アミノ酸の代謝恒常性と糖尿病性腎疾患Ⅱ

3. 腸内でトリプトファンと微生物が生成するインドール硫酸塩

トリプトファンは、豆、魚、牛肉、卵、ほうれん草に豊富に含まれる基本的な芳香族AAです。 トリプトファンの代謝は、微生物叢の直接的または間接的な制御下で 3 つの主要な経路に従います。(1) セロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT) 経路。トリプトファン ヒドロキシラーゼを介してエンテロクロム親和性細胞内でセロトニン誘導体を生成します。 (2) インドール経路。微生物群集を介してトリプトファンをインドール系誘導体に伝達します。 (3) キヌレニン (KYN) 経路。インドールアミン 23- ジオキシゲナーゼ (IDO) を介して免疫細胞および上皮細胞でキヌレニン誘導体を生成します。28–30]。 それらの中で、トリプタミン、インドール、インドール酢酸 (IAA) などの AA は、おそらく in vitro でプレグナン X 受容体によって媒介される、腸透過性の低下を介して上皮バリア機能を強化することができます。31]; 同様に、インドールはグルコース代謝を改善するグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 分泌の調節によるメタボリックシンドローム患者の研究。 インドール、インドール-3-乳酸 (ILA)、およびインドール-3-プロピオン酸 (IPA) には臨床的な抗酸化作用と抗炎症作用があります [32,33]一方、ISはシトクロムP450 2E1（CYP2E1）と硫酸転移酵素1A2（SULT1A2）の作用により肝臓でインドールから生成され、高濃度で細胞毒性作用を示します（図2). 

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IS のレベルは、患者の CKD の初期段階で増加することが報告されており、CKD の進行とともに容赦なく増加します [34]。 さらに、ラットの虚血性急性腎損傷における IS レベルは、偽ラットと比較して 4 倍増加しました [35]。 典型的なアリール炭化水素受容体（AHR）リガンドとして、ISはAHRを活性化し、その後メタボリックシンドロームの実験動物モデルにおいて内皮機能不全、小胞体（ER）ストレス、足細胞傷害、間質線維症、糸球体損傷を誘発する[36]。 CKD哺乳動物モデルにおける腎機能低下の進行において、ISはリン酸化NF-κB p65の核移行を刺激してNF-κBシグナル伝達の活性化を誘導するだけでなく[37]、TGF- 1の上方制御を介して腎線維症を悪化させる。プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1 (PAI-1)、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤-1 (TIMP-1)、およびプロ- 1 (I) コラーゲン [38 ,39] (図 2)。 IS産生は腸内のインドール産生細菌（バクテロイデス種およびクロストリジウム種）に依存しているため、無菌マウスではISは検出できなかった[33]。 結果として、腸内微生物のトリプトファン異化作用の操作は、ISの循環レベルを下げるための潜在的な戦略となる可能性がある。 ただし、トリプトファン異化作用による IS の除去が腎疾患に有益であるかどうかは、今後の臨床研究で検討する必要があります。

