2人の小児COVID‑19患者における腎臓の関与と組織学的所見
Mar 04, 2022
序章新規のコロナウイルス（SARS-CoV -2）感染は急速にパンデミックになり、併存疾患のある成人では攻撃的で致命的な経過をたどり、小児では軽度の臨床症状を示します[1]。 慢性の子供腎臓病（CKD）またはネフローゼ症候群、糸球体疾患、または移植の免疫抑制では、健康な仲間と比較して、より重篤な臨床経過も感染リスクの増加も示されません[2–5]。 SARS-CoV -2腎症は、健康な成人と子供の両方で報告されています。 最も一般的な機能には、急性が含まれます肝臓傷害、尿細管間質性損傷、タンパク尿、および/または血尿[6]。 の正確なメカニズム肝臓関与は不明確であり、おそらく多因子です。 SARS-CoV -2は、特定の結果として尿細管上皮細胞と有足細胞に直接損傷を与える可能性があります肝臓アンジオテンシン変換酵素（ACE）受容体を介した向性は、肝臓、または間接的に多臓器不全および血栓性イベントに関連するサイトカインストームを引き起こします[6、7]。 ACE多型と高リスクアポリポタンパク質L1（APOL1）遺伝子型変異体は、コロナウイルス病（COVID -19）の患者におけるより高い炎症誘発性状態とポドサイト損傷に関連する遺伝子修飾因子として最近報告されました[6]。肝臓成人からの生検では、通常、急性尿細管壊死または血栓性微小血管症、崩壊性糸球体症、および急性内皮損傷が明らかになりますが[8、9]、小児ではデータが不足しています。 ここでは、SARS-CoV-2-関連の2つの小児症例を報告します肝臓関与、文書化肝臓生検。
図1A、B、C、D、E患者1の最初の生検の組織学的資金提供。A（光学顕微鏡）：三日月形または硬化症（過ヨウ素酸シッフ染色）を伴わない毛細血管内増殖を伴うびまん性および分節性メサンギウム増殖。 電子顕微鏡：管状細胞（B）には、直径約80〜90 nmのまれな空胞内ウイルス様粒子（詳細C、矢印）が含まれ、コロナウイルス感染を示唆するスパイク（E）、構造、および位置はほとんど保存されていません。 細胞はまた、SARS-CoV2を含むRNA陽性ウイルスに記載されているウイルス-RNA複製に関与するウイルス複製オルガネラDMVと同様に、二重膜で区切られた単離された小胞を含んでいます。 OM（元の倍率）：B×4400、C×20、000、D×85、000。 バー：B 2ミクロン、C 500 nm、D200nm。 C糸球体の微細な顆粒状の電子密度の高い沈着物で、メサンギウムおよび内皮下に局在している。 F、G、H、I、J2番目の組織学的所見肝臓患者1の生検。光学顕微鏡検査：糸球体の30％に生体細胞の三日月が見られる全体的なメサンギウム増殖の証拠（33の糸球体のうち、微小細胞の三日月が9に存在し、線維性の三日月が6に存在し、そのうち2つは完全な両眼硬化症である）。びまん性分節性糸球体硬化症、および間質性線維症に関連する初期の膜性増殖パターン。肝臓活動と慢性腎症の兆候の出現。 三色染色（F）。 電子顕微鏡法：マトリックスの強膜成分の増加（G）、細かく粒状の電子密度の高い堆積物（H、I、J）の広範な存在。 分節性GBM沈着物の存在は、主に膜内、時には内皮下、時には上皮下（I）です。 基底板のキャンセルと網状化（I）。 免疫沈着物の再吸収の特徴（H、I）。 メサンギウム介在（膜性増殖性パターン）に関連する沈着物の焦点画像（G、J）。 有足細胞：基底膜の病変に続発する変化。 毛細血管内腔の閉塞を伴うこともあれば、管腔内フィブリン凝集体に関連することもある、分節単球およびまれな顆粒球（I、J）。 内皮細胞の開窓の広範囲にわたる喪失（I）。 ウイルス様粒子は明らかではありませんでした。 K、L、Mの組織学的特徴肝臓患者2の生検。光学顕微鏡検査：尿細管炎を示唆する多発性尿細管急性損傷を伴う間質への顕著な好中球およびリンパ血漿細胞浸潤。 三色染色（K）。 電子顕微鏡検査：GBMの軽度の肥厚および有足細胞の損傷に関連するメサンギウムマトリックスの軽度の二次強膜虚血性変化（L、M）。 免疫沈着物やウイルス様粒子を示唆する画像は観察されませんでした。
