ミクログリアのアデノシン受容体: プレコンディショニングから活性化細胞の M1/M2 バランスの調節まで パート 2
Mar 01, 2024
3. 治療標的としてのアデノシン受容体 (AR) の可能性
AR に作用する新薬の獲得競争ではいくつかの不都合があったが、これらの受容体のリガンドのヒトでの使用が承認される見通しは良好であるという証拠がある。長年にわたり、アデノシン自体が AR を標的とする唯一の薬剤であり、ヒトでの使用が承認されていた。 。
近年、技術の継続的な進歩と応用に伴い、AR 技術と記憶の密接な関係を示す研究が増えています。 AR テクノロジーは、仮想世界と現実世界の間の相互作用を通じて、人々の感覚を刺激し、直感的で鮮明な情報を提供し、人々の知識と理解を高めることができます。 同時に、AR テクノロジーはパーソナライズされた学習およびトレーニング体験を提供し、人々の知的および教育的発達に新たな機会をもたらします。
多くの研究や実践により、AR テクノロジーと記憶の関係が確認されています。 たとえば、医学や心理学の分野では、研究者は AR テクノロジーを使用して、記憶障害や認知障害に対する多くの介入プログラムを開発しています。 これらのソリューションは、現代の神経科学と認知心理学の理論に基づいており、AR テクノロジーの利点と組み合わせて、仮想トレーニング、シミュレートされた現実環境、強化された表現などのさまざまな方法と手段を通じて人々の記憶力と学習能力を向上させます。 。
さらに、AR テクノロジーは教育やトレーニングの分野にも応用でき、学生や専門家に包括的でパーソナライズされた学習体験を提供できます。 AR テクノロジーを使用すると、学生は仮想環境内のオブジェクトやシーンと対話し、学んだ知識を特定のシーンにマッピングし、より深い理解と記憶を得ることができます。 職業訓練に関しては、AR テクノロジーは専門家に、より直観的で実践的な訓練体験を提供し、必要なスキルと知識をより迅速に習得して適用するのに役立ちます。
要約すると、AR テクノロジーとメモリの関係には幅広い応用の可能性と可能性があります。 AR テクノロジーは、人々により良い学習とトレーニングの経験を提供し、より楽しく革新的な思考をもたらします。 今後の発展において、AR技術は拡大・改良を続け、人々の教育、健康、生活にさらなる恩恵と成果をもたらすと私は信じています。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
心血管系におけるアデノシンの作用は早期に発見された[78]にもかかわらず、我々の知る限り、心血管疾患と戦うためのAR関連薬は存在しない。
しかし、アデノシンは発作性頻脈を洞調律に変換するため、救急治療室で命を救ってきました。 病院でのみ行われるこの介入を提案する主な根拠は、1950 年代後半にさまざまな研究室で行われた研究でした。 ベルンの研究室からのデータにより、頻脈と闘うためのヌクレオシドの使用に関する特許取得が可能になった [79-81]。
特に、安全なアデノシン A2A 受容体 (A2AR) アンタゴニストが、心房細動患者の細胞における異常なカルシウム処理を逆転させる効果があることが判明した後では、心臓病と闘うことができるアデノシン受容体を標的とする新しい薬がなぜ存在しないのかは興味深い[82-84]。 ]、有効な薬剤が不足している病気。一般に、AR アンタゴニストは安全です。
(世界中で) 最も消費されている向精神性化合物は AR アンタゴニストです。 天然メチルキサンチンとは、コーヒー中のカフェイン、お茶中のテオフィリン、ココア中のテオブロミンなどです。 これらのメチルキサンチンは一般に安全であると考えられています[76,85-87]。 これらは人間への使用が承認されています。 これらは、さまざまな OTC (店頭販売) 薬や呼吸器疾患の一部の治療法に含まれています。
さらに、メチルキサンチンの摂取は、神経変性疾患に罹患するリスクを減少させますが、その主な危険因子は年齢です[67,71,72,76,86,88,89]。A2ARアンタゴニストは、異なる製薬会社で並行して開発されています。企業。
それらは脳に入り、黒質のドーパミン産生ニューロンの変性を伴う神経変性疾患であるパーキンソン病（PD）に効果があるように設計されています。 線条体では逆のドーパミン-アデノシン機能があるため、A2AR がブロックされれば PD 患者におけるドーパミンの作用が強化される可能性があるという仮説が立てられました [90-96]。
さらに、動物モデルでの実験では、A2AR の遮断により神経保護が得られることが示唆され、AR アンタゴニストがこの神経変性疾患の進行を遅らせる可能性が高まっています [74、75、97-107]。
選択性の高い A2AR アンタゴニストが開発され、数年前にこのファーストインクラスの薬剤が PD における補助療法として承認されました。 日本で初めて承認され (NouriastTM)、数年後に米国 (NourianzTM) で承認されたのは、イストラデフィリン (PD) [108,109] としても知られる KW-6002 でした。
人口の多い2つの異なる国の規制当局によるこのような決定は、さまざまな疾患に対するARリガンドの承認への道を切り開きます。 癌においても、AR アンタゴニストは免疫療法の有効性を改善するため、大きな期待が寄せられています [110-114]。
