腎臓病とCOVID-19の関係は何ですか？
Dec 06, 2021
腎臓病は、COVID患者の院内死亡に関連しています-19
2019年12月、中国湖北省武漢でコロナウイルス2019（COVID -19）の流行が発生し、世界中の他の地域に急速に広がりました。 びまん性肺胞損傷と急性呼吸不全が主な特徴でしたが、他の臓器の関与を調査する必要があります。 の情報以来腎臓病入り組んだ-19の患者では、急性腎障害（AKI）の有病率をCOVID -19。 さらに、腎機能異常のマーカーと患者の死亡との関連を評価しました。COVID -19。 これは、701人の患者を対象とした前向きコホート研究でした。COVID -192020年に武漢で大発生した後、3つの関連会社も含まれる高等教育病院に入院しました。そのうち113人（16.1％）が病院で亡くなりました。 患者の年齢の中央値は63歳（四分位範囲、50-71）で、男性367人と女性334人でした。 入院時、患者の43.9％がタンパク尿、26.7％が血尿でした。 血清クレアチニン上昇血中尿素窒素の有病率と60ml/min / 1.73m2での推定糸球体濾過率は、それぞれ14.4、13.1、13.1パーセントでした。 研究期間中、AKIは患者の5.1％で発生しました。 カプランマイヤー分析は、腎臓病院内死亡のリスクが有意に高かった。 コックス比例ハザード回帰により、ベースライン血清クレアチニンの上昇（ハザード比：2.1 0、95％信頼区間：1。36-3。26）、ベースライン血尿尿素窒素の上昇（3.97、2。{{1 0}}。14）、AKIステージ1（1.90、0。76-4。76）、ステージ2（3.51,1。49-8。26）、ステージ3（4.38、2 。31-8。31）、タンパク尿1D（1.80、0。81-4。00）、2Dw3D（4.84、2。00-11。70）、および血尿1D（2.99 、1。39-6。42）、2Dw3D（5.56,2。58- 12。01）は、年齢、性別、疾患の重症度、併存疾患、および白血球数を調整した後の院内死亡の独立したリスク要因でした。 したがって、私たちの調査結果はの有病率を示しています腎臓病入院中のAKIの入院と発症についてCOVID -19高く、院内死亡率に関連付けられています。 したがって、臨床医は意識を高める必要があります腎臓病重度の患者でCOVID -19.
詳細については、以下にお問い合わせください。joanna.jia@wecistanche.com
2019年12月、中国のフーベイ県ウーハンで一連の原因不明の急性呼吸器疾患が発生しました1,2。ハイスループットシーケンスにより、この疾患は「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2」（SARS-CoV）によって引き起こされたことが示されました。 -2）。3 2020年2月11日、世界保健機関は、SARS-CoV -2によって引き起こされる病気の名前をコロナウイルス病2019（COVID -19）に正式に変更しました。 この病気は武漢から世界中の他の地域に急速に広がりました。 2020年2月29日の時点で、中国の保健当局は、79,389の確認された新規コロナウイルス感染の症例と、2,838の死亡症例が31の州レベルの地域で報告されたと発表しました。 注目すべきことに、武漢では、同じ日に2,169人が死亡した48,557人のCOVID -19症例が確認され、中国の他の州よりも武漢の重症例と死亡率の割合がはるかに高いことが示唆されました。 しかし、苦しんでいる患者のすべての臨床的特徴COVID -19症例は漸進的にのみ定義されました。 ネガティブな結果を予測する要因を特定して排除することは、COVID -19.
