腎臓病におけるキヌレニン経路パート1

アブストラクト活動

腎臓病最も一般的な健康問題の 1 つになりました。 合併症を伴う高齢患者の数が増加しているため、これらの疾患の有病率は今後数十年にわたって増加します。 利用可能な臨床検査にもかかわらず、腎機能障害の正確かつ迅速な診断はまだ実現されておらず、予後は不明です。 さらに、診断および予後マーカーに関するデータ腎臓病不足しています。 キヌレニン (KYN) 経路はトリプトファン (Trp) 分解の経路の 1 つであり、生物学的に活性な物質があいまいな特性を示します。 KYN 経路は、免疫系の活動に大きく依存していることが知られています。 として腎臓腎臓は、Trp 最終産物の形成、分解、および排泄に関与する主要な器官の 1 つであり、腎臓が関与する病状は KYN 経路の活性障害を引き起こします。 このレビューは、最も一般的な腎臓病で観察される KYN 経路の変化を要約することを目的としています。慢性腎臓病（CKD）、特に焦点を当てて糖尿病性腎疾患, 急性腎障害（AKI）、糸球体腎炎、および腎移植機能のモニタリング。 さらに、KYN経路活性の重要性腎臓腎臓の KYN 経路活性に影響を与える利用可能な薬理学的薬剤と同様に、癌の病因が議論されています。 限られた臨床データにもかかわらず、KYN 経路は診断と予後における有望な標的であると思われる。腎臓病。以下の治療では、薬剤による KYN 経路活性の調節を考慮する必要があります。腎臓病.

キーワード

トリプトファン・キヌレニン・キヌレン酸・慢性腎臓病 · 急性腎障害・ 腎臓移植

略語

XA キサンツレン酸

序章

腎臓病世界中で 8 億 5000 万人以上が罹患しているさまざまな病状を表しています。 報告された事例の中には、慢性腎臓病（CKD）は依然として最も一般的です腎臓転帰が悪い。 全体として、心血管疾患は患者の主な死因です。腎機能障害、および効果的な予防と早期の導入の重要な必要性があります。腎臓の損傷バイオマーカー。 酸化ストレス、内皮損傷、および過活動レニン・アンギオテンシン系 (RAS)およびアドレナリン作動系は、の病因に関与する主要なプロセスです。腎臓病。利用できるデータは限られていますが、腎臓の生理学的および病理学的状態におけるグルタミン酸作動系の役割が報告されています。

キヌレニン (KYN) 経路はトリプトファン (Trp) 代謝の主要な経路であり、多くの生理活性物質の形成につながります (図 1)。 免疫状態に大きく依存するインドールアミン 23- ジオキシゲナーゼ (IDO) と、主に肝臓で発現するトリプトファン 23- ジオキシゲナーゼ (TDO) による Trp の変換が鍵となります。 KYN 経路に足を踏み入れます。 TDO は、より高い基質の利用可能性、グルココルチコイド、ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチドリン酸の還元型、およびキヌレン酸 (KYNA) によって活性化されます。 IDO はほとんどの組織に見られ、通常の条件下ではその活性は低いです。 ただし、その活性は炎症誘発性によって増強される可能性があります

腫瘍壊死因子-アルファ (TNF- )、インターロイキン (IL)-6、およびインターフェロン-ガンマ (IFN- ) などの薬剤。

図1キヌレニン経路。 トリプトファンは IDO または TDO によってセロトニンまたは N-formylKYN に分解されます。 その後、形成された KYN は 3-OHKYN、KYNA、または AA に異化されます。 3-OHKYN は XA と QA に変換され、最終生成物は NAD になります。 3-OHKYN 3-ヒドロキシキヌレニン、AA アントラニル酸、HAAO 3-ヒドロキシ アントラニル酸ジオキシゲナーゼ、IDO インドールアミン 2、3-ジオキシゲナーゼ、KAT キヌレニン アミノトランスフェラーゼ、KMO キヌレニン 3-モノオキシゲナーゼ (キヌレニン 3- ヒドロキシラーゼ)、KYN キヌレニン、KYNA キヌレン酸、KZ キヌレニナーゼ、NAD ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド、N-ホルミルKYN N-ホルミル キヌレニン、QA キノリン酸、QPRT キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、TDO トリプトファン 2、{{13 }} ジオキシゲナーゼ、Trp トリプトファン、XA キサンツレン酸。 BioRender.com で作成

