脳および代謝疾患における細胞膜における Wnt シグナル伝達経路の誤制御パート 3
Jul 29, 2024
3.3.統合失調症
統合失調症 (SZ) は、海馬における異常な神経積層および配向を特徴とする慢性脳障害および重度の精神障害です。
統合失調症と記憶の関係は大きな懸念事項です。統合失調症患者には記憶障害があることが多く、これも日常生活における統合失調症のより明らかな症状の 1 つです。統合失調症が人々の記憶能力に及ぼす影響は、主に次のような側面で現れます。
1. 短期記憶
短期記憶は、人々が日常生活で使用する必要がある能力です。統合失調症患者は短期記憶に問題を抱えていることがよくあります。たとえば、今言ったことを忘れたり、今の行動や行動を忘れたりすることがあります。これらの記憶障害は患者さんに何らかのトラブルや不便をもたらしますが、私たちは患者さんに辛抱強く理解を示し、患者さんがこれらの困難を可能な限り克服できるよう支援する必要があります。
2. 作業記憶
ワーキングメモリは、特定のタスクを完了するときに人々が使用する必要がある能力です。統合失調症患者の思考力や論理的能力は影響を受けるため、作業記憶もある程度影響を受ける可能性があります。これにより、タスクを完了することに集中することが難しくなり、問題を考えて解決するのに時間がかかることがよくあります。しかし、適切な指導と援助によって、患者の作業記憶能力を日常生活の中で徐々に回復させることができます。
3. 長期記憶
長期記憶は、人々が日常生活や学習で使用する必要がある能力です。統合失調症患者は、長期記憶に何らかの問題を抱えている場合もあります。たとえば、日常生活の重要な事柄や学習内容を忘れてしまう可能性があります。これは彼らの生活と学習に影響を及ぼしますが、私たちは彼らに適切なサポートを提供し、これらの問題を克服できるよう支援する必要があります。
つまり、統合失調症と記憶の関係は複雑かつ奥深いのです。患者がどれほど大きな問題に直面しても、私たちは患者が忍耐と理解を持ち続け、患者が日常生活や学習においてより多くの幸福と成功を得ることができるよう、最も前向きな姿勢で支援すべきです。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、シスタンシュは血流を改善し、酸素の供給を促進することで、脳に十分な栄養とエネルギーを確実に供給し、それによって脳の活力と持久力を向上させることができます。
SZの患者は現実を異常に解釈し、極度に混乱した異常な運動活動、行動の変動、妄想、混乱した思考、幻覚を特徴とする[116,117]。
SZでは、異常な脳発達、不適切なニューロン移動、空間的ニューロン配置の変化、およびグリオーシスの欠如などの神経発達異常が報告されている[118]。
神経系の発達における Wnt シグナル伝達の重要な役割を考慮すると、Wnt シグナル伝達の誤制御が神経発達に多くの悪影響を及ぼし、それによって神経発達障害の発症に寄与することは驚くべきことではありません。
神経系の発達、特にシナプスの形成と維持の調節不全との関連により、SZ の病因は Wnt シグナル伝達の異常と関連付けられている [119-121]。
中枢神経系 (CNS) における多くの生理学的プロセスと関連している神経伝達物質ドーパミン (DA) のレベルの変化は、SZ に関係していると考えられています [122]。
標準的な Wnt/-カテニン シグナル伝達は、ニューロンの運命決定における DA 活性の制御において重要な役割を果たします。より最近では、GSK3- の阻害と -catenin の安定化が、神経前駆体のドーパミン作動性ニューロンへの形質転換を促進することが判明しました [123]。
-カテニン、APC、およびGSK-3のレベルは、対照と比較した場合、統合失調症（DSMIIR基準）サンプルまたはマウスモデルの海馬では変化することが判明した[124-126]。
SZ患者では、リガンドWnt1と受容体FZD7の発現レベルが増加したが、WntアンタゴニストであるDkk-1、Dkk-3、Dkk-4、およびスクレロスチンの発現レベルが減少し、その結果、阻害が生じた。正準経路の活性化と非正準経路の活性化 [127-130]。
