SARS-CoV -2は直接腎臓および腎感染症を引き起こす可能性がありますか？
Mar 02, 2022
Wei Ling Lau、Jonathan E. Zuckerman、Ajay Gupta、Kamyar Kalantar-Zadeh
カリフォルニア大学アーバイン医科大学腎臓内科、高血圧および腎臓移植、オレンジ、カリフォルニア、米国; b米国カリフォルニア州ロサンゼルスのカリフォルニア大学ロサンゼルス校のDavidGeffen医学部病理学および実験医学科
キーワード：COVID -19、SARS-CoV -2、腎臓病理学、免疫組織化学、リボ核酸
概要
環境：SARS-CoV -2が腎臓に直接感染するかどうかを判断することは、イメージングと分子ツールの制限のために困難です。
レビューの対象：相反する腎生検と剖検の報告が増えていることから、この論争の的となっている問題が浮き彫りになっています。
セカンドオピニオン：集合的な証拠に基づいて、血行力学的安定性と酸素化を改善する、または補体活性化を弱める治療法は、急性を改善する可能性がありますCOVIDでの腎障害-19。 このとき、ウイルス感染と複製の阻害が直接調節するかどうか肝臓 ダメージ決定的ではありません。
序章
2019年末に中国で発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV -2）ウイルスは、2020年10月1日時点で100万人以上の命を奪ったCOVID-19パンデミックにつながりました。 .SARS-CoV -2は、広範な有機指向性を示します。つまり、多くの臓器系の細胞が直接感染する可能性があり、ウイルスの貯蔵庫として機能する可能性があります。 アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、SARS-CoV -2の機能的受容体であり、ほとんどの臓器で発現し、腎臓（近位尿細管細胞および有足細胞）および回腸で最も高い発現を示します[1]。 ACE2組織分布について知られていることを考えると、急性間の関連肝臓 けがCOVID -19の死亡リスクの増加、および治療標的を特定する緊急の必要性、SARS-CoV- 2-が関連していることは驚くべきことではありません腎臓障害活発な研究分野です。
SARS-CoV-2急性のいくつかの間接経路肝臓けが解明されました。 腎臓の病理は、ウイルス誘発性のサイトカインストーム、低酸素血症、および多剤併用による、重度の場合の壊死を含むさまざまな程度の急性尿細管損傷を示しています。 補体と凝固のカスケードが引き起こされ、互いに活性化する可能性があります[2]。 ただし、腎臓血栓性微小血管症は、症例のサブセットにのみ存在します[3–6]。 糸球体疾患のいくつかの症例が報告されており、最も一般的なのは崩壊性糸球体症[6–10]であり、これは高リスクのAPOL1遺伝子変異体[7–9]と関連している可能性があります。 微小変化群、膜性腎症、抗GBM疾患、感染症関連糸球体腎炎、およびANCA関連血管炎もSARS-CoV -2感染症と同時に報告されています[3、6、7、11–13]。
表1.SARS-CoVによる直接腎感染を調査した2020年11月30日現在の研究の要約-2
直接ウイルスかどうか腎感染SARSで発生-CoV-2は物議を醸すトピックです。 検出方法には、組織学、つまり免疫組織化学（IHC）と透過型電子顕微鏡（TEM）、およびリボ核酸（RNA）アッセイ、つまりin situハイブリダイゼーション（RNA-ISH）と定量的リアルタイム逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応が含まれます。 （RT-PCR）。 これらの方法には固有の制限があります。
IHCは、抗体プローブが特異的である場合にのみ有効です。 残念ながら、SARS-CoV -2ヌクレオカプシドタンパク質（NP）およびスパイク（S）抗原を標的とする市販の抗体は十分に検証されていません。 特に、クローンID：019（Sino Biological、北京、中国）の抗SARS-NP抗体には懸念があります。これは、さまざまな条件下でテストされ、腎臓実質で非特異的な陽性染色を示しています。a [8]。 さらに、近位尿細管は、その強い吸収能力のために、多くの抗体が非特異的に染色される傾向があります。
多数の超微細構造（ウイルス様粒子と呼ばれる）がウイルスを模倣できるため、TEMは困難です[14]。 たとえば、有足細胞の細胞質の多小胞体および尿細管上皮細胞のクラスリン被覆エンドサイトーシス小胞は、ウイルスコロナのように見える可能性があります[8、15]。 COVID以前の生検のいくつかの調査は、「SARS-CoV -2ウイルス粒子」として報告されたものと形態学的に同一の構造を示しました[16、17]。 現在まで、特定のウイルス抗原に対して免疫電子顕微鏡を利用した研究は報告されていません。
RNAアッセイは最も感度が高く特異的であると見なされていますが、ウイルスが検出レベルを下回っている場合は制限される可能性があります。 RT-PCRは組織サンプルの均質化を必要とし、血液がサンプルから注意深く洗い流されない場合、テストが実際に細胞外循環ウイルスを検出するように、偽陽性を報告する可能性があります。 さらに、剖検時に組織サンプルを採取した場合、死後の自己消化と細胞変性の程度により、ウイルス検出アッセイの解釈が複雑になる可能性があります。
