COVID-19-関連の急性腎障害の病態生理学
Mar 26, 2022
マチュー・ルグランド1,2,サミラベル3et al
要約|呼吸不全と低酸素血症が主な症状ですがCOVID -19, 肝臓関与も一般的です。 入手可能な証拠は、急性腎障害（AKI）が以下の状況で発症する可能性のあるいくつかの潜在的な病態生理学的経路を裏付けています。SARS-CoV -2感染。 組織病理学的所見は、患者のAKI間の類似点と相違点の両方を浮き彫りにしました。COVID -19COVIDに関連しない敗血症のAKI患者。 急性尿細管損傷は一般的ですが、著しく減少しているにもかかわらず、軽度であることがよくあります肝臓関数。 全身の血行力学的不安定性は、尿細管損傷の一因となる可能性が非常に高い。 サイトカインストーム症候群としてのCOVID-19の説明にもかかわらず、循環するサイトカインのレベルは、COVID -19急性呼吸窮迫症候群の患者よりもCOVID -19。 組織の炎症と局所免疫細胞の浸潤が繰り返し観察されており、肝臓内皮損傷や微小血管血栓と同様に、損傷。 AKIで死亡した患者における高いウイルス量の所見は、腎臓へのウイルス浸潤の寄与を示唆していますが、腎向性の問題については議論の余地があります。 I型インターフェロン応答の障害は、重度の患者でも報告されていますCOVID -19。 これらの観察に照らして、の潜在的な病態生理学的メカニズムCOVID -19関連するAKIは、治療戦略への洞察を提供する可能性があります。
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カンカニクジュヨウエキスパウダー為に腎臓
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV -2）は、2019年12月に最初に報告され、コロナウイルス病2019（COVID -19）と現在の世界的大流行の原因となっています。 COVID -19の呼吸器症状が最も顕著ですが、急性です肝臓傷害（AKI）も現在、この病気の一般的な合併症として認識されており、入院時に明らかになることがよくあります。 中国からの最初の報告では腎臓の関与率が比較的低いことが示唆されていましたが1–4、米国とヨーロッパからのその後の報告では、特に集中治療室でのAKIの発生率がはるかに高く、患者の最大45％が集中治療室（ICU）にいることが示されています。 ）腎臓補充療法（KRT）が必要5–8。 COVID -19-関連AKI（COVID -19 AKI）の入院患者の死亡率は、腎臓に関与していない患者よりも高くなっています8,9。 ICU入室を必要とする多臓器不全の状況におけるAKIのすべての例と同様に、KRTを必要とするCOVID-19AKIでICUに入院した患者の死亡率は特に高い10。 他の形態のAKIで報告されたものと比較して生存している人の腎回復の欠如に関する事例報告は特に懸念されます7,9,10。 しかし、長期の入院と報告されたフォローアップの欠如によって複雑になっているため、長期的な患者の転帰はまだ完全には理解されていません。 COVID -19 AKIの真の疫学を確認することは、調査された集団の根本的な併存疾患の違い、およびAKIの診断と報告の実践と方法の可能なバリエーションのために困難です。 年齢、高血圧の病歴、および糖尿病は、COVID患者のAKIのリスクが高いことと繰り返し関連付けられています-19。 慢性腎臓病（CKD）は、入院患者におけるAKIのよく知られた危険因子であり、COVID -19の重症患者3,099人においてKRTを必要とするAKIの最も関連性のある危険因子であることが示されました（ref.9）。 確かに、いくつかの疫学研究は、CKDがCOVIDのより悪い結果に対する関連性のある独立した危険因子であることを明確に示しています-19。 COVID -19の患者を年齢、性別、併存疾患について一致させたデンマークの一般集団と比較した2021年の症例対照研究では、推定糸球体濾過率（eGFR）の低下と病院で診断されたCOVIDの率との関連が特定されました{{ 29}}とdeath10。 約1700万人の患者のCOVID-19-関連死に関連する変数のOpenSAFELY分析により、CKDが死亡率に関連する最も一般的な併存疾患の1つとして特定されました（eGFR患者のHR 2.52<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">12.
疫学研究で示唆されているように、GFRおよびRFRレベルの低下もAKIの発症をサポートする可能性があります。 中国の武漢で4人の020人のCOVID-19の連続入院患者を対象とした研究では、285人（7.09パーセント）がAKIに感染していると特定されました。 初期型と後期型の両方のAKI（つまり、提示時のAKIと提示後に発生するAKI）は、院内死亡のリスクの増加と関連していた。 さらに、CKD、高齢、および炎症性バイオマーカーのレベルは、AKI13後期のリスク増加と関連していた。 スペインの大学参照病院に連続して入院した1,603人の患者を対象とした別の研究では、患者の21.0％が入院時に血清クレアチニンレベルの上昇を示し、そのうち43.5％が以前にCKDを患っていました。 入院時の血清クレアチニンレベルが正常な患者の11.4％がAKI14を発症しました。 イタリアのジェノヴァに入院した777人の患者を対象としたさらに別の研究では、176人（22.6パーセント）がAKIを発症しました。 これらのうち、79（45パーセント）は既存のCKDの急激な悪化を示し、21（12パーセント）はKRTを必要としました。 AKI発症の独立変数は、CKDの存在、C反応性タンパク質レベル、および換気サポートの必要性でした15。 それにもかかわらず、病態生理学が多因子であり、COVID-19AKIの異なるサブ表現型が存在することは明らかです。 このレビューでは、COVID -19 AKIの病態生理学の現在の理解について説明し、SARS-CoV -2感染が腎臓に直接的および間接的な影響を引き起こす可能性のあるメカニズムと、そうでない要因を調べます。 COVID -19に特異的ですが、血行動態の変化や臓器のクロストークを通じて腎臓機能に影響を与える可能性があります（図1）。