コロナウイルス病2019（COVID -19）は現在、世界保健機関によってパンデミックと見なされています。 Kidney Internationalのこの号に掲載されたこの記事は、腎臓病（または異常な腎機能）および陥没した入院患者の死亡率-19。 このコホートでは、患者の約13％が基礎を持っていました腎臓病。 40％以上が異常な腎機能の証拠を持っており、5.1％が入院中に急性腎障害（AKI）を持っていました。 AKIステージと死亡の間には用量依存的な関係があり、ステージ3のAKIの患者では少なくとも4倍の死亡リスクがありました。 腎臓病はの主要な合併症ですCOVID -19そして死の重大な危険因子。 ただし、この研究のデータは単一のセンターからのものであるため、コホート特性の一般化可能性は確認できず、短期間の壊滅的な結果（死亡）のみが議論されました。 それにもかかわらず、研究結果は、リスクのある人の早期発見、適切なサポートを提供するための介入、およびネフロトキシンの回避が、COVID患者の予後を改善するのに役立つ可能性があることを示唆しています-19。
びまん性肺胞損傷と急性呼吸不全が主な特徴でしたがCOVID -19、4他の臓器の関与を調査する必要がありました。 肺感染後、ウイルスは血液に入り、腎臓に蓄積し、常在する腎細胞に損傷を与える可能性があります。 実際、COVID -19 RNAは、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応によって患者の15％の血漿中に発見されました。4注目すべきことに、SARS患者の6.7％が急性腎障害（AKI、およびAKI患者の死亡率は91.7％でした。5したがって、SARS-CoV-2によって腎臓がどのように影響を受けるかを理解することが緊急に必要です。
COVID -19の成人患者を対象としたこの大規模な前向きコホート研究では、3つの支部と4000以上のベッドを備えた高等教育病院で、クリティカルに指定されました。COVID -19地方自治体による症例では、COVID -19のAKIin患者の有病率を決定し、腎臓病COVID-19に感染した患者の死亡。
結果
ベースライン特性。 合計701人の患者が私たちの研究に含まれました。 表1は、COVID -19。 年齢の中央値は63歳で、患者の52.4％が男性でした。 発病から入院までの期間の中央値は10日でした。 全患者のうち、42.6パーセントが1ドルの併存疾患を持っていると報告されました：それぞれ2.0パーセント、1.9パーセント、33.4パーセント、14.3パーセント、および4.6パーセントが持っていると報告されました、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、糖尿病、および腫瘍。 平均リンパ球数は{{0}}。9 - 0。5 - 109/lで正常下限を下回っていました。 ほとんどの患者は、高感度C反応性タンパク質（83.0パーセント）と赤血球沈降速度（81.6パーセント）のレベルが上昇していましたが、プロカルシトニンのレベルが上昇することはまれでした（9.8パーセント）。 凝固障害は、COVID -19。 さらに、平均血清ラクトースデヒドロゲナーゼ（377 - 195 U / l）は、特にベースラインの血清クレアチニンレベルが高い患者で増加しました（表2）。
腎臓の異常。 入院時、血清クレアチニンと血中尿素窒素（BUN）は、患者のそれぞれ14.4％と13.1％で上昇しました。 1.73m2あたり60ml/分未満の推定糸球体濾過率が患者の13.1パーセントで報告されました。 入院中のピーク血清クレアチニンは91 - 67mmol/lでした。 患者の43.9％がタンパク尿を患っており、比較的少数の患者（26.7％）が血尿を患っていました（表2）。 入院時に、尿道カテーテル法は患者のわずか9.8％で行われ、その一部は侵襲的人工呼吸器の適用によるものでした。 これは、入院時の異常な尿検査に対するカテーテル法の影響が小さいことを示していました。
血清クレアチニンが正常な患者と比較して、血清クレアチニンが上昇した状態で入院した患者は、主に男性以上であり、より重症でした（表1）。 さらに、ベースラインの血清クレアチニンが上昇している患者は、白血球数が多く、リンパ球と血小板の数が少ないことを示しました。 活性化部分トロンボプラスチン時間の延長やDダイマーの上昇などの凝固経路の異常は、ベースラインの血清クレアチニンが上昇している患者でより一般的でした。 プロカルシトニンが増加した患者の割合、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとラクトースデヒドロゲナーゼのレベルも、ベースライン血清クレアチニンが上昇した患者で高かった。 注目すべきことに、ピークとベースラインの血清クレアチニンの間のギャップは、ベースラインの血清クレアチニンが上昇している患者でもはるかに大きかった（表2）。
