ミクログリアのアデノシン受容体: プレコンディショニングから活性化細胞の M1/M2 バランスの調節まで パート 3

神経系の発達には、かなりの数のニューロンのプログラムされた死が必要であることはよく知られています[137]。 あまり知られていないが、ニューロンの死は生涯にわたる生理学的プロセスである。

神経系は人体の重要な部分です。 人体のさまざまな生理学的および心理的活動を制御する役割を担っており、そのうちの 1 つが記憶です。 人間の記憶は非常に重要であり、私たちの生活や仕事に影響を与えます。 神経系と記憶の関係もますます重要視されています。

記憶における神経系の役割は、主に次の 2 つの側面に反映されます。

まず、ニューロンは継続的に接続して情報を伝達することにより、複雑な神経ネットワークを形成します。 これらのネットワークは、記憶の形成、保存、検索において重要な役割を果たします。 記憶はニューラル ネットワークの一種です。 新しい知識を学んだり、新しいことを経験したりすると、ニューロン間の接続や信号伝達が変化します。 この変更により、情報をより適切に保存し、いつでも取得できるようになります。 出てくる。 したがって、ニューラル ネットワークの健全性は、私たちの記憶が機能し続けるために非常に重要です。

第二に、神経系は神経伝達物質の作用を通じて私たちの記憶にも影響を与えます。 人間の体内にはアセチルコリンやドーパミンなど多くの種類の神経伝達物質があり、その放出や作用は記憶に直接影響します。 たとえば、アセチルコリンは記憶に影響を与える重要な神経伝達物質です。 それが解放されると、ニューロン間の接続が緊密になり、それによって記憶情報の保存と検索能力が向上します。

さらに、いくつかの研究では、神経系が健康であればアルツハイマー病も予防できることが示されています。 アルツハイマー病は主に、脳内のニューロンの死滅とニューロン間の接続の破壊によって引き起こされます。 神経系が健康であれば、このプロセスを遅らせ、高齢者の記憶を守ることができます。

つまり、神経系と記憶の関係は非常に密接です。 ニューロン間の接続と神経伝達物質の作用は、記憶ネットワークを構築し、記憶に影響を与える重要な要素です。 したがって、私たちは神経系の健康を守ることに注意を払い、より多くの運動に参加し、良好な記憶力と全体的な生活の質を維持するために良い生活習慣を維持する必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。

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実際、てんかん発作のある人はエピソードごとにニューロンを失います[138,139]。 しかし、また、健康な人でも老化によりニューロンが失われるようです。 幸いなことに、神経回路の冗長性または神経細胞死が特定の領域に集中していないため、ニューロンの喪失自体は病気を引き起こしません。

パーキンソン病患者の臨床症状は、失われた黒質細胞の数が70%になると現れると推定されているため、大脳基底核の運動制御回路にも冗長性が観察される。

年齢は、最も蔓延しているCNS神経変性疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病の主な危険因子です。 したがって、高齢者のCNSにおけるニューロンの進行性の喪失は、生理的老化による疾患には至らないが、治療法が存在しない神経変性疾患につながる可能性がある。 アルツハイマー病やハンチントン病と闘う最適でない治療法はほとんどありません。

パーキンソン病の場合、Hornykiewicz らの研究と知恵により、患者の特定の脳領域におけるドーパミンの減少を検出することができました。 彼らは、ドーパミンの脳透過性が低いことに気づき、神経伝達物質の前駆体であるレボドーパ（L-DOPA）による治療を提案しました。L-DOPAは血液脳関門を通過することができ、CNSで容易にドーパミンに処理されます[140-144]。

L-ドーパは今日でもPD症状の治療に使用されていますが、残念ながら病気の進行を遅らせることはできません。 したがって、問題は、神経変性疾患、そして最終的には長生きする健康な人に神経保護を与える方法です。

ここでは、生理的老化と病理学的老化の両方においてミクログリアがどのように神経保護的な役割を果たしているのかについて議論します。 人間における神経保護介入の有効性を実証することの困難さ ([75] を参照) はホットなトピックであり、その議論は本論文の範囲外です。6. 脳虚血後の虚血プレコンディショニング