さらに、非標準リガンドである Wnt5a シグナル伝達ネットワークの遺伝子が SZ で変化することが確認されている [131]。ゲノムワイドな一塩基多型解析により、FZD1 が SZ に関連する遺伝子であることが明らかになった [132]。
FZD3 も潜在的な SZ 感受性遺伝子座として提案されている [133-135]、遺伝的連鎖研究では、一般集団における SZ 感受性に対する FZD3 の主要な寄与は裏付けられていない [136,137]。
これらの発見は、Wntシグナル伝達がSZの治療の標的可能な経路となり得ることを示唆している。SZの発症中、CNSの脂質恒常性は脂質ラフトの脂肪酸含有量にも影響を与える。不飽和オメガ-3脂肪酸を食事で補給すると、不飽和オメガ-3脂肪酸が神経細胞の細胞膜に取り込まれ、膜透過性が増加し、脂質ラフトの組織が変化します[138,139]。
これらの変化は、脂質ラフトおよび神経伝導における GPCR 活性を変化させます [138]。スフィンゴミエリンを好む規則正しいドメインは、SZ 患者では減少していることが判明した [140]。
その結果、脂質膜構造の組成は、SZ 患者におけるクラスター化およびシグナル伝達経路 (Wnt シグナル伝達を含む) の機能に影響を与える可能性があります。
その結果、Wntシグナル伝達経路と膜脂質環境は、老化と脳障害の病態を機構レベルでより深く理解し、新しい治療法を提案するために、考慮に値する有望な点であると考えられます。
4. 代謝性疾患における Wnt シグナル伝達経路
Wntシグナル伝達は、体の代謝に関与するさまざまな組織および器官の発生および成長の主要な調節因子であり、ここで説明する糖尿病、肥満、NAFLD、およびNASHを含む一連の代謝性疾患に関連しています。
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、孤立性脂肪症から始まり、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪線維症、肝硬変へと進行します。
4.1.糖尿病と肥満
いくつかの in vitro および in vivo 研究では、Wnt シグナル伝達経路の構成要素が細胞増殖、インスリン分泌、脂質代謝に関与していることが示されています [141-143]。さらに、Wnt/-カテニンは長期合併症と関連しています。 2型糖尿病（T2DM）および腎症[144,145]。 T2DM は最も一般的なタイプの代謝性疾患です [146]。
ヒトにおける最近のゲノムワイド関連研究の結果により、TCF7L2/TCF4 が T2DM の感受性遺伝子であることが特定され、さまざまな TCF7L 多型が T2DM 発症の有意に高いリスクと関連していることが明らかになった [147-149]。
SecretedWnt6 は、Fzd4 受容体を介して標準経路を活性化することにより、糖尿病に関連する中心体の増幅に寄与します [150]。 Dkk1を使用したWntシグナル伝達阻害は、未治療の糖尿病ラットと比較して、糖尿病ラットの血管新生を有意に減少させた[151]。
さらに、Wntシグナル伝達経路の構成要素の変異が、糖尿病患者に見られる進行性の眼疾患である増殖性糖尿病性網膜症の入院患者で報告されている[151]。 Wnt シグナル伝達タンパク質 Fzd4、TSPAN12、NDP、Lrp5、Lrp6、および -catenin も、ヒトおよび動物モデルの糖尿病性網膜症で上昇しました [151,152]。
Wnt/-カテニンシグナル伝達経路は骨の発達とリモデリングに潜在的に機能するため、T2DMにおけるその調節不全により、患者は骨合併症にかかりやすくなります。 Lrp5/6に結合することによってWnt/-カテニン経路に拮抗するスクレロスチンは、骨細胞のSOST遺伝子によって発現される小さなタンパク質であり、T2DM被験者では対照よりも高いレベルで発現されることが判明した[153,154]。
興味深いことに、T2DM患者は骨代謝回転マーカーおよび骨代謝回転マーカーのレベルが低く、スクレロスチンと負の相関があり、スクレロスチンが標準的なWntシグナル伝達経路を抑制することによって骨代謝回転を防止することが示唆されている[153]。
