡張フェーズ。 3- か月間隔で評価された ADASCog-12 [141] の平均スコア変化が主な結果の尺度でした。
上で論じた有望な効果とは対照的に、一次測定または他の臨床（例えば、MCI、ADLMCI [146]の日常生活スケールのアルツハイマー病共同研究活動）またはCSFパラメータ（例えば、A 42およびA 40、総タウタンパク質、タウ p-181、CSFインスリン濃度)。
MRI 検査では、プラセボ治療を受けた参加者と比較して、インスリンの海馬および嗅内皮質の容積が非常にわずかに減少していることが確認されました。興味深いことに、ViaNase デバイスを使用した参加者の二次解析では、ADAS-Cog-12 スコアの改善の兆候が見られました。盲検継続期および非盲検延長期中にプラセボ群（n=22）と比較して、インスリン群（n=23）で観察され、A 42-A 40 および A 42 対総タウ比の増加が見られたインスリン誘発性の嗅内皮質容積の減少も同様です。 参加者がコリンエステラーゼ阻害剤やメマンチンなどのバックグラウンド療法を受けることを許可されていることを考慮すると、これらの改善は臨床的に関連があると判断されました[25]。
4.2 アルツハイマー病における脳インスリン抵抗性および関連する記憶障害
末梢グルコース恒常性の制御における主要な因子であるインスリンの中枢神経系への投与（IN経路を介した）が健忘症患者の認知機能を改善することを考えると、全身性障害と脳インスリン感受性障害が相互に関連しており、これらが共同してインスリン感受性の低下に寄与している可能性があることは驚くべきことではない。 AD の病因と進行。
脳細胞がインスリンに応答できないことと定義される「脳インスリン抵抗性」[24, 86] は、機能レベルでは、CNS インスリン信号が認知プロセス (または代謝制御) を効果的にサポートしていないことを意味し、インスリン受容体のダウンレギュレーションまたは機能不全、および下流のシグナル伝達の障害。 脳のインスリン抵抗性は末梢インスリン抵抗性の併発、または潜在的にその結果である可能性があり、これは例えば不健康なライフスタイル（例：身体活動の低下、栄養不足）の相加的な影響が最終的に欠陥をもたらすというフェルナンダ・デ・フェリーチェの累積仮説と一致する。認知機能低下を引き起こす脳代謝と脳インスリンシグナル伝達の関係[92]。
特に、AD患者における末梢インスリンシグナル伝達の障害は25年以上前に示唆されていた[147]。 Frazierらは最近、脳のインスリン抵抗性に関する研究に関する刺激的な説明を発表し、脳のインスリンシグナル伝達はアルツハイマー病、2型糖尿病、加齢によって損なわれる可能性があるが、インスリン感受性自体はこれらの状態でも維持される可能性があるという考えを提唱した[103]。 ]。
脳のインスリン抵抗性の指標は、全身性インスリン抵抗性が相対的に存在しないことにも見出されています（以下を参照）。 しかし、最近指摘されたように[25]、インスリン抵抗性が全身性インスリン抵抗性とは独立して脳内で発生するかどうかは不明である。 さらに、脳インスリン抵抗性はこれまでのところ、脳に対する正常と思われるインスリン効果についてのみ決定されており、個別の機能的、神経生理学的、または神経画像由来の基準は確立されていない[25]。
2 型糖尿病患者では、いくつかの認知領域 (例、記憶力、精神運動速度、実行機能、処理速度、言語流暢さ、注意 [137]) が影響を受けることが一貫して観察されており、それぞれの臓器欠損には白質病変 [148] が含まれる。虚血障害、脳萎縮、皮質代謝低下[86]。 動物実験では、肥満や糖尿病に見られる慢性高インスリン血症はBBBのインスリン受容体の数を減少させることが実証され[35]、それによって脳のインスリン取り込みが減弱する。 高血糖による高度糖化最終産物の凝集も同様に、BBBの機能を損なう[149]。
このような機能障害は、疫学的および実験的知見によって示されている糖尿病などの代謝機能障害を有する患者におけるアルツハイマー病の発生率の増加に寄与している可能性があり[例: 150,151] (総説については[152, 153]を参照)、AD が発症した場合には好ましくない治療結果をもたらす可能性がある。糖尿病の自己管理につながる[154]。 最近完了した臨床試験(NCT02415556)では、INインスリン(生理食塩水に対して40 IU/日)の長期投与(24週間および24週間の追跡)が認知の尺度(例、空間作業記憶、対連合学習)に及ぼす影響を調査した。 2 型糖尿病の成人と 50 ～ 85 歳の対照者における日常機能、歩行速度 [155]。 その結果は、IN インスリンに対する反応を予測する臨床表現型を潜在的に特定することが期待されます。
Froschら[156]は、安静時および軽度の高炭酸ガス血症中の高空間分解能の動脈スピン標識MRIを用いて、痩せた対照と、インスリン抵抗性の有無にかかわらず肥満または過体重の成人を比較し、正常体重と比較して、肥満では軽度の高炭酸ガス血症に対する脳血管反応性が低下していることを発見した。 肥満被験者では、QUICKI値[157]に反映されるインスリン抵抗性、脳血管反応性、およびインスリン感受性は有意に関連しており、脳血管反応性の障害が本格的な糖尿病に先立って、最終的には中枢および末梢インスリン抵抗性の悪循環を引き起こす可能性があることが示唆されている。
注目すべきことに、全身インスリン抵抗性のある個人は、海馬容積の減少[158]と、神経変性のマーカーである海馬萎縮も示している[159]。 一部の研究では、CSFおよび脳実質における過剰リン酸化タウ[160、161]およびA沈着の増加[162、163]がインスリン抵抗性の兆候と関連している。 この証拠および関連証拠 [164] は全身性インスリン抵抗性または 2 型糖尿病と神経変性疾患の分子症状との関連を指摘しているが、多くの研究ではそのような関係を確立できていない [165] (生体内および死後研究および遺伝リスク要因、[25, 86] を参照)。
認知障害と障害を予防するためのフィンランド高齢者介入研究（FINGER）の2型糖尿病患者41人を対象に、11C-ピッツバーグ化合物B（PiB）-PETスキャンを介して脳A蓄積を評価した最近の研究でも、同様に、血液マーカー間の関係を示す弱い指標しか明らかにされていない。インスリン抵抗性とA沈着[166]。
For more information:1950477648nn@gmail.com