プレコンディショニングは、ある攻撃にさらされると、システム全体が 2 回目の同様の攻撃によりよく反応できるように準備するメカニズムです。 私たちの知る限り、それは心血管系で最初に発見されました。

心筋梗塞から生還すると、心血管系は二度目の心筋梗塞への反応に適した状態になります。 このプレコンディショニングは機構的に複雑ですが、アデノシン受容体 (AR) が重要な役割を果たします。 これはおそらく、グルコースおよび/または酸素欠乏ではATPが容易にアデノシンに変換され、その濃度が血液およびあらゆる(局所)細胞外環境中で増加するためであると考えられます。

AR を虚血性 (ウサギ) 心臓のプレコンディショニングに結び付ける最初の結果は 90 年代に現れました [145]。 A1タイプはプレコンディショニングにおける最も重要な受容体として提示されている[146]が、これはおそらく心臓機能における他のARタイプの関連する役割を数十年にわたって無視していたことによるものである。

虚血再灌流のモデルにおいて、心臓保護に対する A1R および A2AR アゴニストの相乗作用が 2010 年に報告されました [147]。心血管系における虚血プレコンディショニングにより、科学者は虚血脳における同様のメカニズムの発生に注目するようになりました。 致死未満虚血によってもたらされる海馬細胞死の保護は、この号の初期の発見の一つである[148]。

その後すぐに、AR がプレコンディショニングのメカニズムに関与していることが報告されました [149-152]。本論文に関連する疑問は、ミクログリア AR がプレコンディショニングに役割を果たすかどうかです。 まず第一に、ミクログリアとアストログリアの両方が虚血プレコンディショニングにおいて重要な役割を果たしていることがすぐに知られるようになった[153,154]。 ミクログリア機能を調節するARの関連する役割にもかかわらず、脳低酸素症後のプレコンディショニングにおけるミクログリアARの関与という疑問に答えることを目的とした研究はほとんどない[131,155]。

ミクログリアARは脳虚血プレコンディショニングには重要ではないか、虚血性心臓における焦点が心筋細胞に置かれていたため、虚血脳に関連する研究はニューロンに焦点を当てていたかのいずれかである。

脳虚血再灌流障害では、AR を標的とする神経保護の役割が証明されていますが、A1R 受容体の活性化は神経保護的ですが、これらの受容体を活性化する薬剤には心血管系の副作用があります。 したがって、代替案は、一般に非常に安全なアンタゴニストを使用して、A2AR によって誘発される効果をブロックすることから構成されます [156]。さらに、AR の発現は虚血性傷害後に変更される可能性があります [105、157-162]。

要約すると、AR は虚血時に活性化されるミクログリアの機能と運命に関連している可能性があります [97,163-167]。 Abbracchio と Cattabeni はすでに 1999 年に、A2AR のアンタゴニストが興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の神経細胞放出の減少とミクログリア細胞の活性化の制御の両方により神経保護に有用である可能性があると示唆しました [105]。

7. 老化や神経変性疾患におけるミクログリアは敵か味方か？

ミクログリアは、神経系の発達中に神経細胞死を引き起こす事象に関与し、また、そのような神経細胞死後の浄化にも役立ちます。 臨床症状を引き起こすいかなる事象も存在しない場合、つまり生涯にわたる生理学的/健康な脳では、ミクログリアが静止したままであると考えるのは素朴であろう。

データは不足していますが、神経系の発達中よりもはるかに遅い速度ではあるものの、神経細胞の死は個人の生涯を通じて発生します。 2007年の精力的なレビュー[168]では、ミクログリアと発達段階のニューロン間のクロストークには、とりわけ、ミクログリア誘発性呼吸バーストを介したプルキンエ細胞死、ニューロナラポトーシスを引き起こす因子のミクログリアによる放出、ミクログリア誘発性のシナプス形成およびシナプスが含まれることが強調されている。プロパティ。 健康な脳におけるCNS恒常性の維持におけるミクログリアの役割は、あまり知られていません。