その後の段階で、KYN は優先的に 3- ヒドロキシキヌレニン (3-OHKYN) に代謝され、次に 3- ヒドロキシ アントラニル酸 (3-OHAA)、キノリン酸 (QA)、および最終的にニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）。 KYNA は、残りの KYN からキヌレニンアミノトランスフェラーゼ (KAT) によって生成されます。 有毒な特性を持つほとんどの Trp 代謝産物とは対照的に、KYNA は、特に N-メチル-d-アスパラギン酸と-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル{{10}の阻害により、神経保護作用があることが示されました。 } イソキサゾール プロピオン酸グルタミン酸受容体も広く分布しています。腎臓. さらに、KYNA はアルファ 7- ニコチン受容体の負のアロステリック モジュレーターであり、G タンパク質共役受容体とアリール炭化水素受容体 (AhR) のアゴニストです。 自然発症高血圧ラットにおける腎血行動態および心拍数の調節におけるＫＹＮＡの役割が最近示唆された。 グルタミン酸作動性およびコリン作動性神経伝達調節により、KYN 経路は、精神障害および神経障害のコンテキスト内で広く調査されています。 しかし、特に末梢組織における Trp 代謝物の役割は、腎臓、はあまり理解されていません。 KYN 経路代謝産物の蓄積は、に関する多くの報告で示されています。急性腎障害（AKI）またCKD、および KYN 代謝物が腎臓の損傷描くのが難しいので腎臓ほとんどの腎臓疾患ではろ過が減少します。 さらに、生理学的条件における KYN 経路の役割を確立するデータは不足しています。 このレビューでは、動物モデルで報告された KYN 経路活性の変化を分析することを目的としました。腎臓病気そして人間で。 さらに、潜在的な影響腎臓病治療は、最近発表された研究に基づいて強調されています。

腎臓病

ここでは、KYN 経路の活動と最も一般的な経路との関係を徹底的に確認します。腎臓障害、 CKD、特別な注意を払って糖尿病性腎疾患, あき、糸球体腎炎、モニタリング腎移植機能. 腎がん患者の数が増加しているため、この状態における KYN 経路の潜在的な関与が議論されています。 最後に、KYN 経路の活動に影響を与える薬に関する現在の知識が提示されます。

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慢性腎臓病（CKD）

CKD は最も一般的な健康問題の 1 つであり、一般人口の 10% 以上が罹患しています。 CKDの発生率は、人口の高齢化と付随する障害の割合が高いために増加しています。 糖尿病はCKDの最も一般的な原因であり、腎臓これらの患者の半分で補充療法。 透析を受けているCKD患者の死亡率は、一部の固形臓器がん患者の死亡率に匹敵し、今後数年間で増加すると予測されています。 CKD の病因に関与するメカニズムの中で、慢性炎症、および自律神経機能障害は特に重要です。 全体的に、老廃物の排泄の減少と代謝障害腎臓関数CKD経過中の炎症状態の一因となります。 したがって、KYN 経路は CKD において重要な役割を果たしているようです。 このトピックについてはいくつかのレポートが公開されていますが、Pawlak らによって公開された記事は次のとおりです。 CKD における KYN 経路の代謝物の変化に関する知識を大幅に広げました。

の実験モデルではCKD腎摘出ラットでは、より低い血漿 Trp レベルが検出されましたが、血漿 3-OHKYN、KYNA、キサンツレン酸 (XA)、アントラニル酸 (AA)、および QA 濃度は上昇していました (図 2) 。 興味深いことに、Trp 代謝産物の蓄積は、腎臓機能低下。 さらに、腎臓ラット腎臓の KAT およびキヌレニン 3- モノオキシゲナーゼ (KMO) 活性は増加しましたが、キヌレニナーゼ (KZ) および 3- ヒドロキシ アントラニル酸ジオキシゲナーゼ (HAAO) の活性は、進行した腎不全では有意に低かった. 別の研究では、腎臓の KMO 活性の上昇が確認され、腎不全モデルにおける高い KYN および 3-OHKYN レベルの原因となっています。

