神経保護はついに現実のものとなるか?くも膜下出血におけるマグネシウムと水素

動脈瘤性くも膜下出血は依然として致命的な疾患であり、患者の 12% が発作時に死亡します。低灌流。 しかし、大部分が遅発性脳虚血を発症するため、EBI だけが問題ではありません。これは、主に脳血管痙攣が原因であると考えられています 2。

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血管拡張作用と神経保護作用（主にグルタミン酸興奮毒性の阻害による）を持つマグネシウムは、両方の問題に対処できる有力な候補のように思われますが、大規模な第 3 相ランダム化プラセボ対照試験である MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid出血)、最初の 4 日以内に開始し、入院後 20 日まで継続する静脈内硫酸マグネシウム注入の有益な影響を発見しませんでした.3 この試験から生じる主な懸念の 1 つは、マグネシウムが血液脳関門を通過しないためです。まあ、それが最も違いを生む可能性のあるサイトでは利用できません.

より高い用量でその目標を達成できたかもしれませんが、深刻な全身性副作用により、血清濃度が高くなり、脳脊髄液 (CSF) 濃度が高くなります。 代替の、しかしあまり研究されていないアプローチは、EBI で主要な役割を果たす酸化ストレスへの早期介入です。 水素は実験的研究で抗酸化特性を示しており (非常に有毒な酸素種の減少、したがってニューロンのアポトーシスによる)、高度に拡散性があり、脳だけでなく細胞内コンパートメントにも到達します.4

私たちの知る限り、この患者集団で同時に両方の問題に取り組んだ研究はありません. ジャーナルのこの号では、Takeuchi ら 5 は、望ましいマグネシウムレベルを達成するために必要な最小用量で、1 日目から 14 日目に基礎槽に注入された硫酸マグネシウムの安全性と有効性をテストする小規模な無作為化プラセボ対照試験の結果を提示しています。 CSF。

別の群では、他の患者は、脳槽内マグネシウムに加えて、水素が豊富なグルコース電解質溶液の静脈内注入を受けた. 3 番目のアームにはコントロールが含まれており、リンゲル乳酸塩の大槽内および非水素化グルコース電解質溶液が静脈内投与されました。

すべてのグループは、頭蓋内圧の綿密な監視を可能にし、必要に応じて水頭症液を排出し、神経軸に沿って循環した後に脳槽内注入を排出できるようにするために、脳室および腰椎ドレーンを備えていました。 1:1:1 の割り当てで 3 つのアームに含まれ、最終的に無作為化されるには、患者は Hunt および Kosnik スコアが 4 ～ 5 である必要がありましたが、神経画像による脳内出血または重度の脳浮腫のために、Fisher グレード 4 になることはできませんでした。

溶液の全身への影響が懸念されるため、心機能障害または腎不全の患者も除外されました。 患者は、出血後 72 時間以内にクリッピングまたはコイリングによる治療を受けなければなりませんでした。

グループは、併存疾患と、喫煙状況や動脈瘤の位置など、転帰を悪化させる潜在的な危険因子に関してよく一致していました。 ただし、この研究は、手術による動脈瘤の確保に重点が置かれています。含まれている 37 人の患者のうち 1 人だけがコイリングを受け、残りは外科的介入を受けたためです。 巻かなければならなかった1人の患者に大槽内マグネシウム注入を提供するために、大槽カテーテルが眼窩上キーホールミニ開頭術を介して挿入されました.

マグネシウム注入を受けた患者は、髄液中マグネシウム濃度が有意に高く（血清ではなく）、脳血管痙攣または遅発性脳虚血の可能性が有意に低かった. さらに、マグネシウムと水素の注入による併用療法を受けた患者は、対照群と比較して、酸化ストレスのマーカーである血清マロンジアルデヒドのレベルが低く、マグネシウムのみの注入を受けた患者では、神経細胞のマーカーであるニューロン特異的エノラーゼが低かった。血清とCSFの両方でコントロールと比較して損傷。

大槽内マグネシウムまたは水素との組み合わせのいずれでも、全身合併症は発生しませんでした。 中枢神経系の合併症 (髄膜炎、水頭症、または再破裂を含む) は、3 つのグループ間で差がありませんでした。 さらに、1- 年のフォローアップでは、2 つの治療群の患者の割合が高くなり、修正されたランキン スケールによって決定されるように、良好から優れた機能的転帰を達成し、バーセル インデックスによって評価されるように、より高い独立性を達成しました。 確かに、この単一の小規模施設 (動脈瘤性くも膜下出血患者 151 人を 4 年以上治療) で行われた、各群の患者数が非常に少ない研究では、外的な妥当性に懸念が生じます。