AKIの発生率と院内死亡。 入院中、AKIは患者の5.1％で発生しました。 AKIの発生率は、ベースライン血清クレアチニンが上昇している患者（11.9パーセント）の方が、ベースライン値が正常な患者（4。0パーセント）よりも有意に高かった（表1、図1）。
院内死亡は患者の16.1パーセントで発生しました。 死亡までの期間の中央値は6日でした（四分位範囲、3〜12日）。 ベースライン血清クレアチニンが上昇した患者の院内死亡の発生率は33.7％であり、これは正常ベースライン血清クレアチニン患者（13.2％）よりも有意に高かった（表1）。
の協会腎臓病院内死亡の指標。 Kaplan-Meier分析では、ベースライン血清クレアチニンの上昇、ベースラインBUNの上昇、タンパク尿、血尿、AKIなどの腎臓異常のある患者の院内死亡率が有意に高いことが明らかになりました（P <0 .001）（図2）="" 。="">COVID -19病気は院内死と関連していた。 加えて腎臓病上記の指標は院内死亡にも関連していた（表3）。 年齢、性別、疾患の重症度、併存疾患、およびリンパ球数を調整した後、以下はすべて院内死亡と関連していた：あらゆる程度のタンパク尿、あらゆる程度の血尿、ベースラインBUNの上昇、血清クレアチニン、ピーク血清クレアチニン> 133 mmol / l、およびステージ2のAKI（図3）。
薬。 入院前の投薬は利用できなかったため、入院中の投薬のみを表4にまとめました。入院初日、抗生物質（73. 0パーセント）、抗生物質（71。0パーセント） 、およびグルココルチコイド（36.9パーセント）は、COVID -19、およびウイルス対策（P¼{{0}}。0 41）および糖質コルチコイド（P¼0.006）薬による治療の割合は、AKIの患者で有意に高かった。 ただし、ウミフェノビル、ガンシクロビル、インターフェロン、リトナビルを含むロピナビル、オセルタミビル、リバビリンなどの特定の抗抗薬薬に関しては、AKIのある患者とない患者の間に有意差はありません。 入院中、特に抗ウイルス薬、利尿薬、糖質コルチコイドの薬の割合が増加しました。 さらに、入院中の利尿薬の割合は、AKIのない患者よりもAKIのある患者の方が有意に高かった（72.2％対6.2％、P <>
考察中国の武漢に3つの支部を持つ三次教育病院で実施されたこの大規模な前向きコホート研究では、入院患者の腎疾患の高い有病率を観察しました。COVID -19。 それらの40パーセント以上が証拠を持っていました腎臓病、それらの13パーセント以上で血清クレアチニンとBUN値が上昇しています。 驚くべきことに、腎臓病の存在は、院内死亡率の増加と関連していた。
2003年のSARSの経過中に、肝臓、胃腸管、腎臓などの多臓器不全が報告されています6。COVID -19.7、入院時の腎臓病変の高い有病率の1つの考えられる説明は、COVID -19慢性腎臓病の過去の病歴がありました。 このような患者は、自然免疫および獲得免疫細胞集団に機能障害を伴う炎症誘発性状態を持ち8、上気道感染症9および肺炎のリスクが高いことが知られています10。注目すべきは、最初の症状とCOVIDの兆候の間の期間の中央値です。 -19と私たちの研究では、入院は1週間強でした。 別の説明は、多くの患者がCOVID -19武漢では患者数が急増し、病床数が限られているため、病気の発生のごく初期の段階では入院できませんでした。 病院への早期入院は、病気の蔓延と悪化を防ぐのに役立ったかもしれません。
これは、腎臓の関与と患者の転帰不良との関連を示す最初の研究です。COVID -19。 ベースラインの血清クレアチニンが上昇している患者は、集中治療室に入院し、機械的人工呼吸を受ける可能性が高いことがわかりました。腎臓病入院時は悪化のリスクが高かった。 A型インフルエンザウイルスのサブタイプH1N1およびSARSの患者では、腎臓の損傷が死亡リスクの増加と関連していることが以前に報告されています5,11。潜在的な混乱者を調整した後でも死にます。 この観察結果は、初期のCOVID -19の重症度や一般的な体調に関係なく、予後が悪いことを示していました。 したがって、軽度の呼吸器症状のある患者でも腎機能のモニタリングを強調する必要があり、臨床診療への入院後、腎機能の変化に特に注意を払う必要があります。 適切な血行力学的サポートを含む腎異常の早期発見と治療、および腎毒性薬の回避は、COVID -19.