COVID-19AKIの特徴
疫学
COVID -19の設定で報告されたAKIの発生率と重症度は、使用された臨床設定と定義によって異なります。 ほとんどの研究は、AKIの腎臓病改善グローバル転帰（KDIGO）コンセンサス定義を使用しており、この定義を使用したいくつかの研究は、COVID -19の入院患者の30〜50％以上が何らかの形のAKIを発症することを報告しています。集中治療が必要な患者の割合が増加しています3,7,9,12,13。 2020年のあるメタアナリシスによると、COVID -19の入院患者におけるAKIのプールされた発生率は、米国とヨーロッパで28.6％（95％CI 19.8–39.5）、5.5％（95％CI 4.1–7.4）でした。 ）中国で16。 世界中で、ICUに入院した患者のうち、推定29％がAKIを患っています。 この割合は、挿管が必要な患者では最大78パーセントです17。 他の研究では、ICUの患者の最大20パーセントがKRT18–22を必要としたことが報告されています。 ニューヨーク市の医療システムの大規模な後ろ向き観察コホートでは、3,993人の入院患者の46％がAKIを発症し、それぞれ39％、19％、42％がKDIGOステージ1、2、3のAKIを示しました19。 これらのデータは、ニューヨークを拠点とする患者の別の大規模コホートに反映されており、そのうち3,854人（39.9％）が入院患者のCOVID -19 AKIを有し、42.7％、21.8％、および35.5％がステージ1、2、およびそれぞれ3AKI8。 病棟患者とICU患者の両方を含むこの2番目のコホートでは、ステージ3のAKI患者1,370人のうち638人（全体の46.5％、つまり16.6％）がKRTを受けました。 重要なことに、これらのコホート研究は両方とも、AKIの患者を特定するためにKDIGOコンセンサス定義の血清クレアチニン基準のみを使用したという点で制限されています。 注目すべきことに、COVID -19で入院した米国の退役軍人患者の間でAKIの発生率に大きな地理的格差が報告されており、10％から56％の範囲です23。 } AKIは時間の経過とともに低下し（2020年3月の40％から2020年7月の27％）23、ニューヨークの研究で同様の結果が報告されています24。これは、患者管理の変更が腎臓の転帰とAKIの発生率にプラスの影響を与えたことを示唆しています。 COVID-19の患者の間で。
臨床的特徴
Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >KDIGO血清クレアチニン基準で定義されたAKIのない患者の50％は血尿を示し、70％以上がタンパク尿を示しました。 AKIの定義を満たさない人に尿検査異常が存在することは、腎機能に顕著な急性変化がなく、腎障害が存在することを示唆しています。 ファンコニ症候群（タンパク尿、腎リン酸塩漏出、高尿酸尿症、および正常血糖性糖尿を特徴とする）は、AKI25のエピソードに先行することが報告されています（図2）。 このプレゼンテーションは、クレアチニンおよび尿の排出基準では検出されない腎障害の証拠が存在する場合のAKI病期分類に関する新しい推奨事項のステージ1Sに沿ったものです。26
COVID-19AKIの病態生理
COVID -19 AKIの病態生理には、局所および全身性の炎症および免疫応答、内皮損傷、凝固経路およびレニン-アンジオテンシン系の活性化が関与していると考えられています31,35。 ウイルスの腎向性を伴う直接的なウイルス感染も提案されているが、物議を醸している36。
機械的人工呼吸、低酸素症、低血圧、低心拍出量、腎毒性物質など、重症患者に共通する非特異的要因も、最も重症の患者の腎障害および/または機能低下の一因となる可能性があります（ボックス1） 。
SARS-CoV-2感染とほとんど軽度のCOVID-19症状のある17人の患者からの腎生検サンプルの別の分析では、それぞれ15人と11人の患者でAKIとタンパク尿が確認されました。 急性尿細管損傷（n =14; 82％）、崩壊性糸球体症（n =7; 41％）、および内皮損傷または血栓性微小血管症（n =6; 35％）が最も一般的な組織学的でした調査結果41（補足表1）。 ウイルス検出（SARS-CoV-2ヌクレオカプシドおよびRNAinsituハイブリダイゼーションの免疫組織化学を使用）は、それが実行された入院患者サンプルで陰性でした。 フランスからの別のシリーズは、糸球体の病理が非ICU患者に限定されていたのに対し、最も重症のコホートで尿細管損傷を示しました34。 注目すべきことに、ほとんどの生検はCOVID -19症状の発症から数週間後に行われ、ほとんどが腎臓の顕著なSARS-CoV-2感染を示すことができませんでした。 腎臓の直接的なウイルス向性を報告したいくつかの初期の研究の方法論と解釈に関する最初の懸念にもかかわらず36,42–44、死後の腎臓組織からSARS-CoV -2を特定して分離したある研究は、ウイルスが非ヒト霊長類の腎臓尿細管上皮細胞で複製し、腎臓細胞に感染する能力を示します45。 研究者らはさらに、AKIのある32人の患者のうち23人（72パーセント）が腎臓組織でウイルスRNAを示したのに対し、ウイルスRNAはAKIのない7人中3人（43パーセント）の患者でのみ同定されたことを確認しました。 COVID -19の6人の患者から腎臓の顕微解剖を行った別の剖検研究では、さまざまな腎臓区画、特に糸球体でSARS-CoV-2が特定されました43。 ウイルスRNAとタンパク質は、共焦点顕微鏡を用いたinsituハイブリダイゼーションによって腎臓でも検出されました。 さらに、SARS-CoV -2粒子が尿サンプルで観察されています33,46,47。これは、感染した損傷した尿細管上皮細胞からのウイルスの放出またはウイルス断片のろ過を高分子として反映しているという発見です。 SARS-CoV -2（600kDa）の重量は、無傷の糸球体濾過バリアを介して濾過されるのを防ぐはずです48。 したがって、現在、かなりの数の証拠が、SARS-CoV-2が腎臓組織に感染する可能性があることを示唆しています。 ただし、AKIの発症におけるウイルスの直接的な役割はまだ確認されていません。