4. 神経変性におけるニューロン対グリア
神経保護の分野で取り組むべき基本的な問題は、ニューロンとグリアのどちらを標的にするかということです。 私たちの意見では、ニューロンは、神経変性疾患の進行を遅らせるための神経保護介入を探索およびテストする段階の中心にありました。しかし、ニューロンに対する直接的な作用は、問題を抱えているニューロンの生存の見通しが低いため、課題があり、遅かれ早かれそうなるでしょう。 、死ぬ。
ニューロンにおける推定される死のメカニズムをブロックすることは、老化または機能不全のニューロンには効果的ではない可能性がある[115]。細胞治療は、既存のニューロンの運命に必ずしも影響を与えることなく、細胞数を増加させることからなる神経保護などの問題を克服する可能性がある。
それどころか、罹患しているニューロンに感染することを目的としたウイルスベクターを用いた遺伝子治療が神経変性を予防できるかどうかは疑わしい。症状の軽減には役立つかもしれないが、遺伝子治療が感染したニューロンの寿命を延ばす可能性があると信じる理由はない。ニューロンには次のような要求がある。グリアは生存し、適切な機能を維持します。 グリア細胞は癌による細胞死の促進に確かに役立ちますが、神経死の予防または遅延にも効果的です[115]。
アストログリアが、エネルギー生産に必要な分子も提供するニューロンと調節分子を交換することはよく知られています。 ニューロンとミクログリアの相互作用は、恒常性条件下ではあまり明らかではありません。 しかし、これらの相互作用は、脳の低酸素症/虚血および炎症に関連する神経疾患において重要な役割を果たします。
さらに、ミクログリアの機能は、神経系の発達とその後の人間の生涯の両方で起こる生理学的神経細胞死において不可欠です。 ニューロンとミクログリアの相互作用には 2 つの側面があり、1 つは死後のニューロン構成要素の除去に関係し、もう 1 つは炎症の開始と停止の両方を目的としています。
要約すると、グリアは神経保護を提供するニューロンよりも優れた標的であるようです。 この記事が掲載されている特集号のタイトルに従って、M1/M2 表現型バランスの適切な操作を通じてニューロンを保護する、および/または神経保護を提供するミクログリアの可能性について取り上げます (以下を参照)。
5. ミクログリア
ミクログリアは、CNS に存在する免疫系の一部と考えられています。 それらの役割は、食作用と炎症という 2 つの機能を特徴とする血液マクロファージの役割に似ています。 ミクログリア細胞は、サンティアゴ・ラモン・イ・カハルと同時代のピオ・デル・リオ・ホルテガによって同定された[116-118]。 ミクログリアの活性化は数年間、有害であると考えられていました。 活性化された細胞は反応性ミクログリアとして説明されました (総説については [119] を参照)。
これらの細胞が神経保護に重要であることが現在では知られており、その理由はミクログリアの活性化に起因するさまざまな表現型があるためです[11]。マクロファージは、寄生虫、真菌、細菌、およびウイルス起源のさまざまな感染症との戦いにおいて鍵となります。
休止状態から、それらは活性化を受けて M1 (炎症促進性表現型) を示すか、炎症の解消と浄化に関与するいわゆる M2 表現型に至る別の活性化経路をたどります。
細菌感染に関連した 2 つの集団の特性は、[120] で簡潔に説明されています。「限られた数のマーカーに基づいて、活性化マクロファージは、殺菌活性をサポートする古典的な活性化 (M1) マクロファージ、または殺菌活性をサポートする活性化 (M2) マクロファージとして分類できます。病原体を除去する能力がありません。」
個体発生および解剖学的研究により、i) 中枢神経系の常在細胞としてミクログリアが認識されること、ii) これらの常在細胞が活性化する可能性があることが認識されること、および iii) 大きな病変が血液からのマクロファージの進入と活性化につながる可能性があることが判明した[121,122]。恒常性条件下では、ミクログリアは静止しています (M0)。 あらゆる損傷状態は細胞活性化を引き起こし、マクロファージと同様に、異なるミクログリア表現型を引き起こす可能性があります。 他のところで検討されているように、主な活性化表現型は M1 と M2 ですが、M2 は特定の機能と発現するマーカーに応じて 2a、2b、2c、および 2d に細分される場合があります [18]。 GPCR は、ミクログリアの極性化の制御。
ミクログリアの分極化に関連する重要な手がかりは、神経ペプチドが古典的なミクログリアの活性化をどのように阻害するかについての詳細な研究から得られており、神経ペプチドが M2 分極化を誘導する可能性があることを示唆しています。ミクログリアによる炎症促進性サイトカインの産生を減少させる血管作動性腸管ペプチド (VIP) の作用は、血管作動性腸管ペプチドの活性化によるものです。受容体 1 および 2 (VPAC1 および VPAC2) [123,124]。 ミクログリア受容体に作用するVIPによる神経保護は、IL-4の産生と海馬の神経幹/前駆細胞の保護によるものである可能性がある[125]。