AKIは腎機能の突然の喪失に起因し、死亡率と罹患率の増加と強く関連しています12。血清クレアチニンが上昇している患者は入院中にAKIを発症する可能性が高いことがわかりました。これは、SARSの研究と一致しています5。血清クレアチニンが上昇した状態で入院した患者のAKIの意識を高めるために重要です。 私たちのコホートでは、患者のAKIの検出率COVID -19は5.1％でした。これは、サンプルサイズが小さいという最近の報告と一致しており1,4,7,13であり、大規模な観察研究の0。5％よりもはるかに高いです14。これは非常に高い割合で説明できます。以前の一連の症例では重症患者の割合が高く、大規模な観察研究ではわずか15.7％でした。 私たちのコホート研究では、患者の42.7％が重病であり、これは武漢の臨床診療におけるAKIの検出率が高いことを説明している可能性があります。 重要なことに、現在のAKIの検出方法は主に血清クレアチニンの急激な変化に基づいており、血清クレアチニン検査の頻度は検出率に大きな影響を及ぼします15。中国の入院中の成人患者の全国横断調査では、検出率は腎臓病によるAKIの発生率はわずか0。99％でした：グローバル転帰の改善（KDIGO）基準16。血清クレアチニンの頻度を調整した後、中国の入院中の成人におけるAKIの発生率の測定値は11.6％に上昇しました。17したがって、腎障害の早期発見を改善するには、COVID-19の患者でより頻繁な血清クレアチニン測定を実施する必要があります。
COVID-19患者における腎疾患の関与の病因は多因子である可能性があります。 第一に、新規コロナウイルスは腎臓組織に直接細胞変性効果を及ぼす可能性があります。 これは、2003年のSARSウイルス18の患者と患者の両方で、血液と尿中のコロナウイルスのポリメラーゼ連鎖反応断片が検出されたことによって裏付けられています。COVID -19.4最近、新規コロナウイルスがアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を細胞侵入受容体として使用することが示されました。これは、2003年に報告されたSARS CoVと同じです。19最近のヒト組織RNAシーケンスデータは、ACE2が尿器官（腎臓）での発現は、呼吸器（肺）での発現よりもほぼ100-倍高かった20。したがって、腎臓病コロナウイルスがACE2-依存性経路を介して腎臓細胞に侵入することによって引き起こされる可能性があります。 第二に、ウイルス抗原の免疫複合体またはウイルス誘発性の特定の免疫学的エフェクターメカニズム（特定のT細胞リンパ球または抗体）の沈着は、腎臓を損傷する可能性があります。 しかし、SARS患者の腎臓顕微鏡標本は、正常な糸球体の様相を示し、電子密度の高い沈着物がないことが報告されています5。これは、活動性の免疫性糸球体腎炎を支持するものではありません。 明らかに、患者の潜在的な病理学的腎臓の変化COVID -19さらなる研究が必要です。 第三に、ウイルス誘発性サイトカインまたはメディエーターは、低酸素症、ショック、横紋筋融解症などの腎臓組織に間接的な影響を与える可能性があります。 実際、2009年のH1N1ウイルスの患者の一部は、血清クレアチンキナーゼの軽度から中等度の上昇を示しました21。この観察と一致して、集中治療室に入院したCOVID-19の患者138人はクレアチンキナーゼレベルが上昇する傾向13、そして私たちの研究に腎臓が関与している患者は、クレアチンキナーゼレベルも上昇する傾向がありました。
入院初日と入院中のAKI患者と非AKI患者の投薬を比較しました。 AKIの患者は、入院時に糖質コルチコイドの割合が高く、抗ウイルス薬とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤治療の割合が低い可能性が高いことがわかりました。 糖質コルチコイドの使用の違いは、より重症のAKI患者の状態によって説明される可能性があります。したがって、医師は、患者の糖質コルチコイドの使用について論争がある場合でも、最も重症の患者に糖質コルチコイドを使用する傾向がありました。COVID -19.