崩壊性糸球体症
崩壊性糸球体症は、COVID -19の数人の患者で報告されています（補足表1）。 この実体はCOVID-19-関連腎症（COVAN）として説明されており、主にCOVID -19の非重度の呼吸器症状と孤立したAKIの患者、または糸球体タンパク尿症を呈する患者に発生するようです30,32、 34。 注目すべきことに、崩壊性糸球体症は、HIVパルボウイルスB19、サイトメガロウイルス、およびエプスタインバーウイルス感染を含む他のウイルス感染との関連で以前に説明されています。 COVANは高リスクのAPOL1遺伝子型に関連しており、主に黒人患者で観察されています。 他の基礎疾患（高血圧やCKDなど）の影響と比較した、COVID-19の状況における崩壊性糸球体症の真の発生率と腎不全へのその寄与は不明です。 COVANの正確な病態生理学は不明なままですが、オートファジーとミトコンドリアの恒常性の破壊による有足細胞の損傷を伴う、HIV関連腎症と共通のメカニズムを共有している可能性があります31。
内皮機能障害と凝固
凝固および線維素溶解活性化のバイオマーカー（例えば、フィブリノーゲンおよびD-ダイマー）は、COVID-19患者の死亡リスクの増加と繰り返し関連しています。 剖検研究では、インフルエンザ肺炎の患者よりもCOVID-19の患者の肺で観察された微小血管および大血管の血栓症の発生率が9倍高いことが報告されています49。 腎臓を含む臓器の全身性微小血管および大血管血栓症も、COVID -19の文脈で繰り返し報告されています（refs50–52）。 多くの重大な病気は微小血管および内皮の損傷に関連していますが、SARS-CoV-2は特に内皮に影響を与えると考えられています。 死後の研究では、COVID -19の患者の血管エンドセリンが報告されています（参照49,53）。 さらに、少なくとも1つの報告からの所見は、腎臓内皮細胞のウイルス感染を示しています53。 ただし、そのレポートでは、電子顕微鏡を使用してウイルス要素を特定しましたが、これは十分に特異的ではないため、腎臓内皮細胞の直接的なウイルス感染の確固たる証拠はありません。 それにもかかわらず、内皮損傷の血漿バイオマーカー（例えば、可溶性（s）E-セレクチン、sP-セレクチン、ANG2、sICAM1、およびフォンウィルブランド因子抗原）および血小板活性化（可溶性トロンボモジュリン）のレベルの上昇は、予後不良と関連しています54–56 。 微小血管の炎症は、内皮の活性化を引き起こし、血管拡張、血管透過性の増加、および血栓形成促進状態を引き起こす可能性があります57–59。 補体活性化—可溶性補体成分C5b–9およびC5aの循環レベルの増加、および肺および腎臓組織におけるC5b–9およびC4dの組織沈着60–62によって証明される—COVIDの炎症および凝固経路をさらに促進する可能性があります-19。 壊死を起こしている細胞からのダメージ関連分子パターンの放出は、COVID -19の内皮損傷にさらに寄与する可能性があります（ref.63）。 SARS-CoV -2はさらに、ACE2を介して血小板に結合し、血小板の活性化と免疫血栓症を引き起こすことが示されています64–66。 したがって、血小板の活性化は、COVID-19AKI67,68の病態生理学における潜在的なプレーヤーを表す可能性があります。 リン脂質およびリン脂質結合タンパク質を標的とする循環性血栓形成促進性自己抗体も報告されています69。 COVID -19の入院患者172人のコホートでは、血栓形成促進抗体の力価が高いほど、eGFRが低くなりました。 インビトロ研究により、自己抗体が内皮細胞活性化のドライバーであることが確認され、重度のCOVID -19で観察される血栓炎症効果に寄与する可能性があります（ref.70）。
ただし、マイクロトロンビとマイクロトロンビは、COVID -19で死亡した患者、または腎毛細血管のごく一部しか関与していない患者の腎臓で一貫して観察されていません。 米国ニューヨーク州の小規模な剖検研究では、7例中1例で糸球体内の血栓性微小血管症が観察されました51。 軽度のCOVID-19症状のある17人の患者からの別の一連の腎生検サンプルは、6人の患者で急性糸球体内皮細胞損傷の証拠を特定しました。 注目すべきことに、その研究では尿細管周囲の血管損傷の証拠は観察されませんでした。 組織学上にウイルスが散発的に存在するにもかかわらず、好中球および好中球細胞外トラップ（しばしば血小板と凝集する）が腎臓を含む多くの臓器で観察されており、血管内血栓の発生における炎症の役割を示唆しています71。 腎動脈血栓症の症例も逸話的に報告されています72,73。 最後に、重度のCOVID -19の患者は、高血圧や糖尿病などの慢性内皮機能障害に関連する合併症を呈することが多く、これらは、内皮型一酸化窒素シンターゼ活性の低下と、主要な血管拡張剤および抗血栓因子である一酸化窒素のバイオアベイラビリティに関連しています74。 。
炎症。免疫および常在腎細胞による炎症性メディエーターの放出の増強は、COVID-19患者の組織損傷の重要なメカニズムである可能性があります。 TNFやFASなどの炎症性メディエーターは、腎内皮細胞や尿細管上皮細胞によって発現される特定の受容体に結合して、直接的な損傷を引き起こす可能性があります76,77。 このような相互作用は敗血症の実験モデルで観察されており、敗血症関連AKI78患者の血漿サイトカインレベルの測定によって裏付けられていますが、COVID-19AKIにおけるそれらの役割はまだ明確に示されていません。
インターフェロン。他の研究では、COVID -19との関連で、ウイルス複製の抑制と免疫応答の調節におけるI型インターフェロン応答の重要な役割が実証されています。 入手可能な証拠は、SARS-CoV-2感染がインターフェロン放出の抑制につながる可能性があることを示唆しています。 さらに、インターフェロンで治療された患者は、IL-6およびC反応性タンパク質のレベルの低下を伴うウイルスクリアランスの改善を示しました79。 ある研究では、I型インターフェロン免疫の先天性エラーとIFNの血清レベルが非常に低い患者が示されました（<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">