Cistancheは腎臓を強化することができます
2020年4月から11月の間に発表された相反する研究は、SARS-CoV -2が直接の腎臓感染を引き起こすかどうかについての継続的な議論を引き起こしました（表1）。 いくつかの死後の研究では、電子顕微鏡、IHC、および/またはRNAアッセイによるSARS-CoV -2の検出が報告されています[18–23]（Diaoらによる1つのmedRxivプレプリントを含む）。 注目すべきことに、これらの研究のうちの2つは、上記のように非特異的シグナルに対する懸念を引き起こした抗SARS-NP抗体を利用していました[8]。 Puellesetal。 [22]は、insituハイブリダイゼーションによる糸球体および尿細管におけるウイルスRNAの点状染色の説得力のある証拠を提供し、彼らの研究には複数のSARS-CoV-2陰性対照が含まれていました。 ブラウンらによる研究。 [20] SARS-CoV -2患者からの剖検時に得られた均質化された腎臓標本を利用して、培養霊長目腎尿細管上皮細胞の感染の成功を示した。 ただし、腎臓組織の残留血液内にウイルスが存在する可能性も、この観察結果を説明する可能性があります。
注目すべきことに、剖検組織におけるRNA-ISHの解釈が困難であることが報告されており[5]、SARS-CoV-2-陽性患者と陰性患者の両方にまれな尿細管陽性が見られます。 したがって、剖検組織では、RNA-ISHは偽陽性を示す可能性があり、真陽性染色のしきい値と特性はまだ確立されていません。
対照的に、生きている患者からの生検データおよび他の剖検研究は、IHC、RT-PCR、およびRNA-ISHを介して腎臓でSARS-CoV -2を検出していません[3、5–11、15、24、25] 。 最初のSARS-CoV-2感染と腎生検または剖検のいずれかとの間に頻繁に遅延があるため、ウイルスが検出されないことは、腎臓からのウイルスの除去を反映している可能性があります。 それにもかかわらず、否定的な報告は、SARS-CoV -2が尿中に検出されることはめったになく、尿中レベルが尿中の程度と相関していないという事実とより一致しています。肝臓けが[26、27]。 さらに、血中濃度も一般的に低いか、検出できません[27]。 これらのデータは、SARSCoV -2腎合併症の大部分は、少数の症例が実際に直接腎ウイルス感染を示している場合でも、間接的なメカニズムに起因する可能性が高いという考えを裏付けています。
この論争を考えると、将来の研究では、SARS-CoV-2-陽性組織と陰性組織の両方を含む厳格な管理を利用する必要があります。 IHC、RNA-ISH、免疫電子顕微鏡などのマルチモデル検出戦略が必要です。 免疫電子の検出がなければ、電子顕微鏡による形態学的評価だけではウイルス粒子の存在を確認するのに十分ではないと考えています。 幸いなことに、SARS-CoV -2抗体とRNA-ISHの公開された検証研究が出現しており[28]、適切な市販の抗体とRNA-ISHプローブの使用をガイドするのに役立ちます。
ヒト腎臓細胞におけるウイルス複製の証拠はまだ確認されていません[29、30]。 集合的な証拠に基づいて、血行力学的安定性と酸素化を改善する、または補体活性化を弱める治療法は、COVID-19の急性腎障害を改善する可能性があります。 このとき、ウイルス感染と複製の阻害が直接調節するかどうか肝臓ダメージ決定的ではありません。
利害の対立に関する声明
WL Lauは、フレゼニウス、ハブセラピューティクス、ロシュ、サノフィ、およびZSファーマから名誉および/またはサポートを受けています。 JE Zuckermanは、ライカバイオシステムズの有償コンサルタントです。 A. Guptaは、COVIDの治療薬としてPGD2およびトロンボキサンA2拮抗薬（ラマトロバンを含む）を使用するための3つの仮特許出願を提出しました-19（2020年3月31日に出願された出願番号63/003,286;に提出された63/005,205 2020年4月3日;および2020年5月2日に提出された63/027,751）。 K. Kalantar-Zadehは、Abbott、Abbvie、ACI Clinical（Cara Therapeutics）、Akebia、Alexion、Amgen、Ardelyx、Astra-Zeneca、Aveo、BBraun、Chugai、Cytokinetics、Daiichi、DaVita、Fresenius、 Genentech、Haymarket Media、Hospira、Kabi、Keryx、Kissei、Novartis、Pfizer、Regulus、Relypsa、Resverlogix、Sandoz、Sanofi、Shire、Vifor、UpToDate、およびZSPharma。
資金源
著者は、NIH NINDS R 01- NS113337（WLL）およびNIH NIDDK K 24- DK091419（KKZ）からの資金提供を認めています。
著者の貢献
WLLとJEZが原稿を起草しました。 WLL、JEZ、AG、およびKKZは改訂を行い、最終原稿バージョンを承認しました。
Cistancheは腎臓感染症を保護することができます
参考文献
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