しかし、ウミフェノビル、オセルタミビル、およびリトナビルを含むロピナビルを含む経口抗ウイルス薬は、入院時の中等度の患者に好まれました。 ACE2がSARS-CoV-2の機能的受容体であることを考えると、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤の安全性と潜在的な効果COVID -19これらの潜在的に有害な影響は、特に入院時にクレアチニンのレベルが高かったAKIの患者において、私たちのコホートの医師が使用するレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤の割合が低いことを説明している可能性があります。 AKIの患者数が少なく、患者のさまざまな治療法に偏りがあるためCOVID -19、COVID-19患者における薬物とAKIの因果関係は未定です。
この研究には武漢の高等教育病院からの多数の患者が含まれていましたが、いくつかの制限があります。 第一に、正確なベースライン血清クレアチニンが利用できなかったため、AKIの過小評価または誤った関連が生じた可能性があります。 第二に、多くの交絡因子を調整しようとしましたが、他の測定されていない、または未知の交絡因子が役割を果たした可能性があります。 第三に、退院後の患者の臨床データが不足していたため、長期転帰に対するCOVID-19の影響を評価できませんでした。 の正確な影響COVID -19腎臓の構造と機能および慢性の発生率について腎臓病これらの患者では、さらなる調査が必要です。
結論として、中国の武漢に入院したCOVID-19患者の腎臓病の有病率は高かった。 交絡因子の調整後、腎臓病入院時および入院中のAKIは、院内死亡のリスク増加と関連していた。 臨床医は、入院患者の腎臓病に対する意識を高める必要があります。COVID -19。 腎臓の関与の早期発見と効果的な介入は、COVID-19患者の死亡を減らすのに役立つ可能性があります。
メソッド
参加者。 2020年1月28日から2月11日まで華中科技大学のTongjiMedicalCollegeのTongji病院に入院したCOVID-19のすべての連続した患者が登録されました。 湖北省武漢市にある東寺病院COVID -19、は主要な高等教育病院の1つです。 通治病院は重症患者の治療を担当しましたCOVID -191月31日に武漢政府によって。この研究に登録されたすべての患者は、中国国民健康委員会によって提供されたガイダンスに従って、COVID-19陽性と診断されました。 診断基準は次のとおりでした。（i）発熱または呼吸器症状および（ii）白血球減少症またはリンパ球減少症の臨床診断基準。 （iii）コンピューター断層撮影スキャンは肺のX線写真の異常を示した。 2ドルの臨床診断基準があり、ハイスループットシーケンシングまたはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応アッセイで陽性の結果が得られた患者は、COVID-19陽性と診断されました。
小児患者は除外されます。 維持透析または腎移植の病歴のある患者も研究から除外された。 臨床転帰は、フォローアップの最終日である2020年2月29日まで監視されました。
データソース。 人口統計学的特性、臨床症状、検査データ、および投薬は、電子医療記録から抽出されました。 検査データは全血球計算で構成されていました。 肝臓および腎機能検査; 止血パラメータの検査; 高感度C反応性タンパク質、プロカルシトニン、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびクレアチンキナーゼの血清レベルの測定。 および赤血球沈降速度。 これらの測定値のしきい値は、私たちの研究室によって与えられました。 男性と女性の正常な血清クレアチニンの上限は、それぞれ104ミリモル/lと84ミリモル/lでした。 年齢のある男性の通常のBUNの上限<60, 60="" to="" 80,="">8 0年は、それぞれ8.0、9.5、および8.3 mmol/lでした。 年齢のある正常なBUNin女性の上限<60, 60="" to="" 80,="">80年は、それぞれ7.5、8.8、および8.3 mmol/lでした。 データは、訓練を受けた医師のチームによってレビューされました。 推定糸球体濾過率は、慢性で計算されました腎臓病疫学コラボレーション（CKD-EPI）の式25。発病日は、最初の症状に気づいた日として定義されました。 エンドポイントは院内死亡でした。