動脈瘤性くも膜下出血の管理における大陸間の違いも結果に影響を与える可能性があります。日本と中国でくも膜下出血患者を管理するための標準治療は、ニモジピンの代わりに、血管収縮の減少につながる RhoA/Rho-キナーゼ阻害剤であるファスジルを使用することです。ヨーロッパや北米と同じように。 また、この研究で使用された治療法は、大部分の患者における血管内治療の西洋世界における現在の実践とは異なります。 コイリングで治療された 1 人の患者を除いて、他の 36 人の患者はすべて外科的に治療されました。

手術中、マグネシウムを注入するために大脳槽カテーテルが留置され、コイリングが除外されなかったとしても、これは先験的に動脈瘤を確保するための治療の選択に影響を与えた可能性があります. コイリングのある患者への大槽カテーテルの留置は、世界の他の地域ではめったに行われない手順でカテーテルを挿入することによって達成されました。 この研究で実施されたプロトコルも複雑で、輸液と同時の腰椎および脳室または大脳槽のドレナージ (それ自体がクモ膜下血の除去によって結果に影響を与える可能性があります) を含みますが、標準的な神経集中治療室の能力の範囲内である必要があります。

この研究のデザインに基づいて、いくつかの未回答の質問もあります。 同じプラスの効果を得る最適な注入速度とCSF中の最低マグネシウム濃度はどれくらいですか? 注入はどのくらい続くべきですか？ これらのカテーテルを早期に抜去し、患者の 11% で発生した髄膜炎のリスクを潜在的に減らすために、それを減らすことは可能ですか? EBI に早期に影響を与えるために、入院直後や挿管直後などに水素を注入する代わりに吸入することはできますか? 水素アームのみを含む無作為試験を実施する必要がありますか? マグネシウムと水素の間に相互作用があるとすれば、それは何ですか? 大脳槽内マグネシウムのプラスの効果は、グレードの低い動脈瘤性くも膜下出血患者に拡大することができますか? 非閉塞性水頭症があり、外部脳室ドレナージが配置されている場合、脳室内マグネシウムを点滴し、ドレーンをしばらくクランプして、腰椎ドレナージの有無にかかわらずコイル状の患者で大脳槽レベルを上昇させることができますか?

これらすべての懸念を念頭に置いて、安全性を確認し、マグネシウムの大槽内注入と静脈内水素の有望な追加効果による神経保護の真の可能性を実証するデータを見ることは、依然として励みになります. 著者らは、同等の全身的な上昇なしに、マグネシウムの適切な CSF レベルを実証することができました。 以前の試験でマグネシウムの神経保護の有効性を評価する際に妨げられた可能性のある、マグネシウムの上昇による全身的な合併症はありませんでした.

これらのデータは、ファスジル対ニモジピンなどの治療の違い、または槽内注入と脳室内注入などのアプローチを調整できる、より大規模な多施設国際試験の必要性を主張しています。 ニモジピンとの相互作用があるかどうか、また、動脈瘤に対して侵襲性の低い血管内治療を受けている患者、またはハントスコアとコスニックスコアが低く、後で血管痙攣を発症した患者で、この侵襲的なプロトコルが正当化されるかどうかを確認することが重要です。

カンカ神経保護効果

カンカは、その神経保護特性で知られる植物抽出物であり、その作用機序には、抗酸化作用、抗炎症作用、および抗アポトーシス作用が関与すると考えられています。 Cistanche の神経保護効果に関連するいくつかの関連するテストとアプリケーション ケースがあります。

1. in vitro 研究: in vitro 研究では、カンカ抽出物が酸化ストレスと炎症を軽減することにより、ニューロンをストレスによる損傷から保護することが示されています。

2. 動物研究: 動物研究は、Cistanche が脳虚血、外傷性脳損傷、および神経毒曝露によって引き起こされる神経損傷から保護できることを実証しました。

3. ヒトでの研究: ヒトにおけるシスタンケの神経保護効果に関する臨床的証拠は限られていますが、いくつかの研究では、認知機能を改善し、加齢に伴う記憶力の低下を軽減する可能性があることが示唆されています.

参考文献

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3. Dorhout Mees SM、Algra A、Vandertop WP、van Kooten F、Kuijsten HA、Boiten J、van Oostenbrugge RJ、Al-Shahi Salman R、Lavados PM、Rinkel GJ など。 MASH-2研究会。 動脈瘤性くも膜下出血 (MASH-2) に対するマグネシウム: 無作為化プラセボ対照試験。 ランセット。 2012;380:44–49。 ドイ 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

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6. Hänggi D、Liersch J、Turowski B、Yong M、Steiger HJ。 重度のくも膜下出血後の腰室洗浄と同時低周波ヘッドモーション療法の効果：単一施設の前向き第II相試験の結果。 J脳神経外科. 2008;108:1192–1199。 ドイ: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

コラム F. エイモリー、MD、MPH。 パナイオティス N. バレラス , MD, PhD