補体。ウイルス感染に対する自然免疫応答には、補体カスケードの活性化が含まれます。 ただし、その持続的で制御されていない活性化は、組織損傷を誘発する炎症過程を促進する可能性があります。 先に述べたように、可溶性C5b–9およびC5aの血漿レベルは、COVID -19の患者の方が、健康な対照よりも高く、特に重症の患者では高くなっています62。 補体成分は、他の要因と協調して作用し、炎症、凝固、および内皮損傷を引き起こす可能性があります。 多くの研究で、COVID -19患者の腎臓を含む、さまざまな臓器での補体カスケードの活性化が実証されています。 ある研究では、腎動脈と糸球体毛細血管でC3cとC3d、尿細管コンパートメントでC3d、傍尿細管毛細血管、腎細動脈、尿細管基底膜で膜侵襲複合体C5b–9が検出されました60。 プレプリント形式で公開された別の研究では、尿細管上皮細胞および血管に補体沈着物が確認され、糸球体に軽度のC5b–9染色しか見られません61。これらの所見は、傍尿細管毛細血管および腎動脈におけるレクチンおよび古典的経路の活性化を示唆しています。尿細管損傷の媒介におけるより顕著な役割60。
補体活性化は、COVID -19-関連の内皮機能障害において主要な役割を果たしているようです。C5aは内皮細胞上の受容体C5aRに直接結合し、組織因子（TF）のアップレギュレーションとトロンボモジュリンの喪失を誘導します。 これらのプロセスは、凝固、P-セレクチンのエキソサイトーシス、および超大型フォンウィルブランド因子多量体の形成を誘発し、血小板の接着と凝集を増加させます。 C5b–9はまた、内皮機能障害、血管透過性の増加に寄与し、炎症と凝固を引き起こします87,88。 さらに、尿細管上皮細胞上のC5aRへのC5aの結合は、細胞老化に関与する遺伝子のDNAメチル化を促進し、したがって、線維化促進プロセスの活性化により、AKIの持続性とCKDへの進行を促進する可能性があります89。 総合すると、これらの発見は、COVID -19が血栓炎症性疾患と見なすことができ、補体カスケードの遮断がCOVID関連AKI、多臓器不全、および疾患の重症度を制限する潜在的な治療オプションである可能性があることを示唆しています90。 この提案に沿って、COVID -19の血液透析患者の小さなコホートの研究では、重度の疾患の発症前に血漿C3aおよびC5aのレベルの上昇が確認され、補体活性化が重度の症状に先行することが示唆されました91。
適応免疫。いくつかの研究は、不十分な適応免疫もCOVID -19の悪い結果に寄与する可能性があることを示しており、CD4plusおよびCD8plus Tリンパ球減少症は、COVID -19の最も重症な形態の典型的な特徴を表しています（ref.92）。 形質細胞様樹状細胞（IFNの主要な供給源）、好酸球、ナチュラルキラー細胞の枯渇も報告されています93。 さらに、核因子赤血球2-関連因子2（NRF2）とその下流のシグナル伝達成分も、COVID -19患者の肺生検サンプルで抑制されています（ref.94）。 NRF2は、細胞の抗酸化反応を調節する転写因子です。 通常、阻害剤タンパク質であるケルチ様ECH関連タンパク質1（KEAP1）と結合することにより、サイトゾル内で不活性状態に維持されますが、ウイルス感染で観察されるような酸化ストレスに応答して、KEAP1が不活性化され、NRF2が放出されます。 、NRF 2-応答性遺伝子を誘導して、ストレスによる細胞死を軽減します。 これらの機能は、NRF2が感染中の組織損傷のマスターレギュレーターとして機能する可能性があることを示唆しています。これは、NRF2アゴニスト薬がインターフェロン非依存性メカニズムを通じて抗ウイルス活性を誘導できるという発見によって裏付けられた理論94であり、同様のアプローチが治療に価値がある可能性があることを示唆しています。 COVID-19の。 NRF2の活性化がCOVID-19AKIにおいて保護的な役割を果たしている可能性があるという示唆は、現在推測に基づいています。 ただし、他の設定での実験的AKIからのデータは、この仮説をサポートします。 たとえば、虚血再灌流傷害のマウスモデルでは、NRF2のT細胞特異的発現の増強により、腎機能および組織学的保護が提供され、TNF、IFN、およびILのレベルが低下しました-17（ref.95） 。 逆に、NRF2欠損症は、虚血性および腎毒性組織損傷に対する感受性を高め、潜在的な治療標的としてのこの転写因子の役割をサポートします96。
体液性免疫。体液性免疫に関しては、COVID -19の患者は、Ebola97などの他のウイルス感染症でも示されているように、循環メモリーB細胞の数の減少または循環形質細胞の増加を特徴とするさまざまな表現型応答を示す可能性があることが指摘されています。 。 適切なIgG成分による特異的抗体応答の誘導www.nature.com/nrnephReviews0123456789（）;:一般にウイルス感染を制御するために不可欠です。 ただし、COVID -19のコンテキストでは、免疫老化はT細胞の枯渇と組織特異的自己抗体の異常な産生につながる可能性があります。 抗インターフェロン自己抗体について報告されているように、この免疫老化は、可溶型のACE2（sACE2）に対する自己免疫応答の根底にある可能性があります。 血液および細胞外液に存在するsACE2は、他の病原性ウイルスの他の可溶性受容体について説明されているように、SARS-CoV-2のダミー受容体および不活性化分子として機能すると考えられています98。 ただし、ACE2に対するSARS-CoV -2スパイクタンパク質の高い親和性は、SARS-CoV -2 – sACE2複合体の形成、および組織ACE2を標的とする可能性のある抗ACE2自己抗体の開発につながる可能性があります。 —ウイルスの細胞への侵入を可能にする受容体—ウイルスの初期感染期の後に血管炎のような病変を作り出す99,100。 したがって、ACE2を標的とすることは、細胞によるウイルスの取り込みを防ぐために病気の初期段階で有用かもしれませんが（後で説明します）、感染期後のACE 2-標的自己抗体の存在は有害であり、臓器損傷を引き起こす可能性があります。
