免疫チェックポイント阻害剤の腎毒性: 2013 年から 2020 年までの不均衡分析 Ⅱ

議論

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表 6 は、2*2 分割表の合計および特定の ICI 数に関する情報と、不均衡分析による計算結果を示しています。 ROR025 が 1 より大きいか、IC025 が 0 より大きい場合、フォントは太字になります。(a) を持つレコードの数腎臓のAEICIについて報告されています。 (b) ICI に関して報告された他の AE を含むレコードの数。 (c) 任意のレコード数腎臓のAE他の薬の場合。 (d) 他の薬剤の他の AE を報告した記録の数。 ROR、レポートオッズ比。 ROR025、ROR の 95% 信頼区間の下端。 IC、情報コンポーネント。 IC025、IC の 95% 信頼区間の下端。

図 1. 詳細な腎毒性有害事象 (AE) における免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 薬の報告オッズ比 (ROR) を示すすべてのシグナル。 PT、好ましい用語。 ROR025、ROR の 95% 信頼区間の下端。 1 より大きい ROR025 はシグナルとみなされます。

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自発的報告システムにおけるシグナル検出を支援します。 以前の研究では、ICI関連の有害事象のスペクトル、頻度、臨床的特徴を特徴付けるための不適切な国籍分析アルゴリズムとしてRORが選択されました（Raschi et al. 2019）。 しかし、シグナルを検出するための個別のアプローチは適切ではなく、他の方法を併用することが不可欠です (van Puijenbroek et al. 2002)。 したがって、この研究では ROR と BCPNN の 2 つの方法が使用されます。 時間間隔の選択には注意が必要です。 以前の研究では、不均衡とベイジアン分析がデータマイニングに使用され、疑わしいものをスクリーニングしました。腎臓への悪影響2004 年 1 月から 2019 年 9 月までの FAERS に基づいた、さまざまな ICI の投与後 (Chen et al. 2020)。 しかし、ICI の比較的大きな市場であるイピリムマブは 2011 年に上場されました。データが冗長であるため、分析結果の確率誤差が増加します。 私たちの研究は、適切な期間の 5,000 万件を超える記録に基づいた、ICI 関連の腎毒性に関するファーマコビジランス研究です。 これにより、他の研究の結論と比較して、私たちの結論がより安定したものになります。

図 2. 詳細な腎毒性有害事象 (AE) における免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 薬の情報コンポーネント (IC) を示すすべてのシグナル。 PT、好ましい用語。 IC025、IC の 95% 信頼区間の下限。 0 より大きい IC025 はシグナルとみなされます。

性別に基づく腎毒性

注目すべきことに、男性患者と比較して、腎毒性AEが女性患者で報告されたものよりも多く報告されました(63.66%対29.96%)。 この結果は、男性がICI薬による治療後に腎毒性AEの高リスク集団であることを反映している。 以前の研究でもこれが確認されています (Chen et al. 2020)。 男性と女性の間で腎毒性の発生頻度が異なる理由は、性ホルモンのレベルに関連している可能性があります。 男性ホルモンは、酸化ストレスの増加、レニン・アンジオテンシン系の活性化、損傷した腎臓内の線維化の悪化という点で有害な影響を及ぼしますが、女性ホルモンは腎保護作用を及ぼします（Valdivielso et al. 2019）。 したがって、ICI 薬の臨床応用は男性患者における腎毒性の発生に焦点を当てる必要があります。

ICI の総使用における総腎毒性の関連 腎臓は、尿の生成、電解質と水の調節、体内の栄養素と代謝物の恒常性にとって重要な器官です (Liu et al. 2019)。 薬物は腎臓損傷の比較的一般的な原因である（Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012;uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015）。 薬剤誘発性腎毒性は、入院患者、特に集中治療室の患者でより一般的であり (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015)、薬物に固有の腎毒性の可能性の影響を受けます。薬剤、腎損傷のリスクを高める基礎的な患者の特徴、腎臓による潜在的な原因物質の代謝と排泄（Perazella 2003、2005、2009; Markowitz and Perazella 2005）。 対照群では、より高い割合で次の症状が発現する可能性があります。腎毒性。また、ICI 記録は他の臓器系毒性をあまりにも多く表現している可能性があり、その結果、ICI 記録と臓器系毒性との間の有意な関連性が表現されない可能性があります。腎臓AEそしてICI。