キーワード：SARS-CoV -2; 腎臓生検; 子供; 管状の損傷; 糸球体腎炎; 肝臓
CISTANCHEは腎臓/腎感染症を改善します
ケース12020年2月、典型的な皮膚症状に基づいて、以前は健康だった10-歳の少女でヘノッホシェーンライン紫斑病（HSP）と診断されました。 4週間後、肉眼的血尿およびネフローゼ範囲タンパク尿（尿タンパク対クレアチニン比[uPCR]最大8.7 g / g）が現れ、最初の肝臓生検が実施されました（図1A–E）。 びまん性および分節性のメサンギウム増殖性糸球体腎炎が検出された。 免疫蛍光（IF）は、IgAのメサンギウム沈着の粒状パターン（2プラス）のみを示し、補体のinsitu活性化の兆候はありませんでした。 メチルプレドニゾロンの静脈内投与（15mg / kg /日を3日間連続）と経口プレドニゾン（隔日で1mg / kg）の2コースを投与した。 それにもかかわらず、皮膚血管炎病変、肉眼的血尿、軽度の新しい証拠肝臓低アルブミン血症（血清アルブミン2.29 g / dl）およびタンパク尿（uPCR 9.38 g / g）を伴う障害（血清クレアチニン0 .78 mg / dl、eGFR 75 ml / min / 1.73sqm）が発生しました。 付随する感染症は報告されていません。 生検の7週間後、臨床状態は重度の体重増加（最大4 kg）、腎炎性ネフローゼ症候群の持続、および紫斑病とパーニオ様紅斑を特徴とする明確な皮膚発疹の出現により悪化しました。足と下肢。 皮膚の発疹の非定型的な症状、およびCOVID -19による皮膚の関与に対する意識の高まりのために、分子鼻咽頭スワブテストが実施され、SARS-CoV-2が陽性でした。 入院時、患者は臨床的または放射線学的な呼吸器の関与なしに熱がなかった。 SARS-CoV -2は、尿サンプルでは検出されませんでした。 両親はSARSCoV-2- IgGに陽性であり、綿棒検査は陰性でした。 SARS-CoV -2感染の除去後の持続性ネフローゼ範囲タンパク尿のため、メチルプレドニゾロンと経口シクロホスファミドの3番目の3-毎日パルス（2 mg / kg /日で10週間）が経口プレドニゾン療法に追加されました。
電子顕微鏡（EM）の再評価肝臓生検では、尿細管細胞に細胞質の小疱とウイルス様粒子が見られました（図1C–E）。 それにもかかわらず、SARS-CoV-2のRTPCR肝臓組織の結果は陰性でした。 重度のタンパク尿（uPCR 2.81–3.4 g / g）が持続する場合は、2か月後、1秒肝臓生検が実施され、糸球体のほぼ30％に三日月形の出現を伴う悪化した活動性病変（図1F–J）、および線維性細胞三日月形、間質性線維症、びまん性分節性糸球体硬化症などの慢性特徴が示されました。 EMでは、ウイルス様粒子はもはや明らかではありませんでした。 SARS-CoV-2のRT-PCRは陰性でした。 ミコフェノール酸モフェチルとACE阻害薬による治療を開始しました。 HSP発症から1年後の最後のフォローアップでは、患者は正常である腎臓機能（血清クレアチニン{{0}}。65 mg / dl、eGFR 99 ml / min / 1.73sqm）および低タンパク尿（uPCR 0.36 g / g）。
