腎臓病:PKD1(多発性嚢胞腎1)

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パートI.:PKD1の過剰発現は多発性嚢胞腎を引き起こす

キャロライン・ティヴィエルジュ、アルミラ・クルベゴビッチ、マーティン・クイヤール、リチャード・ギヨーム、オリヴィエ・コテ、マリー・トルーデル

ADPKD (常染色体優性多発性嚢胞腎疾患)は、ヒトにおいて最も頻度の高い遺伝性疾患の1つである。これは、ネフロンのすべてのセグメントに影響を及ぼす複数の腎嚢胞の進行性の発達によって特徴付けられる。他の症状には、肝臓および膵臓における嚢胞の形成、ならびに頭蓋内動脈瘤および心血管欠損が含まれる。ADPKD (常染色体優性多発性嚢胞腎疾患)は、典型的には、中年後期までに末期腎疾患に進行する腎不全をもたらす。

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ADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎)症例の約85%がPKD1の変異と関連している(多発性嚢胞腎 1)遺伝子。この PKD1 (多発性嚢胞腎疾患1)遺伝子は大きく、54kbに及び、46個のエキソンからなる。それは14.2-kbの転写産物を生成し、ポリシスチン-1(4, 9-11)と呼ばれる4,302-アミノ酸タンパク質をコードする。ヒトPKD1(多発性嚢胞腎疾患1)およびポリシスチン−1発現は、正常およびADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎)腎臓において解析されている。腎発達の間、ポリシスチン-1は糸球体および尿細管上皮細胞において容易に検出される(参考文献37およびその中の参考文献でレビューされる)。正常な成人では、私たちと他の人々はPKD1(多発性嚢胞腎疾患1RNAとタンパク質は収集尿細管と遠位尿細管で中程度から低レベルで発現するが、ADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎)腎臓ではレベルが(約2倍)増加した(22, 39)。興味深いことに、持続的または増強されたポリシスチン-1発現は、大多数の腎上皮嚢胞で検出されるが、有意に少数の嚢胞では染色が欠如していた(29)。腎臓に加えて、PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)発現は、上皮および非上皮細胞型を含む他の成体組織において通常広く分布している(6、14、18、29、30、39)。

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200種類以上のPKD1(多発性嚢胞腎 1)変異が記載されており、そのほとんどは欠失挿入、フレームシフト、またはナンセンス変異である。これらは、タンパク質の切断型をもたらすと予測され、1つの対立遺伝子の不活性化と一致する。しかし、かなりの割合は、遺伝子全体に見られるミスセンスまたはインフレーム変異であり、しばしば特定のファミリーに固有のものである(33,34)。名前が示すように、ADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎疾患)が優勢であり、伝達された変異PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)対立遺伝子は、疾患を産生するのに十分である。しかし、ADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎)における腎嚢胞の局所的な性質は、PKD1(多発性嚢胞腎1)の変異機構が2ヒットまたはヘテロ接合性の喪失である可能性があることを示唆している。このメカニズムのサポートは、PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)かなりの割合の嚢胞由来の細胞におけるクローン体細胞突然変異(3,21,32)。ヘテロ接合性の喪失のメカニズムは、個々のファミリーで一般的に観察される広く変化する表現型を説明することができる。

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マウスPKD1(多発性嚢胞腎疾患1)遺伝子は、ヒトとマウスの遺伝子および遺伝子産物との間の密接な類似性のために、PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)機能に関する貴重な洞察を提供し得る。正常な発達では、マウスPKD1(多発性嚢胞腎1)は桑桑期から高レベルで発現し、成体脳、大動脈弓、軟骨、間葉縮合を含むすべての神経堤細胞誘導体で検出される(16,17)。PKD1を標的としたホモ接合型変異マウス(多発性嚢胞腎疾患1)欠失は子宮内で死亡し、腎および膵臓嚢胞を発症することが報告されている(2, 19, 24-26, 40)。マウスモデルを生成するこれらの以前の試みは、残念ながら出生後に生存可能な動物を提供しなかった。それにもかかわらず、このホモ接合型PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)変異マウスにおける腎嚢胞の発生は、正常対立遺伝子の生殖細胞系列変異および体細胞不活性化を伴うヒトにおける2ヒット変異機構の仮説と一致するであろう。しかしながら、マウスはPKD1に対してヘテロ接合型(多発性嚢胞腎疾患1)標的欠失はまた、成人発症の後期にもかかわらず時折肝臓および膵嚢胞を伴うPKDを示し、ハプロ不全または遺伝子投与量減少のメカニズムを支持する。さらに、ヘテロ接合性またはハプロ不全の喪失は、ADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎)病因の唯一のメカニズムではない可能性がある。実際、これらのメカニズムは、PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)は、非機能的タンパク質が産生されない限り、ヒト腎嚢胞の大部分に見られる。持続または増加したPKD1(多発性嚢胞腎疾患1) 式は、関数のゲインまたは過剰表現がオペラントである可能性があるかどうかという問題を提起する。

図1.マウスPKD1(多発性嚢胞腎疾患1)-バック。PKD1(多発性嚢胞腎1)-BACのゲノムDNA消化パターンを、129SvおよびC57Bl/6J近交系マウス系統におけるPKD1(多発性嚢胞腎1)遺伝子座のそれと比較した。マウスPKD1(多発性嚢胞腎疾患1)遺伝子のほとんどを包含する7つのプローブを作製した:(a)exon1、(b)exon2-3、(c)exon 7-15、(d)exon 15-20、(e)exon25-34、(f)exon36-45、および(g)exon 45-46は、ゲノムPKD1(多発性嚢胞腎疾患1)表現および個々のブロット上の標識されたa〜gである。PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)-BACおよびマウスPKD1(多発性嚢胞腎疾患1)遺伝子座は、7つのプローブ全てで同一のパターンを示した。M,λ HindlII マーカー;129,129/Sv;C57, C57Bl/6J.

PKD1 (多発性嚢胞腎疾患1本発明者らは、マウスPKD1(多発性嚢胞腎1)細菌人工染色体PKD1(多発性嚢胞腎1)-BAC)を単離し、その後、PKD1の発現を標的とする大腸菌における相同組換えにより改変した(多発性嚢胞腎疾患1)特に腎臓に。我々は、PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)異なるレベルでの導入遺伝子。すべてのマウスは、ヒトADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎)と多くの類似性を再現性よく示し、腎形態学的および機能的変化の急速な進行を伴う早期発症を一貫して発症し、中年期までに腎不全で死亡した。さらに、現在の研究では、PKD1(多発性嚢胞腎疾患1)がこのPKD表現型を媒介するin vivoメカニズムが説明されています。これらのマウスはPKDの最初のモデルを表しています(多発性嚢胞腎)オルソログPKD1(多発性嚢胞腎疾患1)遺伝子。

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