GPCR の活性化に関与する経路は、ミクログリアの活性化と分極を調節できます。 Gs カップリングと PKA 経路の活性化は NFKB 転写活性に影響を及ぼし、ケモカイン遺伝子発現を阻害します。 CREB 結合タンパク質 (CBP) と NFKB によって形成される複合体の発現は、GPCR を介して制御されている可能性があります (Delgado、2002)。したがって、GPCR は Gs/Gi を介して、つまり cAMP レベルの修飾を介して、これらの転写因子の作用のバランスをとることによってミクログリアの活性化を調節します (図 1) [126,127]。
Gs/cAMP/PKA を介して作用する神経ペプチドは、MAPK4 を阻害し、JNK 経路、cJun/cFos および cJunB 複合体の組成に影響を与え、その結果、IFN-ガンマ、CD40、CXCL10、および iNOS の発現を減少させます [126,128]。 しかし、ミクログリアのすべてのGs共役受容体が神経保護を媒介するわけではなく、アデノシンA2A受容体の活性化はミクログリアにおける一酸化窒素の発現を増加させる[129]が、カンナビノイド受容体はGiに結合しているにもかかわらず神経保護を媒介する。
これは、異なる経路が炎症促進性または抗炎症性メディエーターの産生という点で最終的な生産量に影響を与えることを意味します (図 2A)。 さまざまな経路の活性化プログラムの時間経過の変化を研究することは非常に興味深いでしょう。 炎症全体にわたるミクログリアのタンパク質発現/機能の違いと一致して、休止期ミクログリアでは低レベルで発現されるが、活性化すると過剰発現されるGPCRが存在します。
A2A受容体は一例であり、休止状態のミクログリアではほとんど発現されていないが、AD患者に見られる周囲のミクログリアプラークでは著しく上方制御されている[130]。 興味深いことに、アデノシン A1 受容体は AD の神経変性構造でも上方制御されており、その活性化によりタウのリン酸化と移行、およびアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングの両方が調節されます [130]。
CNS が炎症を起こすことは疑わしいため、「神経炎症」という用語をめぐっては一種の論争があります。 さらに、CNS 発達における活性化されたミクログリアの機能は、神経炎症を引き起こすとは考えられていません。
したがって、神経炎症はミクログリアの活性化またはCNSpseudoinflammationによって置き換えられるべきであることが示唆されている6]。 ミクログリアは生理学的/健康なCNSの発達において活性化されます。 ニューロン死が（i）人間の一生を通じて時々、そして（ii）健康な年齢の人で徐々に起こる場合、ミクログリアが活性化される可能性があります。
神経変性疾患を含むさまざまな病理学的状態では、ミクログリアが活性化されます。 ミクログリアの活性化が炎症であると考えられるのはどのような場合ですか? 健康と病気の両方でニューロンの生存に、ある種のミクログリアの活性化が必要な場合はどうなるでしょうか?さらに、ニューロンの死には、活性化されたミクログリアの貪食活動によるその破片の除去が必要です。
間違いなく、M1/M2 比の不均衡がある場合の炎症促進性サイトカインの過剰産生は、さらなる神経細胞死を引き起こす可能性があります。 要約すると、ミクログリアの活性化は、M2 表現型への偏りが適切な期間に起こらない場合、危険になり、特定の神経病理を増強する可能性がある生理学的メカニズムです。
AR の発現はミクログリアの状態 (休止状態または活性化) および特定の表現型に依存しますが、A2B を除くすべての AR は休止細胞で発現されることが報告されています。 [131,132]。 発現は脳内のミクログリアの位置に応じて異なる場合があります。 A2B 受容体は、M1 および/または M2 の偏った細胞で発現している可能性があります。
A2BR はラット前脳の一次ミクログリアに存在し、その活性化（静止細胞）は p38 MAPK 経路に関与してインターロイキン（IL）-6 放出を誘導します [133]。皮質または線条体における興奮毒性傷害の後、A2AR アンタゴニストはアストログリア症とミクログリアの活性化を差別的に調節します。 キスカリ酸誘発性興奮毒性によって活性化されるミクログリアでは、A2ARアンタゴニストはシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現を阻害する[134]。
一方、グルタミン酸による興奮毒性は、ミクログリアで発現されるグルタミン酸Nメチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体を活性化し、炎症誘発性サイトカインの放出を引き起こす[135]。 生理学的作用の恒常性回復または薬理学的介入がなければ、M1 ミクログリアと神経細胞死を維持する悪循環が確立される可能性があります。
たとえば、アデノシン受容体を標的にすると、M2 の歪みが生じます。 ミクログリアにおけるNMDA受容体機能はA2ARとの直接相互作用によって増加し、A2ARアンタゴニストが神経変性疾患に関連する興奮毒性負荷を軽減することによって神経保護作用がある可能性が高まる[136]。
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