図2慢性腎臓病におけるキヌレニン経路の変化。 慢性腎臓病では、動物とヒトの両方の研究で、Trpの血清濃度が低いことがわかりました. 逆に、より高い血清 KYN、KYNA、3-OHKYN、AA、XA、および QA が報告され、慢性腎臓病におけるキヌレニン経路の活性化が示唆されました。 3-OHKYN 3-ヒドロキシキヌレニン、AA アントラニル酸、IDO インドールアミン 2、3-ジオキシゲナーゼ、KAT キヌレニン アミノトランスフェラーゼ、KYN キヌレニン、KYNA キヌレン酸、QA キノリン酸、TDO トリプトファン 2、{{6 }} ジオキシゲナーゼ、Trp トリプトファン、XA キサンツレン酸。 BioRender.com で作成

CKD 患者では、血漿 Trp が 40 ～ 60% 減少することがわかりました。 KYN と 3-OHKYN は、それぞれ 32 ～ 96% と 184 ～ 306% 増加しました。 血漿 3-OHKYN/KYN 比は、尿毒症患者で約 40 ～ 154% 高いことが報告されましたが、KYN/Trp 比は 140 ～ 240% 大幅に増加し、IDO 活性化が示されました。 さらに、Cu/Zn スーパーオキシドジスムターゼ活性、総過酸化物、および高感度 C 反応性タンパク質レベルの有意な上昇が観察され、3-OHKYN を含む KYN は、CKD 患者のこれらの酸化マーカーと正の相関がありました。 同様に、Schefold等。 は、図2に要約されているように、疾患の重症度およびC反応性タンパク質や可溶性TNF受容体-1などの炎症マーカーのレベルに関連して、CKD患者のIDO活性が高いことを報告しました。脂質低下薬の投与。抗炎症特性があり、CKD患者の血漿KYNとKYN / Trp比が大幅に減少しました。

CKD 中に観察された KYN 経路活性の障害に加えて、CKD 合併症と Trp 代謝産物との関連性が複数の研究で示されています (表 1)。 KYN 代謝産物のレベルは、CKD 中の神経学的症状、赤血球生成および赤血球構造の障害、アテローム性動脈硬化症、血栓症、線維素溶解亢進、および骨損傷に関連しています。

KYN 経路と CKD に関連する疾患を関連付ける新しい概念についても議論されています。 Trp 代謝物、特に KYNA は内因性 AhR リガンドとして知られています。 AhR 活性化が凝固促進性および酸化促進性表現型を介して心毒性および血管損傷を仲介することを考えると、CKD 患者の心血管系に対する KYN 代謝産物の蓄積の影響は、AhR 活性調節によって部分的に説明できます。 CKD における AhR 活性化と骨損傷との関連性が、動物モデルで示されました。 興味深いことに、Trp の分解、AhR の活性化、および腎臓線維症は最近議論されました。 腸管の乱れはまた、双方向の影響を与える可能性があります腎臓関数一方では炎症状態を軽減し、他方ではインスリン抵抗性、免疫障害、およびアテローム性動脈硬化を引き起こします。

最後に、特定のタイプの役割腎臓血清 KYN レベルとその代謝物を低下させる補充療法が分析されています。 血液透析と腹膜透析の両方がTrp代謝産物のレベルを低下させることが示されましたが、それらの有効性は異なるようです. これは、両方の種類の透析が CKD 患者の KYN 経路の異常を完全には回復せず、CKD 合併症の可能性から同等に保護しないことを示しています。 重要なことに、Yilmaz 等。 は、血液透析と比較して、腹膜透析を受けている患者の IDO 活性と酸化ストレスが高いことを報告しており、これは CKD 経過に有害な影響を与える可能性があります。

図3腎臓のキヌレニン経路に影響を与える薬剤。 2 つの IDO 阻害剤 — BMS-98620 と 1- メチル-d-Trp、および KAT 阻害剤 — アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン II タイプ 1 受容体拮抗薬、ジクロフェナクとゲムフィブロジルは、最近、腎臓のキヌレニン経路。 IDO インドールアミン 2,3 ジオキシゲナーゼ、KAT キヌレニン アミノトランスフェラーゼ、KYN キヌレニン、KYNA キヌレン酸、Trp トリプトファン。 BioRender.com で作成

