男性精漿メタボロミクス研究の現状と進歩Ⅱ
Oct 10, 2024
2. 男性のリプロダクティブ・ヘルス分野における精漿メタボロミクスに関する研究
男性の精子の質のクリティカルウィンドウと密接に関係しています精子形成（精巣上体の貯蔵、精子の運動性発達および精子形成）。先天性遺伝的要因（精管の先天性両側欠損、嚢胞性線維症の遺伝子変異、Y染色体欠失、カルマン症候群、精巣機能の低下につながる染色体異常など）および後天的要因（精索静脈瘤などの男性の生殖器疾患、環境または職業上の曝露）重金属や内分泌かく乱物質などの有毒化学物質、喫煙や飲酒などのさまざまなライフスタイル要因）は精子形成プロセスに影響を与え、それによって精子の品質異常につながる可能性があります[2]。
男性の生殖系における精漿の重要な役割により、男性の生殖器疾患の潜在的なバイオマーカーと発症メカニズムを探索するための精漿メタボロミクスの使用には大きな可能性があります。男性の生殖器系疾患は非常に複雑で、予測、診断、病因分析を行うには複数のバイオマーカーを組み合わせて使用する必要があります。図 1 は、主にエネルギー代謝に関係する、疾患または環境要因によって妨害された精漿代謝経路を示しています。脂質代謝, アミノ酸代謝、 そしてステロイド代謝経路。付録 3 は、男性不妊症におけるさまざまな代謝産物の変化を具体的に示しています。赤は代謝物のアップレギュレーションを示し、青は代謝物のダウンレギュレーションを示します。これらの変化には主に、アミノ酸、脂質の代謝物とその代謝物の変化が含まれます。この記事では、表 1 にまとめた精漿メタボロミクス研究を組み合わせて、さまざまな男性生殖疾患と環境曝露因子の観点から精漿メタボロミクスの応用状況を具体的に紹介します。
2.1 男性不妊症の診断とメカニズム研究における精漿メタボロミクスの応用
2.1.1 乏精子症、精子無力症、奇形精子症および特発性不妊症
乏精子症は、精子濃度が 1.5 × 107/mL 未満であることを指し[37]、男性不妊症で最も一般的な疾患です。 LC-MS および 1H-NMR に基づく精漿メタボロミクスでは、乏精子症の男性と正常な男性の精漿中のアミノ酸およびコリンのレベルに有意な差があることが示されています [12、15、18、32]。
1H-NMR に基づく精漿メタボロミクス研究では、乏精子症患者の精漿中のアルギニンとアスパラギン酸のレベルが低下しており、これは精子数の減少と有意に相関していることが判明しました [15、18、38]。別の LC-MS ベースの研究では、アスパラギン酸レベルの低下に加えて、乏精子症患者の精漿中のグルタミン酸、メチオニン、トリプトファン、プロリン、アラニンのレベルも大幅に低下していることがわかりました [32]。アミノ酸に加えて、コリン代謝も精子形成に重要です。コリン関連酵素の不足は精子機能の低下につながる可能性があり、コリンの補給は男性の生殖に関する健康に有益である可能性があります。しかし、生体内での精子の質に対するコリン補給のプラスの効果についてはいくつかの議論があり、これはプラセボ対照群の欠如またはコリン投与量が原因である可能性がある[39]。さらなる人口研究が依然として必要です。
無力症は男性不妊の一般的な原因でもあり、精子の運動性の大幅な低下を特徴とします。 GC-MS に基づく精漿メタボローム分析では、精子無力症患者の精漿オレイン酸、パルミチン酸、バリンのレベルが大幅に増加していることが示され、脂肪酸代謝の異常が精子の運動性に影響を与える可能性があることが示唆されました [23]。精子膜にはさまざまな脂肪酸が含まれており、精漿中の過剰なオレイン酸レベルは精子膜のリン脂質代謝プロセスを混乱させ、さらに精子の運動性の低下につながる可能性があります[40]。精子膜中の高レベルの脂肪酸（特にパルミチン酸とアラキドン酸）[14, 41]も、精子の質の低下の重要な要因です。アラキドン酸 (AA) は脂質代謝において重要な役割を果たしていますが、精液の品質に対する AA の影響は依然として不明です [42-43]。精漿標的代謝
グループ分析により、精子無力症患者の精漿におけるAA代謝経路の変化が明らかになった[28]。 AA 代謝障害は、リポキシゲナーゼ (LOX)、シトクロム P450 (CYP450)、およびシクロオキシゲナーゼによってさらに誘発される可能性があることが判明しました。 (シクロオキシゲナーゼ、COX) 代謝経路は P38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼを活性化し、それによって精子の運動性を低下させます。精漿無力症患者の精漿では、精漿脂肪酸に加えて、エネルギー、プリン、メチオニン回路、分枝鎖アミノ酸代謝などのさまざまな代謝経路に関与する代謝産物も大きく変化します[14、30]。精子の運動に必要なエネルギーは、解糖やトリカルボン酸回路 (TCA) などの好気性分解経路から得られます。この経路の阻害は、ATP 生成の減少、エネルギー供給の不足、精子の運動性の低下につながります。
奇形精子症は、精液中に異常な形態の精子が多数存在することを特徴とする疾患であり、その病因は不明である[44]。 1H-NMR に基づくメタボローム研究では、奇形精子症患者の精漿中で 18 種類のトリカルボン酸回路関連代謝産物が著しく調節不全であることが判明し [17]、エネルギー代謝が精子形態異常の主な原因である可能性があることが示されました。奇形精子症患者の精漿中のアミノ酸レベルも変化し、特に抗酸化作用のあるタウリンが変化する[45]。異常な精子の形態は、活性酸素種の過剰な生成または抗酸化物質の減少に関連している可能性があります。