図 2. 健康と病気におけるトリプトファン代謝の腸内微生物叢の制御。 トリプトファンには 3 つの主な代謝経路があります。 セロトニン経路: トリプトファンは、エンテロクロム親和性細胞内のトリプトファンヒドロキシラーゼ 1 (TPH1) によって触媒されて、胃腸機能と概日リズムの調節に関与する末梢 5- HT を生成します。 インドール経路: トリプトファンは、腸内細菌叢を介してインドールおよびインドール誘導体に直接代謝されます。 インドール誘導体には、IAA、ILA、3-インドールアクリル酸 (IA)、インドール-3-カルボキシアルデヒド (IAld)、トリプタミン (Trpm)、IS などが含まれます。インドール経路の代謝物は、腸免疫と代謝恒常性。 特にISはAHRを活性化し、腎機能低下の進行に寄与します。 キヌレニン経路: トリプトファンの 95% 以上がこの経路を介して代謝されます。 トリプトファンは、3 つの律速酵素 IDO1、IDO2、およびトリプトファン- 2、3-ジオキシゲナーゼ (TDO) によって代謝されてホルミルキヌレニン (FKYN) を生成し、その後ホルミルキヌレニン (FKYN) が触媒されてホルミルキヌレニン (FKYN) が生成されます。 KYN および下流代謝産物のキヌレン酸 (KA)、ピコリン酸 (PA)、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD)、およびキサンツレン酸 (XA)。 略語: 3-HAA、3-ヒドロキシアントラニレート; 3-HKYN、3-ヒドロキシキヌレニン; 5-HIAA、5-ヒドロキシインドール酢酸; 5- HTTP、5-ヒドロキシトリプトファン; 6-HMT、6-クロロメラトニン; AAD、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素。 AANAT、N-アセチルトランスフェラーゼ。 acdA、アシルCoAデヒドロゲナーゼ。 ASMT、アセチルセロトニン-O メチルトランスフェラーゼ。 DDC、ドーパデカルボキシラーゼ。 FldBC、フェニル乳酸デヒドラターゼ。 FldH、乳酸フェニルデヒドロゲナーゼ。 FXR、ファルネソイド X 受容体。 HAAO、3-ヒドロキシアントラニル酸 3、4-ジオキシゲナーゼ; iaaH、インドール-3-酢酸ヒドラジド; IAAID、インドール-3-アセトアルデヒド; iaaM、トリプトファンモノオキシゲナーゼ遺伝子。 iaD、インドール酢酸オキシダーゼ。 IAM、インドール-3-アセトアミド; IE、インドール-3-エタノール; IPY、インドールピルビン酸; KAT、キヌレン性アミノトランスフェラーゼ。 KMO、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ; KYNU、キヌレニナーゼ。 MAO、モノアミンオキシダーゼ。 MIAA、5-メトキシインドール酢酸塩; MLT、メラトニン。 NAS、N-アセチルセロトニン。 OAA、2-オキソアジピン酸; o-ABA、o-アミノ安息香酸; QA、キノリネート; スカトール、3-メチルインドール; TnaA、トリプトファナーゼ。

4. メチオニンとその代謝物であるホモシステイン

メチオニンは、イカ、チーズ、鶏の胸肉、コショウ、ラズベリーに豊富に含まれる必須の硫黄含有AAです。 メチオニンは触媒されて、S-アデノシルメチオニン (SAM)、S-アデノシルホモシステイン (SAH)、ホモシステイン (Hcy)、およびシステイン (Cys) になり、これらは主に肝臓で発生します。腎臓、小腸、膵臓[40]。 この代謝反応における酵素のほとんどは、メチオニン アデノシルトランスフェラーゼ、S-アデノシルホモシステイナーゼ、シスタチオニン シンターゼ、シスタチオニン リアーゼなど肝臓特異的であり、メチオニンと葉酸の回路およびトランス硫化経路に属します [41]。 以前に報告されたように、活性酸素種のスカベンジャーとして作用するメチオニンは、カロリー制限と老化に関与している[42]。 メチオニンの補給は、おそらく in vitro でのペントースリン酸経路を介して、酸化ストレス耐性を弱めるという証拠が示されています [43]。 さらに、妊娠中のメチオニンの補給は、母親の栄養失調による胎児への悪影響を逆転させます。発達中の腎臓、腎形成およびその後の形成に寄与する腎臓の健康成人期に。 これは、カロリー制限食マウスモデルにおける mTORC1 経路を介して媒介された [44]。 メチオニンの摂取は生命を維持するために不可欠であるにもかかわらず、基本的な実験証拠は、メチオニン制限がグルコース障害の障害、インスリン感受性の増加、酸化ストレスと炎症の改善、健康寿命の延長において利益をもたらすことを示している[45,46]。 その後の研究では、ラットの食事中のメチオニン制限の効果は、FGF21、プロテインホスファターゼ 2A (PP2A)、オートファジー関連の mTOR および UNC{10} 様キナーゼ 1 (ULK1) の刺激に依存することも指摘されています [11] ］（図3）。