糖尿病性腎症

真性糖尿病は、世界中で CKD の主な原因です。 実際、糖尿病患者の約 30 ～ 40% が糖尿病を発症します。糖尿病性腎疾患。蛋白尿は、依然として糖尿病性腎症の最初のスクリーニング検査です。 KYN 経路代謝物を含むプロテオミクス解析は、この種の興味深い診断ツールとして有望です。腎臓ダメージ. ストレプトゾシン誘発糖尿病ラットの KYN 経路の異常に関する最初の発見は、Smith と Pogson によって報告され、糖尿病動物の単離肝細胞で TDO と KZ の活性が 2.5- 倍と 3.{ {4}} 倍、それぞれ、Trp の KYN 代謝産物へのより高い分解を示唆しています。 別の研究では、インスリンに結合する XA と、プロインスリンの分泌を減少させ、インスリンの放出を抑制する QA が、糖尿病の病因に重要な役割を果たしていることが報告されています。 興味深いことに、IDO の発現とその酵素活性は、IFN- によってヒトから単離された膵島でアップレギュレートされ、KYN 産生の増加につながることがわかりました。 これらの効果は、IDO阻害剤であるIL-4および1-α-メチル-Trpによって阻害されました。 しかし、著者らは膵島 IFN 曝露の時間に注目した。 短期的な IFN- 効果は細胞傷害性損傷を防ぐ可能性がありますが、より長い IFN- 曝露と Trp 代謝産物の過剰産生は細胞破壊の原因となる可能性があります。 同様の意見が Oxen rug によって提示され、糖尿病を含むメタボリック シンドロームのすべての構成要素の病因に関与する慢性炎症が、IDO および TDO の「超誘導」、および KYN 経路の過剰活性化につながることを示唆しています。

糖尿病患者では、血漿と尿の両方で高レベルの KYN、3-OHKYN、およびキサンツレン酸 (XA) が検出されました。 ただし、糖尿病性腎症に関する研究の結果は、分析されたグループの多様性のために異なります。 まず、提示されたデータは、調査した糖尿病患者のタイプによって異なっていました。 1 型および 2 型糖尿病患者の血清マーカーの臨床分析により、これらの患者グループ間の重要な違いが明らかになりました。 1型糖尿病患者ではTrpおよびAAレベルの有意な増加が観察されましたが、KYN濃度は検査したグループ間で類似していました. KYNA血清レベルは、両方の糖尿病群で高かった。 著者らは、AA による IDO のダウンレギュレーションが 1 型糖尿病で発生し、Trp の上昇と自己免疫プロセスの調節不全につながることを示唆しています。 第二に、さまざまなレベルのアルブミン尿および腎臓関数却下。 例えば、正常アルブミン尿の 30 人の患者と、1 型糖尿病による新規発症の微量アルブミン尿の 55 人 (33 人は正常な糸球体濾過率 [GFR]、22 人は GFR が低下) の分析では、血清 N-ホルミル KYN レベルは微量アルブミン尿患者、しかしなし腎臓関数decline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g)。 分析された 289 の代謝物のうち、クレアチニン、アスパラギン酸、β-ブチロベタイン、シトルリン、対称ジメチルアルギニン、KYN、アゼライン酸、ガラクタル酸を含む 19 の物質を特定し、アルブミン尿のある患者とない患者を区別できました。 血清 KYN レベルは、糖尿病性腎症患者で有意に上昇し、尿アルブミン/クレアチニン比と正の相関があり、GFR と負の相関がありました。 高アルブミン尿レベルの患者のグループはまた、腎臓関数decline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1.73 m2 )、患者の年齢との相関はありません。 さらに、糸球体腎炎患者よりも糖尿病患者の方が IDO 活性が高いようでした。 ただし、血液透析を受けている患者よりもはるかに低く、このグループの患者の免疫が非常に高いことを示しています。 さらに、Oxenkrug は糖尿病患者の KYN、KYNA、および XA の血清レベルの上昇を示し、糖尿病バイオマーカーとしての使用の可能性を示しています。 真性糖尿病が原因の CKD 患者では、血漿 Trp レベルは CKD の病期と反比例の関係にありますが、KYN、KYNA、および QA は疾患の重症度と正の相関があり、腎臓濾過。 TNF- も IL-6 も KYN/Trp 比に関連していませんが、TNF- は KYN レベルに関連しており、糖尿病性腎症における炎症系の活性化を示しています。 Trp および KYN/Trp 比はアルブミン尿と関連があることが示されましたが、KYN/Trp 比のみがアルブミン尿レベルを低下させる薬物に対する反応を予測することが証明されています。糖尿病腎臓疾患.