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ACE2に対するIgM自己抗体反応の報告は、COVID-19が強力な自己免疫反応と関連している可能性があるという概念をさらに支持しています。 精製された抗ACE2IgMは、内皮細胞の補体成分を活性化することができます—死後の肺組織の組織学的分析によって裏付けられた発見、および重度の疾患の血管中心性の病理を強調します101。 注目すべきことに、抗ACE2 IgM産生は、強力な抗SARS-CoV -2スパイクタンパク質IgG応答と関連しており、ACE2と交差反応する抗イディオタイプIgM応答の存在を示唆しています（ref.100）。 腎臓を含むさまざまな臓器でのACE2の幅広い発現を考えると、COVID -19の病因における抗ACE2自己抗体の役割を排除することはできません。この場合、自己抗体の産生により、ACEとACE2の比率が不均衡になる可能性があります（ ACE2はACEの負の調節因子であり、組織の浮腫、炎症、損傷を悪化させます102。 ただし、この理論は現在推測的であり、検証されていないままです。 さらに、受容体間の相同性は、ACE2とACE受容体の間の交差反応性につながる可能性があります103。 最後に、COVID -19の病因における自己免疫の役割の証拠は、迅速な細胞外抗原プロファイリングと呼ばれるハイスループット自己抗体発見技術を使用した研究によって提供されます。免疫関連または組織特異的タンパク質104–106.
サイトカインストーム症候群の役割
Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20、000 pg / ml）および非COVID ARDS（サイトカイン放出症候群では10、000 pg / mlに近づく）112。 これらの観察結果は、重症COVID-19のIL-6レベルが敗血症、敗血症性ショック、または過炎症性ARDS112の患者よりも低いことを明らかにしたメタアナリシスによって裏付けられています。 同様に、COVID -19の重症患者と他の重症患者の炎症性サイトカイン（IL -6、IL -8、およびTNF）のレベルを比較したオランダの研究個人113は、循環サイトカインの濃度がCOVID -19の患者の方が細菌性敗血症の患者よりも低く、他の重症患者の濃度と同様であることを示しました。 ただし、COVID -19-関連のARDSの患者は、他の状態の患者よりもAPACHE2スコアが低く、重篤な病気の重症度が低いことを示唆しています。 これらの発見は、COVID -19がCSSによって特徴付けられていない可能性があり、したがってCOVID-19AKIの開発におけるその役割に疑問があることを示唆しています。 後で説明するように、この提案は、体外血液浄化技術の使用に重要な意味を持っています。 重要なことに、CSSの病原性の役割を除外しても、COVID -19の病原性における局所炎症の役割は除外されません。これは、C反応性などの高レベルの急性期反応性炎症性バイオマーカーの証拠によって裏付けられています。 COVID -19の患者におけるタンパク質（ref.112）。
ACE2とレニン-アンジオテンシン系
ACE2は、SARS-CoV -2が細胞に侵入する古典的な受容体であると考えられていますが、プレプリント形式で公開された研究では、腎臓損傷分子1（KIM1; T細胞免疫グロブリンムチンドメイン1としても知られています）が尿細管上皮細胞におけるSARS-CoV-2の代替受容体114。 腎臓細胞はまた、膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）を発現します。これは、ACE2をタンパク質分解的に切断し、ウイルスの侵入に不可欠な酵素です43,115。 TMPRSS2は腎臓の異なる区画に共局在しますが、その発現は遠位尿細管で最大ですが、ACE2は主に近位尿細管で発現します116–118
ACE2は、SARS-CoV -2の細胞への侵入を仲介するだけでなく、レニン-アンジオテンシン系内の酵素として機能し、末端ペプチドを切断してアンジオテンシン（1–7）（Ang1–7）119,120を形成することによりアンジオテンシンIIを代謝します。 。 Ang（1–7）は一般に、内皮および血小板の活性化、血管収縮、炎症性サイトカインの放出など、アンジオテンシンIIの作用に反対します。 SARS-CoV -2がヒトACE2に結合した後、ACE2はダウンレギュレートされると考えられ121、アンジオテンシンIIのレベルが上昇し、Ang（1–7）122–124が低下します。 この提案は、組換えヒトsACE2の投与後にCOVID -19の患者で観察されたアンジオテンシンIIの血漿レベルの観察された減少と一致しています。これは、内因性sACE2と同様に、SARSに結合して隔離するダミー受容体として機能します。 -CoV -2（ref.125）。 組換えヒトsACE2はまた、IL-6およびIL-8の著しい減少をもたらしました（ref.125）。 健康な対照および非ICU患者よりも、COVID -19の患者で、Ang1およびAng（1–7）の血漿レベルが低いことも報告されました。111.
重要なことに、腎臓では、アンジオテンシンIIからのAng（1–7）の形成は主にACE2によって媒介されますが、血漿および肺でのAng（1–7）の形成は、ACE2とはほとんど無関係であると報告されています（ref.126）。 注目すべきことに、sACE2の循環レベルは非常に低く110、理論的には、腎臓はアンジオテンシンIIとAng（1–7）バランスに関してACE2活性に対してより敏感になります。 アンジオテンシンIIとAng（1–7）の不均衡が内皮の活性化に直接的な役割を果たしているかどうか、COVID-19AKIは現在も推測に基づいています59.