意味。 病気の重症度は、診断と治療のためのガイドラインに従って段階化されましたCOVID -19（試験第5版）2月4日に中国国家衛生委員会が発行020。 重症例は、（i）呼吸数> 30呼吸/分、（ii）酸素飽和度＃93％、または（iii）PaO2 / FiO2ratio＃300mmHgとして定義されました。 重大な重症例は、以下の基準の1ドルを含むものとして定義されました。 機械的換気を必要とする呼吸不全; 他の臓器不全との組み合わせ; KDIGOによると、AKIは、48時間以内に血清クレアチニンが0.3 mg / dl増加するか、7日以内にベースラインから血清クレアチニンが50％増加することと定義されました。
基準26ベースライン血清クレアチニンは入院時の血清クレアチニン値として定義されました。 AKI発症日は、KDIGO基準を満たす血清クレアチニン変化の最も早い日として定義されました。 AKIのステージは、AKI検出後のピーク血清クレアチニンレベルを使用して決定され、ベースラインの1.5から1.9、2。0から2.9、および3倍の増加がそれぞれAKIステージ1、2、および3として定義されます。 。
共変量。 文献のレビューに基づいて、14、27、28、回帰分析の潜在的な交絡変数として、分析のためにいくつかの共変量が選択されました。 これらには、年齢、性別、併存疾患、疾患の重症度、およびリンパ球数が含まれていました。
統計分析。 カテゴリ変数はパーセンテージとして要約され、連続変数は平均SDまたは四分位範囲の中央値として表されました。 連続変数には2つのサンプルt検定またはWilcoxon順位和検定を使用し、必要に応じてカテゴリ変数にはカイ2乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を使用しました。 院内死亡の累積率は、カプラン・マイヤー法を使用して決定されました。 間の関連腎臓病指標と院内死亡は、コックス比例ハザード回帰分析を使用して調べられました。 コックス比例ハザードの仮定は、シェーンフェルト残差でテストされました。 コックス比例ハザードの仮定の違反は検出されませんでした。 完全な多変数モデルでは、腎疾患指標と年齢、性別、併存疾患、疾患の重症度、およびリンパ球数との相互作用を評価しました（カットオフP<0。01）。 保持の対象となるものはありませんでした。="" cox比例ハザードモデルでこれら2つの指標と院内死亡の関連性を評価する際に、タンパク尿と血尿の値が欠落している患者（n¼259）は除外されました。="" 統計分析は、rソフトウェア（バージョン3.6.1;="" r="" foundation、ウィーン、オーストリア）を使用して実行され、統計的有意性は2-=""><>
開示
すべての著者は、競合する利益を宣言しませんでした。
謝辞
著者は、患者の募集と治療に尽力してくれたすべての病院スタッフに大いに感謝し、この研究に関与したすべての患者に感謝します
研究プロトコールおよび放棄された書面によるインフォームドコンセントは、Tongji病院の医療倫理委員会（No.TJ-C20200132）によって承認されました。
この作業は、国際（地域）協力および交換によって財政的に支援されました
プロジェクト（NSFC-DFG助成金番号81761138041）; 中国国家自然科学基金（GrantNos。81570667、81470948、81670633）; 中国国家自然科学基金の主要な研究計画（助成金番号91742204）; 中国の国家主要R＆Dプログラム（助成金番号2018YFC 1314003-1、2015BAI12B07）; および国家主要研究開発プログラム（助成金番号2016YFC0906103）。
現在の研究中に使用および分析されたデータは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。
著者
Yichun Cheng1,2、Ran Luo1,2、Kun Wang1,2、Meng Zhang1、Zhixiang Wang1、Lei Dong1、Junhua Li1、Ying Yao1、Shuwang Ge1、Gang Xu1
著者の貢献
GXとSGが調査を設計しました。 YC、RL、KW、MZ、ZW、LD、JL、YYがデータを収集し、図と表を作成しました。 YCとSGは分析ツールを提供しました。 YCとSGが論文を書きました。 SGとGXはプロジェクトを考案し、すべての作業を監督および調整しました。
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