血清検査に加えて、2 型糖尿病患者の尿の分析で興味深い結果が報告されました。 液体クロマトグラフィー-質量分析法で検査された朝の尿サンプルのタンパク質プロファイルは、おそらく異なるGFRとこれらの代謝物のろ過の低下に一部起因して、尿中のTrpとKYNA濃度の低下と糖尿病患者のKYNレベルの上昇を明らかにしました. さらに、糖尿病前症および 2 型糖尿病の患者では、尿中 XA 排泄が高いことがわかっています。メタボリックシンドロームの患者、特に 60 歳未満の患者では、尿中の KYN、KYNA、XA、および QA 濃度が高く、KYN/Trp 比も高くなります。年齢の。

急性腎障害（AKI）

AKI は非常に一般的な臨床的問題であり、特に入院患者では、集中治療室の患者の 57.3% が罹患しています。 AKI の死亡率は 26.9% と推定され、治療を必要とする患者では最大 55.3% 増加します。腎臓補充療法。 一般に、AKI の予防と治療は、原因となる要因に大きく依存します。腎臓ダメージ. 非特異的な症状と AKI を定義するいくつかの臨床パラメーターにより、適切な診断が遅れる可能性があり、不可逆的な状態につながる可能性があります。腎臓ダメージとCKD。腎機能を監視するために使用される標準的な検査マーカー、すなわち血清クレアチニンは、高齢者や栄養失調の患者、および腎機能が急速に低下している患者では役に立ちません。腎機能. での研究の決定的な結果のためあき動物モデルと、臨床診療におけるほとんどの潜在的な AKI バイオマーカーが利用できないことから、他の AKI 指標の検索が重要です。 AKI における KYN 経路の関与は分析されていますが、ほとんどのデータは動物実験から得られたものであり、さまざまな動物モデルによるものです。あきさまざまな結論につながる可能性があります。

免疫介在性および毒性の AKI は、依然として最も一般的な AKI モデルです。 斎藤ら。 は、アメリカヤマゴボウマイトジェン誘発性多臓器損傷を受けたスナネズミが、腎臓の IDO 活性、血清 KYN 濃度、およびより高い血清および尿中 QA レベルの増加を示すことを示しました。腎臓KMO、KZ、KAT、HAAOなどは大きく変化しませんでした。 一方、鄭ら。 よく見えた腎臓関数腎虚血再灌流障害後のKMOnullマウスにおける尿細管損傷およびマクロファージ浸潤の減少。 C57BL/6 マウスのシスプラチン誘発性 AKI では、腎樹状細胞に発現したガレクチン 3 が腎臓ダメージToll 様受容体-2-に依存する IDO の活性化と腎樹状細胞の KYN 経路を促進することによって。 さらに、負傷したTregのより高い拡張腎臓が発見され、シスプラチン誘発性 AKI の興味深い機序、および免疫介在性の他の潜在的な方法が指摘されました。腎臓けが防止。

ズゴダ-ポルス等。 KYN および KYNA 血清濃度が、有毒なマウスの毒性 AKI モデルで有意に上昇したことを示しました。腎臓ダメージ同様に、ラットのグリセロール誘発性 AKI で血清 KYN レベルの上昇が報告されており、KYNA によってブロックされることが知られている多剤耐性関連タンパク質の活性が阻害されたため、おそらく KYNA 上昇につながった。 . ラットのゲンタマイシン誘発性 AKI では、尿中 Trp レベルの上昇が見られましたが、尿中の KYNA 濃度は低下しました。 KYNA は、アリストコール酸および塩化水銀によって引き起こされる AKI のバイオマーカーとしても同定されています。 データは限られていますが、KYNA は腎保護剤と見なすことができます。 ラットの虚血再灌流 AKI では、KYNA はケタミンと硫酸マグネシウムと共に、腎臓障害と酸化ストレスを軽減することが示されました。 KYNA は、熱中症にさらされたラットの AKI を予防することも示されました。

