去勢抵抗性前立腺がんの管理におけるアンドロゲン除去療法またはテストステロン補充の維持：それが問題です
Jun 08, 2023
前立腺がんはアンドロゲン依存性疾患であり、アンドロゲン除去療法（ADT）は再発または転移患者の治療の主流です。 去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) の生物学は依然として、アンドロゲン受容体 (AR) 遺伝子の増幅、過剰発現、リガンド非依存性変異体の生成を介したアンドロゲン受容体 (AR) シグナル伝達に依存しています [1]。
これは、CRPC 患者がエンザルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、ダロルタミドなどの次世代ホルモン剤 (NGHA) の投与から一貫した利益を頻繁に得ていることを意味します。 しかし、これらの薬剤に移行すると、遡及的[2]および前向き[3]の臨床データがこの状況におけるNGHAの有効性が低いことを示しているため、さらなる疾患管理におけるARターゲティングの治療的関連性はとらえどころがないと思われる。全体の反応率は 12 ～ 13 パーセント。
最近、HSPC 患者における NGHA の顕著な有効性が実証されたいくつかの前向きランダム化臨床試験の結果に基づいて、これらの薬剤の現在の使用は CRPC から HSPC 環境に移行しました。 したがって、CRPC の表現型は変化しており、この状況では NGHA は有効ではなくなります。
新しい治療戦略はARを超えた標的（PARP阻害剤、放射性リガンド、免疫療法など）に焦点を当てているが、国際ガイドラインは依然として前治療を受けたCRPC患者の去勢テストステロンレベルの維持を推奨している[4]。 しかし、この推奨は、時代遅れの化学療法レジメンと関連してADTを維持している患者の全生存期間がわずかに有利であることを示した単一の後ろ向き研究に由来する、疑わしい証拠に基づいている[5]。
注目すべきことに、この延命効果はその後の4つの遡及研究では確認されなかった[6-9]。 これらの考察に基づくと、AR に依存しない治療を受けている CRPC 患者において、NGHA に進行した場合でも去勢の役割はあるのでしょうか? Clapsらによるメタ分析。 [10] は、血清テストステロンと前立腺がんの予後との相関関係が、疾患の自然史全体にわたるさまざまな臨床環境で異なることを示しました。
著者らは、数カ月間のADT後の転移性HSPC患者において、血清テストステロン濃度と無増悪生存期間（PFS）またはOSのいずれかの観点から患者の予後との間に逆相関があることを観察した。 逆に、CRPC 患者では、受けた治療の種類 (NGHA またはドセタキセル) に関係なく、テストステロン レベルが高いほど、PFS および OS が長くなりました。
CRPC患者において観察されたテストステロンレベルの良好な予後効果は、主に化学療法などの非ホルモン療法に関連する場合に、疾患のこの段階でADTを維持することの適切性に疑問を投げかける可能性がある。 この問題は、CRPC患者がADT維持の有無にかかわらずドセタキセルを受ける群に無作為に割り付けられる、最近発表された臨床試験であるPON-PC研究で対処された[11]。
The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >断続的な ADT スケジュールのオフ段階の HSPC 患者では、テストステロンが正常化するまでの時間が約 3 か月であると報告されているのとは対照的に、オフ治療段階では 0.5 ng/ml でした [12]。
PON-PC 患者の大部分における長期の ADT 曝露による精巣萎縮は、この現象のもっともらしい説明になる可能性があります [13-15]。 これらの制限にもかかわらず、PON-PC研究では、去勢範囲を超えるテストステロンレベルに達し、ADTを中止するようランダム化された患者は、対応する患者よりも予後が悪くないことが判明した。
逆に、Claps らによるメタ分析の結果、このサブグループでは 4 か月という有意ではない生存期間の増加が観察されました。 [10]。 PON-PC試験の結果は、ほとんどのCRPC患者がADT中止だけでは完全なテストステロン回復を受けていないことを示しており、テストステロン補充療法が必要であることが示唆されている[16]。
実際、CRPC環境におけるテストステロン補給の有効性と安全性は、いわゆる双極性アンドロゲン療法（BAT）を検討する研究で調査されました。 BAT は、ADT と組み合わせたテストステロン注射の定期的投与に基づく治療戦略です [17]。 結果として生じる代替の超生理的および去勢に近いホルモン濃度は、ホルモン変動に応答したAR発現の調節障害と、その後の細胞分裂に必要なDNA再ライセンスの混乱を通じて抗増殖活性を発揮します[18]。
BATは、単一抗腫瘍療法として、前治療を受けたCRPC患者を対象とした4件の単群第I/II相試験において、PSA応答と疾患制御の両方の点で臨床的に有意な活性を実証した[19]。 Denmeadeらによって最近発表された、BAT（TRANSFORMER）を用いた最初のランダム化臨床試験では、アビラテロンで進行中のCRPC患者を対象にBATとエンザルタミドを比較し、2つの相反する治療戦略について同様の有効性結果が示された[20]。