血管石灰化は、T2DM 患者で最も一般的な合併症の 1 つです。miR-128-3p は、膵島内分泌細胞マーカー ISL-1 を標的とし、Wnt 経路を活性化することにより、T2DM ラットの心血管石灰化とインスリン抵抗性を促進します [155] ]。
miR-128-3p の上方制御は、Wnt1、-catenin、および GSK-3 の発現を転写レベルで強化し、-catenin および GSK-3 のリン酸化も増加させました [155]。
Wnt/-カテニン経路は、WntアンタゴニストSfrp1を抑制し、Wnt/カテニンシグナル伝達を活性化して糖尿病性腎症における腎線維化の発生を促進する別のmicroRNA-miR-27aによって活性化される[156]。これらの発見は集合的に、 Wnt シグナル伝達経路は、T2DM および関連疾患の治療の有望な標的として期待されています。
Wnt/-カテニンシグナル伝達経路は、特に肥満誘発条件下で、脂肪組織の脂肪生成と脂肪細胞の代謝において重要な役割を果たしている[157,158]。アテローム性動脈硬化症患者1004人を対象としたコホート研究では、脂肪組織でWnt5aの発現が上昇し、それに伴いヒト動脈壁およびNADPHオキシダーゼの活性化による血管酸化ストレスにおける受容体Fzd2およびFzd5の増加が見出された[159]。
Wnt アゴニストである R-スポンジン (Rspos) の受容体として機能し、標準的な Wnt シグナル伝達を増強する Lgr4 変異のホモ接合マウスは、肥満の減少と肥満への抵抗力を示した [160]。
これらのマウスは、白色脂肪組織内の褐色脂肪細胞のエネルギー消費の並行増加を示し、肥満に対抗した。さらに、Lgr4 の機能的低頻度ミスセンス変異体は、肥満のリスク増加と関連している[160]。アディポネクチンは脂肪組織由来のアディポカインであり、肥満時にはそのレベルが減少します[161,162]。
小分子アディポネクチン受容体アゴニストである AdipoRon は、Rspo1- を介した標準的な Wnt シグナル伝達を抑制します [163]。原形質膜の遊離コレステロールレベルを減少させ、コレステロールをリソソームに向け直し、膜の剛性を低下させることにより、AdipoRonは膜の秩序を調節し、Wntシグナル伝達を阻害する[163]。
したがって、循環アディポネクチンのレベルが低い肥満の人は、細胞膜の硬さの増加と Wnt シグナル伝達活性の上昇を示す可能性があります。
4.2.非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）
肝臓は、グルコース代謝や脂肪酸代謝などの代謝経路の制御において重要な機能を持っている[164]。 Wnt シグナル伝達経路は脂肪酸代謝を調節しており、標準的な Wnt シグナル伝達経路のエピジェネティックな活性化は NAFLD と呼ばれる脂肪代謝障害と関連している [165]。
NAFLDは、肝臓への脂肪の蓄積によって引き起こされる一連の症状として定義され、慢性肝疾患の最も一般的な原因の1つであり、脂肪変性から始まりNASHに進行し、さらに線維症などの末期肝疾患に進行します。肝硬変、肝細胞癌 (HCC) [166]。
NAFLD の分子機構は十分に解明されていない。Wnt 共受容体 Lrp6 の機能喪失研究は NAFLD と関連している。Lrp6R611C 変異のホモ接合性マウスは、NAFLD に関連する脂肪性肝炎と脂肪線維症の両方の特徴を示す [167]。ホモ接合体 Lrp6R611C マウスにおける Wnt シグナル伝達の障害は、Wnt3a の投与によって効率的に改善されました。
Lrp6 ノックダウンは、非標準 Wnt タンパク質である RhoA (Ras ホモログ ファミリー メンバー A) および ROCK2 (Rho 関連プロテイン キナーゼ)、およびそれらのリン酸化型も刺激しました。