特発性男性不妊とは、定期的な精液検査の結果が正常範囲内であり、身体的および内分泌の異常が除外される、原因不明の男性不妊を指します。ラマン分光法に基づくメタボローム分析により、特発性不妊男性と妊娠可能な男性からの精漿サンプルにおける酸化ストレス関連代謝産物の発現の違いが判明した[21]。
GC-MS に基づくメタボローム研究により、特発性不妊症の男性の精漿中に、主にアミノ酸代謝と酸化ストレスプロセスに関与する、発現の異なる 44 種類の代謝産物が発見されました [25]。精子の質に関係するアミノ酸の異化作用が増加します。抗酸化物質に関連する代謝産物が減少します。上記の研究は、特発性不妊における酸化ストレスの重要な役割を示しており、対応するサプリメントを通じて代謝状態を改善できることを示唆しています。
2.1.2 精索静脈瘤
不妊男性における精索静脈瘤の発生率は非常に高く、原発性不妊男性の約40％、続発性不妊男性の80％がこの病気に苦しんでいます[46]。精索静脈瘤の患者は、活性酸素種の産生が増加し、酸化ストレスのレベルが高く[46]、精液中の脂質、タンパク質、核酸に影響を及ぼし、精子の異常を引き起こします[48]。 1H-NMR ベースの精漿メタボロミクス分析により、主に酸化ストレス プロセスに関与する、アミノ酸、脂質、エネルギー代謝の変化に関与する 19 個の重要な示差的代謝産物が発見されました [16]。 LC-MS に基づく別の非標的精漿メタボロミクス研究でも、精索静脈瘤患者の精漿中のアミノ酸、脂質、エネルギー代謝に関連する 8 つの代謝産物のレベルが変化することが示されました。たとえば、ロイシンレベルの低下は、抗酸化能力や抗炎症能力の低下につながり、精子の異常を引き起こす可能性があります。外科的切除により、主にグリセロリン脂質およびスフィンゴ脂質レベルの回復として現れる精索静脈瘤の異常な代謝状態を逆転させることができます[33]。グリセロールリン脂質はミトコンドリアの活性と密接に関係しており、スフィンゴ脂質は細胞膜の重要な成分であり、複数のシグナル伝達経路に関与しています。これら 2 種類の脂質分子の回復的なアップレギュレーションは、外科的介入後の精子の形態の改善の理由である可能性があり、精漿代謝産物が精索静脈瘤のマーカーとして実現可能性も裏付けられています [33]。
2.2 精漿メタボロミクスは、精子の品質に影響を与える環境曝露の分子機構を明らかにするために使用されます。
環境中のさまざまな有害または有益な物質にさらされると、精漿の代謝プロセスが妨げられ、精子の品質に大きな影響を与える可能性があります。私たちが以前に提案した MIMA (meet-in-metabolite Analysis) 分析法は、環境曝露の有害な結果につながる生化学的経路を研究し、曝露と健康の間の複雑な関係を明らかにするのに適しています [49]。私たちはこの方法を使用して、環境ヒ素曝露と男性の生殖疾患との関連性に関する最初の研究を実施し、通常の環境濃度でのヒ素曝露が男性不妊の発生率と用量効果関係を示すだけでなく、有意な相関関係があることを発見しました。一連の疾患代謝物マーカー (アシルカルニチン、アスパラギン酸、エストラジオール代謝物、ウリジンなど) を使用します [50]。これは、精漿メタボロミクスを使用して、精子の品質の低下につながる環境曝露の分子メカニズムを調査するための基礎を築きました。我々は、内分泌かく乱物質であるフタル酸エステル類、過フッ素化化合物、さまざまな金属元素、非金属元素の内部被曝レベル、精漿メタボローム、精子の品質パラメータとの複雑な関連性を初めて分析した[7、26、29]。この結果は、精漿代謝物が環境曝露と精子の品質の関係を研究するための理想的な研究対象であることを示しています[7]。内分泌撹乱物質のフタル酸エステルは、多価不飽和脂肪酸、アシルカルニチン、アミノ酸の含有量に影響を与えることで精子の質に影響を与える可能性がある[26、29]。一方、環境中の亜鉛とセレンはアシルカルニチンの含有量に影響を与えて精子濃度を増加させ[7]、無機ヒ素は精子濃度を低下させる脂肪酸とカルニチンの代謝に影響を与えることによって[29]。
3 結論と展望
精漿メタボロームに関する最近の研究では、精漿炭水化物、アミノ酸、脂質、カルニチンの代謝異常が、男性の生殖器系疾患や環境曝露による生殖毒性の主な経路である可能性があることが示されています。しかし、この分野の研究は依然として大きな課題に直面しています。
メタボロミクスデータの生物学的解釈は、発見された分子経路の背景知識に大きく依存していますが、精漿分子の生理学的影響はまだ完全には解明されていません。したがって、精漿代謝物が生理学的役割を果たす特定の分子経路をメタボロミクス技術によって包括的かつ深く解析することは依然として不可能である。さらに、精子形成の重要な時期は敏感かつ複雑であり、個人差が大きくあります。個々のメタボロームにも時間的および空間的な差異があるため、単一の特異的な代謝マーカーを取得することが困難になります。したがって、マーカーの組み合わせの使用は、疾患予測能力を大幅に強化する実現可能な方法です [51]。最後に、生殖関連疾患の詳細なメカニズム研究を実施し、男性の精液を改善するための臨床介入措置の基礎を提供するために、マルチレベルの精漿オミクスデータ（トランスクリプトミクス、プロテオミクス、リピドミクスを含む）を効果的に統合することが緊急に必要である。品質。
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