グレーバーの言葉を借りれば、ミクログリアを「電気技師に似ており、機能不全末端を除去することができ、それによってニューロンの接続が無傷に保たれるのを助ける」[169]。

発生に伴って死滅するよう標的にされる細胞を除去する役割とは別に、ミクログリアは成体段階で、死滅するよう標的にされる細胞、たとえばあまり活性が低くて死滅する細胞の除去を助け、生き残った細胞のシナプス結合を強化するのを助けるという仮説がある。より必要と思われる細胞と神経回路を強化します。

神経細胞死の評価は通常、根底にある病理を検出することを目的としています。

私たちの意見では、健康な脳では神経細胞死を排除できないため、これは疑問視されるべきです。 生理学的老化はニューロンの喪失と相関しているが、個人が日常生活で最も必要とするシナプス結合を強化するのではないかと推測したくなります。 数年前、ニューロンはいくつかの方法で死ぬ可能性があることが注目されました：「内因性および外因性アポトーシス、ネクローシス、ネクロトーシス、パルタナトス、フェロトーシス、アポトーシス、オートファジー細胞死、オート、自己分解、プロトーシス、パイロトーシス、アポトーシス、およびミトコンドリア透過性移行」 [115] ]。

それらのいくつかは、神経変性疾患を患っている患者や脳卒中を患っている患者だけでなく、健康な高齢者の脳内でも機能している可能性があります。 成人の脳におけるニューロン死およびニューロン-ミクログリアのクロストークを評価することは困難であるにもかかわらず、双方向相互作用を確認し、根底にあるメカニズムを解読するには今後の研究が必要である。

8. M1/M2 バランスを神経保護的な M2 表現型に偏らせる

高齢者の脳におけるミクログリアの実際の状態は完全には解明されていません。 しかし、老化ミクログリアが加齢に伴う神経疾患の一因となる可能性があることが示唆されている。老化ミクログリアの食作用の低下により、おそらく残骸の適切な除去とM1経路を介した活性化素因が妨げられる一方、M2表現型の発現の困難により、M2表現型の発現が妨げられる可能性がある。ニューロンを死から保護する生理学的機能 [170-172]。 いずれにしても、ミクログリアの老化を回避することは、神経変性疾患のリスクを軽減するための良い戦略であると考えられます。

言い換えれば、ミクログリアの老化の減少が生理学的老化の根底にある可能性があります。 生理的老化においては、ミクログリア細胞の一部が活性化されることに留意すべきである。 活性化ミクログリアのマーカーである (R)-[11C]PK11195 を使用した、19 歳から 79 歳の健康な被験者の陽電子放出断層撮影 (PET) 脳スキャンでは、加齢に伴う活性化の増加が示されました。著者らは、「活性化ミクログリアはいくつかの皮質領域および皮質下領域に現れる」と結論付けています。健康な老化の間に、広範な神経細胞の喪失を示唆している」[173]。

我々は、休止状態および活性化ミクログリアにおけるカンナビノイド受容体の発現および機能に取り組んで、ADのトランスジェニックげっ歯類モデルからのミクログリア(休止状態)におけるカンナビノイドCB1およびCB2受容体の発現が、野生型マウスからのミクログリアの活性化時に観察される発現と類似していることを発見した。 アルツハイマー病動物モデルにおける認知障害は加齢によってのみ明らかになるため、ある程度の慢性的な活性化が神経保護作用があると推測したくなります。 このような活性化は、M2 表現型に偏った細胞によって構成されていると想定されています [174]。

GPCR 機能は、スーパーファミリーの他のメンバーとの相互作用によって調節されます。 私たちはカンナビノイド受容体に関して興味深い結果を発見しました。 カンナビノイド受容体には CB1 と CB2 の 2 種類があり、どちらも AR と相互作用することができます。 ミクログリアでは、A2ARはCB2Rと直接相互作用する可能性があり、結果として生じる複合体の構造は、選択的アンタゴニストによるA2ARの遮断によりCB2Rを介したシグナル伝達が増加するようなものである[54]。