動物研究とは対照的に、人間の AKI における KYN 経路の重要性に関するデータは、倫理的な理由から限られています。 腎症とは対照的な KYN 経路に関する興味深い結果が Reichetzeder らによって公開されました。 介入前の血清 KYN レベルは AKI の高いリスクとは関連していませんでしたが、KYN 濃度は以下の患者と有意に関連していました。腎機能長期観察の障害。 一方、AKIの重症患者では、尿中Trp、KYN、AA、セロトニン濃度、およびKYN/Trp比が、回復が遅い/回復しないグループで有意に低かった。腎機能、高い KYNA 尿レベルが観察されましたが。 さらに、KYNA は、より高い AKI ステージ、より長い AKI 期間、腎代替療法の必要性、30- 日死亡率と関連していました。 同様に、Dąbrowski ら。 AKI の敗血症性ショック患者における高い血漿 KYNA レベルが転帰と密接に関連していることを観察し、より高い死亡率を予測しました。

糸球体腎炎

糸球体腎炎は、CKD の最も一般的な原因の 1 つです。 補体活性化と組織線維症につながる慢性炎症は、糸球体損傷の重要なメカニズムです。 多くの場合、糸球体損傷の原因を突き止めることはできず、広域スペクトルの免疫抑制薬を使用しているにもかかわらず、発症過程は不可逆的です。 新しい糸球体標的は、診断および治療アプローチの改善に役立つ可能性があります。腎臓生検および膜性腎症におけるホスホリパーゼ A2 受容体抗体などの利用可能な血清学的マーカー。 糸球体腎炎患者および正常患者における血清KYNレベルの上昇腎臓 関数報告されている; 高いネオプテリン濃度が同時に観察され、KYN 経路活性化への免疫系の関与が示唆されました。 培養メサンギウム細胞において、吉村等。 は、AA と 3-OHKYN は増殖を抑制し、QA と KYN は増殖を促進することを示しましたが、高濃度ではありませんでした。 免疫グロブリン A (IgA) 腎症の動物モデルにおいて、Yang 等。 腹腔内に投与された IDO 阻害剤 1- メチル-Trp は、腎臓の損傷と糸球体での IgA の蓄積を増加させ、Th/Treg の発現とサイトカインの放出をアップレギュレートすることを発見しました。 対照的に、IDO アゴニスト ISS-ODN は、腎組織の損傷と IgA の蓄積、および Th17- を介したサイトカイン、IgA 腎症モデルの変化を大幅に減少させました。 生検で証明された IgA 腎症のヒトでは、尿中の AA はタンパク尿と有意に相関しており、タンパク尿の重症度の潜在的な非侵襲的バイオマーカーとなります。

メサンギオ増殖性糸球体腎炎における KYN の関与も議論されています。 半月体糸球体腎炎および腎毒性血清腎炎の動物モデルにおいて、Hou等。 は、血清および腎組織での IDO 活性の増加 (KYN/Trp 比による) と、糸球体および尿細管上皮細胞での IDO 遺伝子発現の上方制御を観察しました。 さらに、1-メチル-Trp は、糸球体の三日月体の形成、マクロファージの浸潤、および腎内細胞の増殖を増加させ、

腎炎の進行。 同様に、三日月形成を伴う急速進行性糸球体腎炎の原因の 1 つである抗好中球細胞質抗体関連血管炎の患者では、Trp 濃度の低下を伴う高い血清 KYN レベルが見られました。 抗糸球体基底膜糸球体腎炎のモデルである Wistar-Kyoto ラットの自己免疫性糸球体腎炎モデルでは、3-OHAA および 3-OH KYNA が糸球体損傷および炎症細胞浸潤を減少させ、タンパク尿を減少させ、向上腎臓関数. これらの研究は、糸球体腎炎の病因における KYN 経路の関与の重要な証拠を提供します。 ただし、特に免疫介在性膜性腎症または限局性分節性糸球体硬化症に関する多くのデータが不足しています。これらは、重度の臨床症状、免疫抑制に対する可変感受性、および不確実な予後を伴う障害です。