ACE2の多型については説明されていますが、COVID-19AKI127との関係に関する情報はありません。 これらの多型のいくつかは、SARS-COV -2の尿細管上皮細胞への侵入を促進する可能性がありますが、将来の研究では、これらの遺伝的差異が特定の損傷パターンに関連するかどうかを調査する必要があります。
総合すると、入手可能なデータは、ACE2とアンジオテンシンIIの関係がCOVID-19の腎障害に寄与することを示唆しています。 ただし、この相互作用は、疾患の重症度と、ショックに対する適応反応を表す程度に依存する可能性があります。これは、低レベルのアンジオテンシンIIが、重症患者の転帰不良と関連している可能性があるためです128,129。 COVID -19の重症患者を対象とした小規模な単一施設の研究では、AKIと血漿レニンレベルの上昇との関連が示され、アンジオテンシンII活性が低いことが示されました130。 この関連性は、正のフィードバックループを介してレニン放出を誘発するアンジオテンシンIIの相対的な不足の結果として、血液分布異常性ショックや心臓手術などの他の救命救急治療の設定でも観察されます129,130。 COVID -19に同様のメカニズムが存在することは、軽度の疾患の患者よりもCOVID-19およびARDSの患者のアンジオテンシンIIレベルが低いことから示唆されています131。
COVID -19患者における、アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシン受容体遮断薬などのレニン-アンジオテンシン系遮断薬の差し控えの影響については、熱心に議論されていますが、結果には影響しないようです132,133。 マウスでの研究は、カプトプリルまたはテルミサルタンの投与が、孤立した腎臓膜でのACE2発現の減少をもたらし、孤立した肺膜でのACE2活性に影響を与えないことを示しており、腎臓と肺への異なる効果を示唆しています134。 さらに、COVID -19で入院した患者を対象としたランダム化比較試験では、レニン-アンジオテンシン系阻害剤の中止は、疾患の重症度や腎機能に影響を与えませんでした。135.
非特異的要因
ウイルス特異的反応に加えて、COVID -19の文脈でのAKIの病因には、ウイルスに特異的ではないが、血行動態を含む重大な病気またはその治療に対する一般的な反応の一部である要因も含まれる可能性があります。要因、薬物毒性、および臓器サポートシステムの影響。
臓器のクロストークと肺と腎臓の相互作用。 肺と腎臓の間のクロストークは、重大な病気で確認されています。 これらの相互作用は複雑であり、重度のCOVID -19の患者にも存在する可能性が高いいくつかの推定メカニズム136を含みます（図1）。 たとえば、急性低酸素血症は腎機能を変化させ、腎血管抵抗を増加させる可能性があり74,137、これは腎低灌流138および急性尿細管損傷139に寄与する可能性があります。
さらに、AKIの発症後、腎クリアランスの低下と産生の増加の結果として、IL -6などの炎症性サイトカインのレベルが上昇することが報告されており、腎肺クロストークを介して呼吸不全の一因となる可能性があります128。
重度の疾患のある患者では、機械的換気が免疫介在性プロセスと血行力学的効果を通じてAKIの発症に寄与する可能性があります140。 機械的人工呼吸は、COVID-19患者のAKIのリスク増加と関連しています。 米国のCOVID-19のベテラン患者のコホートでは、AKIはより頻繁な機械的人工呼吸の使用と関連していた（OR 6.46;95パーセントCI5.52–7.57）23。 この関連性が疾患と全身性炎症の重症度を反映しているか、機械的人工呼吸の影響の直接的な影響であるかは不明ですが、両方の組み合わせである可能性があります。
血行動態因子。 心臓血管系と腎臓の間のクロストークもCOVID-19AKIに寄与する可能性があります。 COVID -19の患者では、急性心筋炎141,142および心筋損傷143のまれな症例が報告されており、心拍出量の低下または腎静脈うっ血により、心機能の障害を引き起こし、腎灌流を損なう可能性があります144,145。 。 他の形態のARDSと同様に、高い呼気終末陽圧および/または呼気終末陽圧を使用すると、胸腔内圧、右心房圧、および右心室後負荷が増加し、心臓出力が低下する可能性があります140。 右側の心機能障害と静脈圧の上昇は、カプセル化された腎臓内の間質性および尿細管の静水圧を上昇させ、腎臓への正味のGFRと酸素供給を減少させる可能性があります146。 機械的換気または昇圧剤の使用とAKIのリスクとの間に観察された関連性は、血行力学的要因がCOVID-19AKI5,147,148に寄与することをさらに示唆しています。
ネフロトキシン。AKIのリスクがあるすべての患者と同様に、潜在的な腎毒性薬に関する薬物管理が最優先されるべきです。 COVID -19 AKIは、この点で他の原因と同じです。 特に、バンコマイシンやアミノグリコシドなどの抗生物質の投与は、特に重篤な病気の状況において、その病因において重要な役割を果たす可能性があります149,150。 ネフロトキシン（バンコマイシン、コリスチン、アミノグリコシドなど）の投与も、COVID -19患者のAKIリスクの増加と関連しています（ref.151）。
AKI患者のCOVID-19の治療に使用される抗ウイルス薬の安全性に関しては、いくつかの不確実性が存在します。 レムデシビルは、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するヌクレオチド類似体であり、主に腎臓から排出されます。 その有効性の証拠は、すべてではないがいくつかの研究によって報告されているが、再送達は、尿細管上皮細胞におけるミトコンドリア損傷の誘発を通じて腎毒性効果を発揮する可能性がある。 この腎毒性は、長期暴露後または高用量で発生する可能性が最も高いです。 1,062人の患者を対象としたランダム化比較試験では、レムデシビルを使用することでCOVID -19症状からの回復時間が短縮されたことが報告されました。これは、症状の発症後早期に治療された患者で主に観察され、重症患者では観察されなかった利点です152。 eGFRの低下は、プラセボ群の患者の14％、治療群の10％で観察されました。 ただし、eGFRの患者<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">