SAM は、DNA またはタンパク質のメチル化のためのメチル供与体です。 メチオニンを過剰摂取すると本来のメチオニンが破壊される代謝恒常性、Cys と Hcy の異常な蓄積、および異常な DNA メチル化を引き起こします。 哺乳類におけるメチオニン制限の有益な効果は、Cys の補給により逆転したことが報告されています。 異常な DNA メチル化は、グルコース代謝、インスリン抵抗性、細胞機能不全と密接に関連しており、糖尿病の発生と発症に寄与しています [47]。 さらに、メチオニンの多量摂取は、心臓血管障害や神経障害の危険因子である高ホモシステイン血症（HHcy）を誘発する可能性があります。 HHcy は、次のような症状の加速と関連していることも報告されています。CKDの進行。 関連する研究では、Hcyが、c-MycによってmiR-1929-5pプロモーターに動員され、miRを沈黙させるエピジェネティック修飾因子DNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）およびエンハンサー・オブ・ゼスト・ホモログ2（EZH2）の制御を通じて有足細胞のアポトーシスを促進することが実証されました。 -1929-5p 式 [48] (図 3)。 彼はまた、の開発にも役割を果たしました急性腎障害cbs+/- マウスにおいて。 Hcy過負荷マウスは、シスプラチン注射および虚血再灌流損傷後により重篤な腎損傷を発症し、より重篤な腎尿細管細胞アポトーシスおよび尿細管細胞増殖の減少を示した[49]。 DKD の進行に対するメチオニンの影響に関する具体的な研究はほとんどありませんが、広範な基本的な動物証拠により、高レベルの Hcy が糸球体と尿細管の両方を損傷することが確認されました。 したがって、メチオニンの多量摂取は糖尿病の進行性腎機能不全を促進すると推測できます。 要約すると、集中的なメチオニン制限はさまざまな動物種の寿命を維持するのには適していません。 食品中のメチオニンの適切な含有量は、0.17% ～ 0.25% の範囲であることが推奨されています [50,51]。 メチオニンが欠乏した食事は、おそらく糖尿病またはDKD患者にとって有益な栄養戦略となるでしょう。

図 3. メチオニンの補給と制限による代謝調節。 メチオニンはアデノシン三リン酸 (ATP) によって SAM に異化され、SAM はメチル転移反応の普遍的な供与体として機能します。 SAHは、SAMをメチル供与体として利用するメチル転移反応生成物として生成されます。 ホモシステインは、SAH の可逆的な加水分解から形成されます。 ホモシステインのレベルは、メチオニンシンターゼ (MS) 酵素を介したホモシステインからメチオニンへの再メチル化、およびシスタチオニンシンターゼ (CBS) 酵素を介したホモシステインからシスタチオニンへのトランス硫化によって調節されます。 略語: 5-MTHF、5-メチルテトラヒドロ葉酸; 5,10-MTHF、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸塩; DMG、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール; MTHFR、5、10- メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素; THF、テトラヒドロ葉酸

5. グルタミン

グルタミンは人間の生活の中で最も豊富で用途の広いAAの1つであり、トウモロコシ、牛乳、豆腐、牛肉、卵などの食品に広く存在します。 通常、グルタミンは、非酵素的抗酸化物質であるグルタチオンの基本的な前駆体です。 絶食および飢餓条件下では、グルタミンは糖新生に役立ち、グリコーゲン貯蔵不足後の肝臓の血糖値の維持を助けます[52]。 2 型糖尿病患者に関しては、グルタミンを毎日経口補給すると、GLP-1 分泌の増加により血糖が減少しました[53]。 グルタミンはマクロファージの活性化にも必須の栄養素です[54]。 さらに、グルタミンの補給は、オキシドニトロソ化ストレスの阻害およびグルタミンのダウンレギュレーションを通じて、ラットの STZ 誘発腎損傷に対する保護効果を示しました。腎臓損傷分子-1（KIM-1）、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）、TGF- 1、コラーゲン-1のmRNA発現[55]（図4）。 '

図 4. グルタミン補給による代謝と免疫機能。 飢餓または絶食の段階では、肝臓は糖新生を維持するために主要なグルタミン消費者に対する主要な生産者としての役割を果たし、全身はグルタミンレベルを維持するために骨格筋の貯蔵に依存します。 しかし、糖尿病の段階では、グルタミンはGLP-1の分泌を促進し、食後血糖を下げるのに役立ちます。 一方、免疫系細胞は、特にマクロファージの活性化プロセス中に、必須栄養素としてグルタミンに非常に依存しています。 マクロファージによる炎症誘発性サイトカインの合成と分泌もグルタミンの利用可能性に基づいて調節され、その結果、M1/M2 極性の変化が生じます。 グルタチオンの前駆体として、グルタミンは、KIM-1、NGAL、TGF-B1、コラーゲン-1の生成を減少させ、腎機能を保護するオキシドニトロソ化ストレス状態を調節するのにも役立ちます。 ヘキソサミン生合成経路における重要な役割により、グルタミンは、グルコース調節を損ない、糸球体メサンギウム損傷を誘発するGFPTの過剰発現に関連していると考えられています。