注目すべきことに、健康関連の生活の質（HRQoL）と患者報告アウトカム（PRO）は、エンザルタミドと比較してBATの方が有意に有利であり、疲労、性機能障害、そして最終的には他の性腺機能低下症に関連する代謝の観点から、テストステロン回復の臨床的利点の可能性を示唆しています。毒性[21-23]。 これらのデータは、以前に引用した第I/II相研究と一致しており、テストステロンがCRPC患者に安全に投与でき、疾患反応とHRQoLの一貫した改善を達成する可能性があることを明確に示しています。
PON-PC試験に戻ると、ホルモンの回復を経験している患者で別の関連現象が観察されました。黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（LHRHa）の中止によりテストステロン血清濃度が正常レベルに達した4人の被験者は、持続的な疾患制御を達成したと報告されました。さらなる治療ラインにおける唯一の有効薬剤として ADT が再開される [24]。
詳細には、患者 4 人中 3 人で PSA が 50% 減少し、1 例では放射線学的反応が報告されました。 この小規模シリーズにおける LHRH-A 再導入までの疾患制御期間は、それぞれ 4、9、14、および 28 か月でした。 この独自の観察は、逸話ではありますが、テストステロンの回復により、以前の AR 標的療法に対する感受性が回復する可能性があることを示唆しています。
前述の非ランダム化研究のうち 3 件では、BAT への進行時のエンザルタミドとアビラテロンの再投与の有効性結果が報告されており、16 ～ 88 パーセントの範囲の PSA 反応と 4 ～ 6 か月の範囲の PFS が観察されました [19]。 さらに、TRANSFORMER 試験では、BAT 対エンザルタミドに無作為に割り付けられた患者の約 40 パーセントが進行時に代替治療に移行し、2 つの異なる配列間の探索的比較が可能になりました。
興味深いことに、BATに続いてエンザルタミドの治療シーケンスを受けた患者は、逆のシーケンスよりも累積PFSが有意に長くなりました(28.2ヶ月対19.6ヶ月)。 テストステロン回復後のADT/NGHA再投与の有効性を報告する公表データの包括的なリストを表1に示します。進行中の研究では、BATと化学療法（カルボプラチン、NCT03522064）、免疫療法（ニボルマブ、NCT03554317）、およびPARP阻害剤との関連性が検査されています。 (オラパリブ、NCT03516812)。
併用療法の生物学的理論的根拠は、テストステロンレベルの急速な変動が DNA 切断とゲノム不安定性を引き起こす可能性があるという認識に基づいており、この状態は DNA またはネオアンチゲンを標的とする治療によって悪用される可能性があります [25]。 BATとニボルマブ/オラパリブの第II相試験の予備結果が最近発表され、同様のCRPC前治療患者集団におけるPSA50率が40〜47パーセントという有望な結果が得られた[26、27]。
注目すべきことに、オラパリブ併用療法では、PSA反応と客観的反応はDNA損傷修復遺伝子の変異状態とは無関係であり、BATとPARP阻害の相乗作用を示唆している。 これらのデータは、CRPC患者におけるテストステロン投与の最適な設定（最初の治療ラインとその後の治療ライン）、スケジュール（断続的か継続的）、および可能な併用薬を見つけることを目的としたランダム化第III相試験内で検証されるに値する。
結論として、血清テストステロンが CRPC において予後にプラスの役割を果たしていることが証拠により示唆されているため、AR 非依存性治療を併用している CRPC 患者における ADT 維持には疑問がある。 実際、テストステロンレベルの一時的な回復後にホルモン剤による再チャレンジが成功したという観察は、CRPC環境におけるAR標的療法の有効性を拡大する可能性を主張しており、これらの薬物は現在臨床現場で使用されているため、臨床実践に関連する意味を持つ。ホルモン感受性疾患の早期管理。
CRPC患者のテストステロンを迅速に回復するには、ADTの中止だけでは不十分であり、ホルモン補充が必要です。 テストステロンは患者の生活の質にプラスの影響を与える可能性があり、これは後期 CRPC の重要な臨床エンドポイントです。 CRPC患者に対する積極的な抗腫瘍療法と関連して、テストステロン補給を継続的に投与して正常範囲内の安定したテストステロンレベルを達成する必要があるのか、それともBATスケジュールに従うべきなのかは、今後の研究課題である。
シスタンケのメカニズムはテストステロン効果を高める
シスタンケは、いくつかの方法でテストステロンレベルを高めることがわかっています。 第一に、下垂体における黄体形成ホルモン (LH) の産生を促進することが示されているエキナコシドおよびアクテオシドとして知られる化合物が含まれています。 LH は精巣のライディッヒ細胞を刺激してテストステロンを生成します。 シスタンケには、抗酸化作用と抗炎症作用があることが示されている多糖類とフェニルエタノイドグリコシドも含まれています。 これは、テストステロン生成を損なう可能性がある精巣の酸化ストレスと炎症を軽減するのに役立ちます。さらに、Cistanche は、テストステロン合成に関与する遺伝子の発現を増加させ、テストステロンを分解する酵素の活性を低下させることがわかっています。{{1} }α-リダクターゼ。 全体として、これらのメカニズムの組み合わせが、Cistanche のテストステロン上昇効果に寄与していると考えられています。
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