体外式膜型人工肺。 COVID -19患者の2つのヨーロッパの多施設コホートでは、体外式膜型人工肺（ECMO）の患者の22％と46％がKRT158,159を必要とすることがわかりました。 ECMOがAKIに寄与する可能性のあるメカニズムには、静脈うっ血、二次感染のリスクが高い、溶血、大出血、炎症などがあります。 ECMOを必要とするCOVID-19患者のあるコホートでは、患者の42％で大出血、13％で溶血、23％でカニューレ感染、87％で人工呼吸器関連肺炎が発生しました159。
非COVID-19AKIとの類似点
興味深いのは、敗血症に関連するAKIとCOVID-19AKIがどの程度類似しているのかということです。 敗血症に関連するAKIは、GFRの低下を特徴としますが、腎血流量は通常の速度よりも低い場合も高い場合もあります160。 敗血症に関連するAKIに寄与する要因には、局所炎症、微小血管の変化、および血行力学的変化（糸球体シャント、尿細管糸球体フィードバックの活性化、および間質性、したがって尿細管内圧の上昇を含む）が含まれます161,162。 フィルタリングされたダメージ関連分子パターンおよび病原体関連分子パターンは、近位尿細管上皮細胞の刷子縁上のTLR2およびTLR4の活性化を介した間質性炎症の引き金であると考えられています163,164。 さらに、白血球の糸球体浸潤と糸球体内血栓形成は内皮損傷を示しており、動物モデルでは、濾過バリア透過性とアルブミン尿の増加につながります165,166。 炎症性サイトカインはまた、内皮細胞からの超大型フォンウィルブランド因子多量体の放出を促進し、メタロプロテイナーゼADAMTS13によるこれらの血栓形成促進剤の切断およびクリアランスを阻害します（ref.166）。 このメカニズムは、内皮損傷および炎症性メディエーターによる糖衣の脱落と組み合わされて、糸球体および傍尿細管毛細血管の微小血栓形成および閉塞に対する感受性を高め、尿細管上皮細胞の炎症および低酸素への曝露を延長する可能性がある。 注目すべきことに、敗血症に関連するAKIの患者からの死後の腎臓サンプルの組織学は、腎機能の深刻な障害にもかかわらず、全体的にかなり穏やかな尿細管および糸球体の損傷を示しています165,167,168。 組織損傷と大幅に変化した腎機能との間の相対的な解離は、COVID-19AKIの所見と一致しています。 したがって、COVID -19 AKIと、ウイルス性敗血症169を含む他のタイプの敗血症との主な違いは、COVID -19 AKIのより顕著な血管変化と組み合わされた、上皮細胞におけるウイルス粒子の一貫性のない発見であるようです。 ただし、腎臓機能障害へのウイルス感染と血管の変化の潜在的な貢献はまだ完全に理解されていません。
ARDSは、深刻なCOVID-19の合併症です。 プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤-1、IL -6、可溶性TNF受容体などの炎症誘発性メディエーターの全身放出は、非COVID患者のAKIの発症と関連しています{{5 }} ARDS170,171、および同様のプロセスは、COVID-19患者のAKIの発症に関連している可能性があります。 さらに、前述のように、ARDSに関連する他の要因には、腎血管抵抗を増加させる可能性のある低酸素血症172、右心不全、高い胸腔内圧、または肺血管血栓に起因する中心静脈圧の上昇145が含まれます。カプセル化された腎臓内の間質性および尿細管の静水圧が上昇し、腎灌流およびGFRが低下します。
研究と治療への影響
局所炎症、免疫血栓症、血管病理学、および潜在的な直接的なウイルス性腎毒性を中心とする疾患モデルは、治療法の継続的な調査に重要な意味を持っています173（ボックス2）。
腎臓に固有ではない戦略
腎臓に固有ではないいくつかの対策は、特に臓器のクロストークの状況において、腎臓の転帰に影響を与えると予想されます。 パンデミックの初期段階では、初期のリベラルな挿管と機械的人工呼吸が提唱されていましたが、現在では、より制限的なアプローチが一般的に適用されています。 侵襲的換気の適応を制限し、したがって人工呼吸器誘発性肺損傷を制限し、高レベルの呼気終末陽圧の結果は、パンデミックの過程でAKIの発生率を低下させる一因となった可能性があります23,174。 過度の体液枯渇や体液過剰を回避するための戦略を含む、非COVID ARDSからCOVID関連ARDSへの洞察の変換も、COVIDの腎臓保護を提供する可能性があります-19。
前に説明したように、局所炎症はカラスの病因に重要な役割を果たしている可能性があります-19。 この提案に沿って、WHOワーキンググループによって実施された前向きメタアナリシスにより、糖質コルチコイドの使用と28-日未満との関連が特定されました。
COVID {{0}}の重症患者の死亡率（ref.175）。 その後発表されたRECOVERY試験は、デキサメタゾンの使用により、換気または酸素を必要とするCOVID-19患者の28-日死亡率が低下することを示しました176。 ランダム化でKRTを必要としなかった患者の中で、デキサメタゾンを投与された患者は、対照群の患者よりもKRTを投与される可能性が低かった（4.4％対7.5％、RR0。61;95％CI 0 .48–0.76）腎臓に対するデキサメタゾンの保護効果を示唆している。 トシリズマブは、組換えヒト化抗IL -6受容体モノクローナル抗体であり、-6とその受容体の結合を阻害し、それによってIL-6シグナル伝達と関連する炎症をブロックします177。 RECOVERY試験の予備的な結果は、COVID -19、低酸素症、および炎症の証拠がある入院患者にトシリズマブを投与すると、28日での生存率と退院の可能性が改善したことを示唆しています。 さらに、予備報告は、KRTの必要量が大幅に減少したことを示しており、AKIの予防および/または腎回復の促進に対するトシリズマブの有益な効果を示唆しています。178.