したがって、Lrp6 および非標準的な Wnt 経路は、NAFLD および NASH に対する重要な治療標的である可能性があります。 Lrp6の役割は別の研究でも評価されており、miR-21がLrp6発現とWnt-カテニンシグナル伝達活性を阻害し、重要な脂質代謝酵素の発現を増強することが判明した[168]。
これらの結果は、原形質膜にある Wnt -カテニン経路を標的にすることが NAFLD および NASH に対する効果的な治療戦略となり得ることを強く示唆しています。リン脂質脂肪酸の組成は、T2DM、肥満、メタボリックシンドローム、または NAFLD 患者の細胞膜を変化させることがわかっています。 169–172]。
NAFLD および NASH の危険因子は、物理化学的特性を変化させることによって細胞膜の再構築を引き起こします。例えば、環境汚染物質であるベンゾ[a]ピレンと肝毒性物質であるエタノールへの同時曝露は、肝細胞の原形質膜における脂質ラフトのクラスター形成の増加を伴う一般的な膜秩序を引き起こし、膜リモデリングを介して in vivo 肝毒性を誘発した[173]。
さらに、CD36- は脂質の蓄積と代謝機能障害の進行に関与するスカベンジャー受容体であり、NASH を患うマウスやヒトでは肝細胞の細胞膜に局在化しています [174]。驚くべきことに、CD36 のパルミトイル化の阻害によりマウスが NASH から保護されました。 CD36の疎水性を低下させ、肝細胞膜での局在を低下させることによる[174,175]。
NASHの病因にも関与するToll様受容体4（TLR4）の発現は、NASH患者の規則正しい膜ドメインでより高いことが判明し、TLR4アンタゴニストであるスパルストロニンBは、これらのドメインおよび初期肝臓へのTLR4輸送を弱めた。 NASH のマウスモデルにおける炎症 [176-178]。
炎症刺激に対する応答としての神経細胞またはグリア細胞におけるFzd9およびWnt3aとTLR4の共発現は、秩序ある膜ドメインにおけるTLR4輸送も脂肪肝疾患におけるWntシグナル伝達によって制御されている可能性があるという考えを裏付ける[179,180]。
グルカゴン様ペプチド 1 受容体 (GLP-1R) も同様に、NASH 患者の肝臓サンプルの細胞膜の脂質ラフト/カベオラ ミクロドメインに局在し、標準的な Wnt シグナル伝達経路によって転写活性化されます [181-183]。 Wnt/-カテニン経路は、Nod 様受容体タンパク質 3 (NLRP3) インフラマソームの活性化を促進することも示されています [184]。
驚くべきことに、NLRP3 インフラマソームの活性化は NAFLD と NASH に寄与し、それらは肝星細胞のパルミチン酸によってさらに強化されました [185]。コレステロールは、NASH の発症に役割を果たすもう 1 つの主要な要因であるようです。
肝臓のコレステロール恒常性の調節不全は、NAFLD および NASH において肝臓遊離コレステロール (FC) および酸化低密度リポタンパク質 (oxLDL) の蓄積を引き起こします [186-188]。
植物化学的クルクミンは、NASH関連肝線維形成の主要なエフェクター細胞である肝星細胞における標準的なWntシグナル伝達の遮断を介して、レクチン様oxLDL受容体-1（LOX-1）の発現を抑制した[189] 。
コレステロールエンドサイトーシス/流動および脂肪滴の生成におけるWntシグナル伝達の刺激的役割、およびWnt-受容体複合体形成におけるコレステロールの重要性を考慮すると、NASHにおけるさらなる研究により、肝疾患の誘導における原形質膜でのWntシグナル伝達活性化の潜在的な役割が解明されるであろう。 FC レベル [15,186,190]。
5. 結論
Wnt シグナル伝達経路は、発生、恒常性、および再生が起こる多くの細胞事象に不可欠です。原形質膜は、シグナル伝達経路を活性化する Wnt 受容体複合体形成のイニシエーターであるため、Wnt シグナル伝達の制御において重要な役割を果たします。シグナル伝達の開始と制御は、膜の内容と組織に強く依存します。
脳障害や代謝性疾患などの病理学的過程では、膜脂質とタンパク質の組成に変化が起こります。 Wntシグナル伝達経路は、原形質膜ドメインの内容および構成に関してADおよびPDにおいて比較的よく特徴付けられているが、SZにおけるこの問題に関する知識は限られている。