グルタミン補給の有益な活性は酸化ストレス、免疫機能、グルコース恒常性においてすでに発見されているが、無視できない疑問に対する答えや生体内での結果に関する証拠は依然として不明である[56-58]。 腎組織学では、グルタミンを補給した糖尿病ラットは、腎皮質における炎症誘発性インターロイキン(IL)-1およびIL-6含有量の増加と糸球体硬化症の変化を示したことが報告されている[59]。 グルタミンのこれらの悪影響は、ヘキソサミン生合成経路における重要な基質の役割を通じて発現する可能性があり、これはおそらくグルタミン、フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFPT)に関連している[60]。 ヘキソサミン生合成経路における最初の律速酵素である GFPT は、アミド基をグルタミンからフルクトース-6-リン酸に転移させて、グルコサミン-6-リン酸を形成します。 一連の研究は、糖尿病の哺乳動物におけるGFPTの過剰発現が高脂血症、肥満、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性を引き起こすことを示している[61]。 さらに、GFPT は糖尿病性糸球体損傷にも影響を及ぼします。これは、線維性 TGF- 1 とフィブロネクチン [62]、ならびに炎症促進性 IL-1 および IL-6 の上方制御によって確認できます。 in vitro で GFPT が過剰発現したメサンギウム細胞 (図 4)。 まとめると、グルタミンの過剰摂取は GFPT の過剰発現を引き起こす可能性があります。 したがって、グルタミンの負荷が高いと、直接的または間接的に DKD の初期段階が活性化されます。 グルタミンが不足している場合、特に糖尿病の人や血糖値が一時的に高い人の間で、グルタミンの過剰摂取に伴うリスクについての認識を高める必要があることは明らかです。

6. 腸内でチロシンと微生物が生成するフェニル硫酸

チロシンは、食事または組織タンパク質の加水分解、またはフェニルアラニンの水酸化のいずれかに由来する準必須アミノ酸です。 食物フェニルアラニンは通常、チーズ、豆腐、エビ、豆に含まれています。 一般に、チロシンはタンパク質に組み込まれるか、フマル酸塩とアセト酢酸塩に分解されます。 異化経路の最初のステップは、酵素チロシンアミノトランスフェラーゼ (TAT) によって決定されます [63]。 次に、腸内細菌叢はその後のチロシンの発酵と分解に関与し、その結果、p-クレシル硫酸 (PCS) やフェノールなどの尿毒症毒素が生成されます [64]。 次に、2 つの毒素は肝臓特異的酵素によって PS に代謝されます (図 5)。 研究は、チロシン異化作用の障害が代謝性疾患に関連していることを示しています。 その後の研究により、2型糖尿病の進行に対するチロシン代謝の寄与が確認されました。 血清チロシンの上昇はインスリン経路を阻害し、インスリン抵抗性を引き起こす可能性があることが実証されている[65,66]。 臨床所見では、特に高密度リポタンパク質コレステロールと総コレステロールのレベルを考慮すると、血漿チロシンレベル（46μmol/L以上）と2型糖尿病罹患率との間に高度な正の相関関係があることがさらに証明された[67]。

最近のメタボノミクス分析では、微量から大量のアルブミン尿を伴う 2 型糖尿病患者では尿チロシン濃度が大幅に低下していることが示されました [68]。 さらに、チロシンによって異化される一部の尿代謝産物は、ホモバニリン酸の減少やヒドロキシフェニル酢酸の増加などを通じて、DKD被験者において変化した[69]。 慢性腎不全患者に関しては、血漿チロシンレベルが低下し、フェニルアラニンレベルが上昇した[70]。 一連の発見は、チロシンとその代謝恒常性が糖尿病性腎障害の開始と進行に関連していることを示しました。 主に、微生物によって生成された腸内 PS は、DKD 患者の初期アルブミン尿の有望な予測因子です。 さらなるメカニズム研究により、PS が db/db マウスにおける炎症の刺激、細胞外マトリックス (ECM) 蓄積、有足細胞損傷を通じて DKD 腎不全に寄与していることが示されました [71] (図 5)。 まとめると、PS は早期診断バイオマーカーであるだけでなく、修正可能な因子でもあるため、DKD 治療の潜在的な標的となります。

図 5. 腸内で微生物によって生成される PS は、DKD の腎機能不全に寄与します。 生成されたチロシン由来の毒素 (PCS など) やフェノールは、腸のバリアを簡単に直接通過します。腸のバリアは、乱れた腸内微生物叢の影響で透過性が高まります。 PS は肝臓でフェノールから生成され、フェノールは血漿中に蓄積し、肝臓に悪影響を及ぼします。血管系そして腎臓。 でDKDの、PSは炎症性浸潤を誘発し、糸球体基底膜の肥厚を促進し、有足細胞に損傷を与え、腎不全の進行を誘発します。 略語: EMT、上皮間葉移行。 EndoMT、内皮から間葉への移行。 PAH、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ。

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