インターフェロン療法は、COVID-19の初期段階でウイルスクリアランスを改善するための最も有望なアプローチの1つです。 ただし、小規模な介入試験ではインターフェロン療法による有望な結果が報告されていますが、より強力な試験が必要です179,180。 注目すべきことに、そして前述のように、有足細胞損傷におけるインターフェロンの役割を考えると、糸球体症が崩壊するリスクのある集団では注意が義務付けられています32。 これまでの回復期血漿療法の使用は、入手可能な証拠によって裏付けられていません。 血漿中に存在し、より悪い結果に関連する可能性のあるI型インターフェロンに対する循環自己抗体の存在により、潜在的な安全性の懸念も浮上しています181。 COVID -19の一部の患者における微小血栓性および大血栓性イベントの高い発生率と微小血管血栓の実証は、この設定での抗凝固戦略のより良い理解を必要とします。 ただし、これらの戦略がCOVIDAKIに及ぼす潜在的な影響は不明です。
前述のように、CSSはCOVID -19のほとんどの患者で観察されず、組織学的所見は複雑な炎症反応を示しており、体外サイトカイン除去が腎転帰の改善という点で抗炎症薬より優れている可能性は低いです。患者の大多数。 重度のCOVID-19の患者でKRTを必要とするAKIの割合は、5％から21％の間で変動します。これは、他の重大な病気で観察される発生率と同様です16。 COVID -19におけるKRTのタイミングの影響を具体的に調査した試験はありませんが、COVID以外の重大な病気の設定での試験では、KRTの自由な使用は生存率を改善しないが、副作用のリスクの増加に関連していることが示されていますおよびリソースの使用182,183。 KRTの保守的な使用は、透析施設などの重要なリソースが制限される可能性のあるパンデミックの状況にも非常に関連しています。
COVID-19AKIの具体的な戦略
COVID AKIの治療または予防のための具体的な戦略は、現在欠けています。 他の重大な病気に関しては、COVID AKIの病態生理学を理解することは、腎臓組織にアクセスし、人間の腎臓の血行動態を評価することの難しさによって制限されます。 動物でCOVID-19をモデル化する試みは、主に種間特性のために困難でした。 たとえば、SARS-CoV -2は、ウイルスが細胞に侵入するためにマウスまたはラットのACE2を効果的に使用することはできません。 この問題を克服するために、マウスACE2への結合を可能にするウイルススパイクタンパク質の修飾や、ヒトACE2を発現する遺伝子改変マウスの生成など、いくつかの戦略が開発されています（refs184,185）。 ただし、ヒトACE2の組織発現レベルの違いは、腎臓組織のウイルス感染を調査するためのこれらの遺伝子モデルの使用を制限する可能性があります。 さらに、これらのモデルは、腎臓を含む肺外臓器損傷の症状を含む、重篤な疾患を誘発できないことがよくあります。 同様に、COVID -19のハムスターモデルでは、腎臓の損傷も腎臓細胞のウイルス感染も検出されませんでした（ref.184）。 ヒト以外の霊長類を含む他の種もCOVID-19のモデル化に使用されていますが、私たちの知る限り、これらの種では腎臓の損傷はまだ調査されていません。
最後に、SARS-CoV -2とACE2の間の特定の相互作用は、特定の調査に値します。 腎臓の損傷が腎臓細胞への直接のウイルス侵入によって引き起こされる場合、ACE2の遮断は組織感染とその後の損傷を制限する可能性があります。 この提案に沿って、組換えヒトsACE2の投与は、操作されたヒト血管オルガノイドおよびヒト腎臓オルガノイドのSARS-CoV-2感染を抑制しました186。 その使用は現在、臨床現場で調査中です125,187,188.
結論
急性尿細管損傷は、COVID -19 AKIの患者によく見られるようですが、腎機能が著しく変化しているにもかかわらず、軽度であることがよくあります。 COVID -19 AKIの患者では、内皮損傷、微小血管血栓、局所炎症、免疫細胞浸潤が繰り返し観察されています。 ただし、COVID-19AKIと非COVID敗血症関連AKIの病態生理学における相違点と類似点はまだ確立されていません。 血栓と血管内凝固の発生率が高いことは、1つの顕著な違いかもしれません。 肺と腎臓の間の相互作用を考えると、病気の進行を防ぐ治療と戦略、および機械的人工呼吸の必要性が腎臓を保護する可能性が非常に高いです。 局所炎症は、COVID-19-関連の臓器損傷の一因となります。 この臓器損傷のメカニズムと一致して、入手可能なデータは、ステロイドおよびIL -6受容体拮抗薬が重度のAKIの予防に有望である可能性があることを示唆していますが、これらの所見を確認し、腎回復への影響を評価するにはさらなる作業が必要です。 腎臓細胞の直接的なウイルス感染は、発病の数週間後に採取された組織サンプルの分析を含む、いくつかのコホートで観察されています。 ただし、AKIの開発における直接ウイルス感染の役割は物議を醸すままです。 注目すべきことに、COVID -19の重症患者におけるI型インターフェロン応答の障害が報告されており、一部の患者の腎臓細胞からのウイルスの効果のない除去に寄与する可能性があります。 ただし、COVID -19患者の腎症の崩壊は、高リスクのAPOL1遺伝子型に関連しているようであり、インターフェロンを介した有足細胞傷害に関連する病原性経路が関与している可能性があります。 COVID -19における腎臓損傷の根底にあるプロセスへの洞察が進んでいるにもかかわらず、特に腎臓を標的とする治療戦略が欠けています。 ヒト組換えsACE2は、in vitroで腎臓細胞のウイルス感染を予防することが示されており、将来的にはCOVID-19AKIの有望な特定の治療法となる可能性があります。
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