腎移植

腎移植は、依然として CKD の腎代替療法の最良の形態です。 治療後の生活の質と生存率の大幅な向上腎臓移植血液透析患者と比較して、繰り返し証明されています。 それにもかかわらず、免疫抑制療法による日和見感染症やがんのリスクの増加により、一部の患者では利益が制限される可能性があることに注意する必要があります。 もう一つの重大な問題は、腎臓移植不十分な免疫抑制による拒絶、日和見感染の再発、および一次感染の再発腎臓疾患。 これは、腎移植後の結果を予測するために、新しい血清学的、尿由来、および組織学的マーカーを検索する必要性を強調しています。 KYN 経路の活性は免疫系によって調節されるため、腎臓移植機能を監視する興味深いターゲットです。 たとえば、Myśliwiec ら。 血液透析を受けている患者よりも低いにもかかわらず、腎臓移植レシピエントでは血漿KYN代謝産物レベルがより高い濃度であることが観察されました。 Trp とクレアチニン濃度の間には負の相関があるにもかかわらず、これらの患者では Trp と GFR の間に正の相関が見られ、腎臓関数悪化する. さらに、この研究は、腎移植がCKD患者と比較してKYNレベルを有意に低下させることを示しました。 同様の所見が Lahdou らによって報告されました。腎臓移植. さらに、移植後の KYN レベルの上昇は急性腎移植片拒絶反応を予測するが、移植前の上昇は予測されることが示された。腎臓移植には何の役割もありません腎臓 関数予測。 同様に、ホームズ等。 急性移植片拒絶の患者、またはウイルスまたは細菌感染中の血清KYNレベルの有意な上昇を報告しました。 KYN 濃度はクレアチニン濃度とは関係がなく、コルチコステロイド療法の影響を受けないように見えますが、レトロスペクティブ分析では、KYN は血清クレアチニン値と関連して急性腎拒絶反応の効果的なマーカーであることが証明されました。 IFN による IDO 活性化は Trp を枯渇させ、T 細胞媒介性免疫を抑制するため、腎臓移植片制御における IDO の役割の可能性が Brandacher らによって分析されました。腎臓 移植しかし、血清と尿の KYN/Trp 比は移植片拒絶反応で大幅に増加しました。 重要なことに、より高いIDO免疫染色が拒否されたで検出されました腎臓特に尿細管上皮細胞の生検。 2-年間の追跡調査に基づいて、VavrincovaYaghi et al. は、血清と尿の両方の KYN/Trp 比が、長期的な移植片機能のモニタリングに役立つことを観察しました。 の腎臓以前に急性、境界、または慢性の同種移植拒絶反応を起こした患者で 2 年後に生検を行ったところ、IDO は主に炎症細胞と糸球体に見られ、血清および尿の所見と相関していました。 de Vries らによって行われた別の研究では、血清 3-OHKYN が移植片の失敗と患者の死亡率の最も強力な予測因子でした。 3-OHKYN と腎移植レシピエントの全死因死亡率との関係に加えて、がんまたは感染症による死亡リスクの増加を報告しました。

後のウイルス感染の相関関係腎臓ポリオーマウイルス BK とは対照的に、サイトメガロウイルス感染は、血漿 KYN および QA 濃度の上昇、ならびに疾患の重症度と強く関連していました。 急性移植片拒絶反応と重度の感染症との区別を助けるために、Dharnidharka 等。 は、腎臓1年間の観察で移植; 血清 KYN/Trp 比は、急性移植片拒絶を経験した人で有意に高かったが、末梢血 CD4- ATP レベルは、感染症のグループで低かったため、鑑別診断に有用であった。 さらに、Kaden等。 でより高い血漿 KYN レベルを示した腎臓サイトメガロウイルス感染症の移植レシピエントと疾患の重症度との関係。

以前の調査結果とは対照的に、KYN 経路と移植片拒絶反応との関連性に異議を唱えるデータがいくつかあります。 307 を含むレトロスペクティブ研究で腎臓移植片レシピエントでは、KYN濃度と原発性腎疾患、移植片拒絶、または生存との間に関連性は観察されませんでした。 それにもかかわらず、移植前の KYN レベルは、パネル反応性抗体陽性患者および移植リストでより長く待機している患者で高かった。 一方、移植前の KYN 濃度が低いほど、移植片機能の発現が速くなることがわかった。 この研究の結果は、KYN経路と以前の患者の予防接種状況との関連性を示していますが、腎臓移植、この研究は、このレポートの重要な制限である可能性があるほとんどの研究のように、高感度高速液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー質量分析法ではなく、測光法を使用してKYNレベルを定量化して実施されました。

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