腎毒性とアテゾリズマブ

の腎臓で構成されています糸球体と尿細管。 アテゾリズマブ群（表７）では各部位の毒性傾向は見られず、これは本剤の作用機序によるものと考えられる。 アテゾリズマブは、PD-L1 に選択的に結合し、PD-L2 と PD-1 間の相互作用を温存しながら、PD-L1 と PD-1 および B7.1 の相互作用を阻止する、操作されたヒト化モノクローナル IgG1 抗体です。 ある程度、アテゾリズマブは腎臓全体に点在する PD-L1 受容体の誘因が高い可能性があり、これはより実証的な研究によって確認される必要があります。

証明された腎毒性とICI

結果は次のことを示しています急性腎障害,IgA腎症と腎炎は部分的な ICI と有意な差を示し、これらの信号の一部は他の信号よりも強かった (図 2)。 これは ICI のメカニズムに関連している可能性があります。 CTLA-4 は、T 細胞の表面に存在する B7:CD28 免疫グロブリン ファミリーの一部であり、T 細胞に抑制シグナルを伝達します。 PD-1 は T 細胞上で発現され、がん細胞や他の免疫細胞で発現されるそのリガンド PD-L1 および PD-L2 に結合します。 ニボルマブ、ペムブロリズマブ、パリビズマブなどの PD-1、または MEDI4736 や MPDL3280A などの PD-L1 に対する抗体は、PD1 と PD-L1 の相互作用をブロックして抗腫瘍 T 細胞応答を増加させ、T 細胞の転移を防ぎます。 -細胞の不活化（Curran et al. 2010）。 急性腎損傷、IgA腎症、腎炎は多くのサブタイプを持つ複雑な疾患であり、疾患の原因も数多くあります（Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019）。 これまでの研究では、病理学的メカニズムについて詳しく説明できていませんでした。 しかし確かなことは、免疫系の変化は他の組織にも影響を及ぼし、これは人体の特性と一致しているということです。

自己免疫性腎炎とICI

その結果、自己免疫性腎炎とアテゾリズマブ (ROR025=20.97、IC025=1.11)、セミプリマブ (ROR025=375.35、IC{{) などのさまざまな薬剤が関連していることが示されました。 6}}.83)、イピリムマブ (ROR025=72.67、IC025=3.77)、デュルバルマブ (ROR025=18.27、IC025=0.72)、ニボルマブ(ROR025=29.03、IC025=3.46)およびペムブロリズマブ(ROR025=38.15、IC025=3.21)。 これまでの研究では言及されていませんでした。 自己免疫性腎炎は、自己免疫系の障害によって引き起こされる病気です。 前述の ICI の薬効メカニズムは、自己免疫性腎炎に非常に関連しています。 したがって、臨床現場では医療従事者がそのような患者の体調に注意を払う必要があります。

結論

この研究では、実際の実践からICIと潜在的な腎毒性の関連性を包括的に評価しました。 全体として、ICI と腎臓 AE の間に有意な関連性は検出されませんでしたが、腎毒性に関連する AE とアテゾリズマブ全体との間には有意な差がありました。 また、いくつかの ICI 免疫療法戦略でクラス特異的な腎毒性が検出されました。 部分的な結果は以前の文献と一致していました。 この結果は、急性腎障害、IgA 腎症、腎炎では部分的な ICI と有意な差が見られることを示しています。 同時に、発見も出てきました。 自己免疫性腎炎と、アテゾリズマブ、セミプリマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブなどのさまざまな薬剤が関連しています。 ICI の臨床応用では、急性腎障害、腎炎、自己免疫性腎炎などを患っている患者、特に男性患者や高齢者に注意を払う必要があります。腎毒性のあるAE。 関連する AE腎毒性臨床医が注意することが保証されています。

謝辞

この研究は、中国国家自然科学財団 (81303315) および遼寧省自然科学財団 (20180550342) から資金提供を受けました。

参考文献

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