ケース2以前は健康だった12-歳の少女が、食欲不振、脱力感、体重減少（5 kg）の進行性の欠如、および中等度の証拠の3-週間の病歴のため、2020年6月に当科に紹介されました。肝臓 impairment (serum creatinine 1.2 mg/dl, eGFR 59 ml/min/1.73sqm). Mild rhinitis, without use of medications, was reported the month before. Blood and urine analysis confirmed an elevated serum creatinine of 1.8 mg/dl associated with hy pocrisymia (1.8 mg/dl), severe tubular proteinuria (uPCR 0.5 mg/mg, urinary beta-2-microglobulin 19,793 ug/L), low urinary gravity (1008), glycosuria, and ketonuria. Before hospital admission, the girl and her mother underwent a routine nasopharyngeal swab test for SARS-CoV2: the mother tested positive while the patient twice tested negative. Nonetheless, the patient showed a high SARS-CoV-2-IgG titer (195 AU/ ml, cut-of>11.9 AU / ml）。 アデノウイルス、マイコプラズマ属、連鎖球菌、サイトメガロウイルス、およびエプスタインバーウイルスは陰性でした。 SARS-CoV-2は尿では検出されませんでした。 SARS-CoV -2感染に関連する急性尿細管間質性腎炎（aTIN）が臨床的に疑われ、肝臓生検、尿細管炎を示唆する多病巣性尿細管急性損傷を伴う間質への顕著な好中球およびリンパ血漿細胞浸潤を示す（図1K–M）。 IFは負でした。 EMでは、免疫沈着やウイルス様粒子を示唆する画像は観察されませんでした。 SARS-CoV-2RTPCRオン肝臓組織は陰性でした。 経口プレドニゾン（1mg / kg /日）を開始し、入院10日後に退院した。 次の2週間の間に、肝臓 dysfunction and tubular abnormalities resolved. Three months after the onset, therapy was stopped, and the protective SARSCoV-2-IgG titer persisted (21.1 cut of>0。99AU/ ml）。
CISTANCHEは腎臓/腎臓の痛みを改善します
討論SARS-COV -2感染は通常、以前は健康だった子供と腎症の子供両方で無症候性になります[1、3–5]。 公開されたデータは、直接的および間接的なウイルス関連の両方を強調しています腎臓の損傷[7]。 それにもかかわらず、肝臓小児患者では関与がまれであり、関連する組織学的データが不足しています。 AKIは最も恐れられています肝臓COVID -19の小児の合併症ですが、その最善の管理に関するコンセンサスはありません。 現在まで、肝臓生検は、COVID-19-関連のAKI[10]の2人の子供でのみ報告されており、どちらの場合も急性壊死性糸球体腎炎を示しています。 EMは利用できませんでした。 私たちの患者と同様に、SARS-CoV-2のRT-PCRは肝臓検体、および尿中。 SARS-CoV-2感染症の2人の少女からの包括的な腎臓組織学的フレームワークについて初めて説明します。 どちらの場合も、典型的な呼吸器の関与がないため、診断が遅れました。 とにかく、私たちは、炎症反応が両方の女の子の腎臓だけに関係していると推測します。