したがって、原形質膜組織化との関連で、SZにおけるWntシグナル伝達経路の役割を明らかにするには、さらなる研究が必要である。細胞膜組織化との関連で Wnt シグナル伝達経路の分子機構を理解することは、Wnt シグナル伝達経路が調節不全となっている疾患の新しい治療戦略の開発に貢献します。
著者の寄稿: 概念化、GO。初稿の準備、MK、YA、GO、執筆とレビューと編集、GO、MK、YA、EI すべての著者が原稿の出版版を読んで同意しています。
資金提供: GO Lab は EMBO 設置助成金によって資金提供されています。この研究は、トルコ科学技術研究評議会 (TUBITAK、助成金番号 217Z141) によって支援されました。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。資金提供者は原稿の執筆に何の役割もありませんでした。
参考文献
1. アマン、AJ; ＡＮ州フルブライト。 Parichy、DM Wnt/-カテニンは、ゼブラフィッシュの鱗の発達中に古代のシグナル伝達ネットワークを調節します。 eLife 2018、7、e37001。 [相互参照]
2. Behari, J. 肝臓の生物学と疾患における Wnt/-カテニンシグナル伝達経路。専門家Rev. Gastroenterol。ヘパトール。 2010、4、745–756。[相互参照]
3. グレインジャー、S. Willert, K. Wnt シグナル伝達と制御のメカニズム。ワイリー・インターディシプ。 Rev. Syst.バイオル。医学。 2018、10、e1422.[CrossRef]
4. ヌッセ、R. Clevers, H. Wnt/-カテニンシグナル伝達、疾患、および新たな治療法。 Cell 2017、169、985–999.[CrossRef] [PubMed]
5. スタインハート、Z. Angers、S. 発生および組織恒常性における Wnt シグナル伝達。開発 2018、145、dev146589。 [相互参照]
6. デミルシ、Y.ククン、G. ＹＫ州ポイラズ。モハメッド、S.ヘーガー、G.パパテオドロ、I. Ozhan, G. 再生中のゼブラフィッシュ終脳の比較トランスクリプトーム分析により、2 つの初期段階での重要な経路と、創傷治癒の初期段階での Wnt/-カテニンシグナル伝達の活性化を備えたリソースが解明されました。フロント。セル開発バイオル。 2020、8、584604。[CrossRef][PubMed]
7. オザン、G. Weidinger、G. 心臓再生における Wnt/-カテニンシグナル伝達。細胞再生。 2015、4、3。 [CrossRef] [PubMed]
8. ザン、G. Weidinger, G. 組織恒常性の回復: 急性損傷後の組織再生における Wnt シグナル伝達。発生と疾患における Wnt シグナル伝達: 分子機構と生物学的機能。ホプラー、SP、ムーン、RT、編。ワイリー-ブラックウェル: 米国ニュージャージー州ホーボーケン、2014 年。
9. ボンネット、C.ブラームバット、A.デン、サウスカロライナ州。 Zheng, JJ Wnt シグナル伝達の活性化: 幹細胞療法と再生医療の標的と治療の機会。 ＲＳＣ Ｃｈｅｍ．バイオル。 2021 年 2 月、1144 ～ 1157 年。 [相互参照] [PubMed]
10. Clevers, H. 発生と疾患における Wnt/-カテニンシグナル伝達。セル 2006、127、469–480。 [相互参照]
11. ルオ、J.チェン、J.デン、Z.-L.ルオ、X。ソング、W.-X.シャーフ、K.タン、N.ヘイドン、RC;ルー、HH。彼、T.-C. Wnt シグナル伝達とヒトの病気: 治療上の影響は何ですか?研究室調査します。 2007、87、97–103。 [相互参照]
12. サイモンズ、K. Toomre, D. 脂質ラフトとシグナル伝達。ナット。モル牧師。セルバイオル。 2000、1、31–39。 [相互参照]
For more information:1950477648nn@gmail.com