A2AR アンタゴニストは、再び有益であるように見えます。 この場合、グリア細胞で発現され、神経保護作用があると考えられている受容体の作用を高めることによって行われる[175-177]。 カンナビノイド受容体は現在、神経変性疾患と闘うための有望な治療標的と考えられている[178-180]。 A2AR を含むヘテロメルシン神経変性事象とミクログリア活性化の役割の概説は [57] に記載されています。A2AR はミクログリア活性化に由来するいくつかの機能を調節します。

まず第一に、A2AR の活性化はミクログリアの運動性を調節します [181]。 さらに、混合グリア培養物（アストロサイト/ミクログリア）では、A2ARの活性化により、活性化されたミクログリアによる一酸化窒素の放出が強化されることがわかりました。 この効果はアストログリアの存在に依存していたが、A2AR発現とNOシンターゼ-II免疫反応性の両方がミクログリアでのみ観察された。

A2AR KO動物から得られた共培養では検出されなかったこれらの作用は、A2AR遮断によってもたらされる神経保護が、少なくとも部分的に、活性化されたミクログリアで発現される受容体によって媒介される効果から来ていることを示唆している[129]。A2ARアンタゴニストの別の作用は、陰性作用から生じる。 A2A および CB2 受容体がヘテロマーとして発現される場合のクロストーク [54,182]。

ヘテロマー内のプロトマー間相互作用により、A2AR の活性化は CB2R 媒介シグナル伝達を部分的にブロックし、ミクログリアでは神経保護因子の産生につながります。 したがって、A2ARをブロックすると、炎症促進性メディエーターの発現が（A2ARを介して）減少し、CB2R活性化のブレーキが解除され、神経保護分子の産生が引き起こされます（図2B）。 海馬での研究では、A2AR がミクログリアの動員と活性化を調節していることも確認された [102]。 ミクログリア細胞株で行われた実験では、A2AR アンタゴニストは活性化ミクログリアの増殖とこれらの細胞による脳由来神経栄養因子 (BDNF) の放出を減少させます [182]。

神経変性疾患と闘うためにミクログリア A2AR を標的にする可能性に関する総説は、[183]​​ に記載されています。 他の AR タイプも神経変性疾患に関連するミクログリアの活性化の調整に関与している可能性がありますが、A2AR ほど関連性は低いようです。 A3Rはミクログリア細胞で発現される[184]が、最近の論文では、炎症誘発性サイトカインの産生に対するA2ARアンタゴニストおよびA1Rアゴニストの作用が示されている[185]。

現在必要なことは、休止期および活性化されたM1およびM2ミクログリアにおけるAR型の発現に対処すること、そしてARおよびAR含有ヘテロマーを標的とするM2表現型への偏りのメカニズムに対処することである。

著者の貢献: RF と GN が論文をデザインしました。 IR-R.、AL、RR-S。 スキャンされたデータベースを使用して、アドホックな論文を選択し、さまざまなセクションのタイトルに従ってグループ化します。 RF はセクション 1 ～ 5 と GN 6 ～ 8 を執筆しました。著者全員が原稿を編集し、最終版を承認しました。 著者全員が原稿の出版版を読み、同意しました。

資金提供: この研究は、スペインの「科学省、大学および調査機関」およびスペインの「機関」からの MCIU/AEI 助成金 #RTI2018-094204-BI00 および SAF2017-84117-R によって部分的に支援されました。 Estatal de Investigación」（EU FEDER 資金が含まれます）。 バルセロナ大学の研究グループは、カタルーニャ地方政府によって優秀であるとみなされています (グループ統合 #2017 SGR 1497)。カタルーニャ州政府は、試薬やサービスの支払い、オープンアクセス料金などに特別な資金提供を行っていません)。

治験審査委員会の声明: 該当なし。

インフォームドコンセント声明: 該当なし。

データの利用可能性に関する声明: 表 1 のデータは、https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+ceptor から直接検索できます (2021 年 4 月 12 日にアクセス)。

利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。 資金提供者は研究の計画に何の役割もありませんでした。 データの収集、分析、または解釈において。 原稿の執筆時、または結果の出版の決定時。

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