ケース1の場合、基礎となるものの寛解を得られない腎臓病そして、非定型の皮膚発疹の新たな出現は、鼻咽頭スワブテストによって確認されたSARS-CoV-2感染を示唆しました。 実際、ペルニオ様の黄斑紅斑および血管炎の皮膚病変は、COVID - 19の子供に見られ、通常は後期症状と見なされ、約14日間続き、より重症の臨床経過を伴います[11]。 したがって、患者1の皮膚病変は、最初の生検の時間と重複する可能性のある感染が少なくとも2〜3週間前に発生したことを示唆していました。 実際、最初の生検のEM評価でのウイルス様粒子の存在は、皮膚病変の修正および悪化の前のSARS-CoV-2感染の存在に関連している可能性があります。腎臓機能。 ウイルス要素の初期の証拠にもかかわらず、SARS-CoV-2-関連症状の発症間の潜伏期間肝臓生検は、持続性ネフローゼタンパク尿および免疫抑制療法に続発する免疫応答障害と関連している可能性があります。
進行中の治療にもかかわらず、SARS-CoV -2によって引き起こされた炎症性トリガーのために、既存のIgA血管炎が悪化した可能性があると推測できます。 最初のウイルス粒子を模倣した組織学的所見肝臓生検および2番目のものの組織学的特徴の世界的な悪化の証拠は、SARS-CoV-2感染との重症度との関連を示唆している肝臓炎症。 既存の急性増悪腎臓病次のCOVID-19は、Basiratniaetal。によって記述された2つのケースの1つでも仮説が立てられました。 [10]。 私たちの症例のより良い予後は、一般的および呼吸器の関与の欠如に関連している可能性がありますが、成人におけるCOVID -19のさまざまな報告は、独特のスパイクまたはウイルス様のEMでのSARS-CoV-2の存在を強調しています尿細管上皮または有足細胞の粒子[6–9、12]、これは子供における同様の特徴の最初の記述です。 ただし、ウイルス封入体は偶発的所見としても報告されており、必ずしも腎臓の損傷、および多くの構造によって模倣することができます[6、9、13]。 間接的な兆候にもかかわらず、腎臓組織と尿のRT-PCRによるSARS-CoV -2 RNAは、私たちの患者では検出されませんでした。 これは、Basiratniaらによる他の唯一の小児科の報告と一致しています。 [10]。 ただし、検出のしきい値を下回る濃度レベルでのウイルスの存在を排除することはできません。
SARS-CoV 2-関連の尿細管損傷は、COVID-19成人ですでに報告されています[8]。 ケース2では、SARSCoV -2-関連のaTINの臨床的および組織学的特徴を初めて説明します。これは、最初の症状から約4〜6週間後に現れました。 実際、SARS-CoV -2- IgGは、肝臓生検。 aTINは小児ではまれであり、通常は薬物毒性またはウイルス感染によって引き起こされます[14、15]。 他の感染性病原体と同様に、尿細管損傷の病因は不明であり、SARS-CoVによる直接的または間接的な損傷後に確立された免疫学的変化に関連している可能性があります-2。 私たちの場合、軽度の呼吸症状とaTINの発症との間の潜伏期は、リンパ血漿細胞の浸潤によっても強調されるように、炎症性細胞によって媒介される間接的な損傷を示唆している可能性があります。肝臓生検。 他のウイルス誘発性aTINで報告されているように、ウイルス粒子は臨床的発症前に除去されます腎臓病、無菌の管状間質性浸潤を特徴とする[14]。 実際、EMでウイルス様粒子を示すことはできませんでした。 したがって、SARS-CoV -2は、aTINに関連する病因感染性病原体のリストに追加することができます[14、15]。 私たちの場合、ステロイドへの反応は素晴らしく、完全でした肝臓2週間で回復します。 欧州医薬品庁による12歳以上の子供へのSARS-CoV-2mRNAワクチンの最近の承認を考慮すると、この少女のワクチン接種に対する禁忌は、患者の標準的なスケジュールに従って予測されていません。以前の感染。 結論として、これは最初の完全な説明です肝臓肺外症状のみを伴うSARS-CoV-2に感染した2人の小児の組織学的所見および相対的な臨床像。 可能性についてさらに調査することを強くお勧めします腎臓の損傷明らかな呼吸器疾患の有無にかかわらず、他の警報兆候が現れた場合にSARS-CoV-2によって行われる肝臓関与は卑劣で潜在的である可能性があります。