AKI-CKD移行を改善する新たな標的
Jul 12, 2023
急性腎障害（AKI）は多くの入院患者によく見られる合併症であり、高い罹患率と死亡率を伴います。 急性腎損傷の生存者は、AKI の急性期における尿細管細胞の不可逆的な損失とその後の持続的な損失により、慢性腎臓病 (CKD) を発症することがよくあります。 残りの尿細管細胞の適応代謝の増加は、ストレス応答経路に影響を与え、尿細管間質の炎症と線維化を促進し、最終的に尿細管細胞死、すなわち CKD の進行を促進します。 尿細管間質性低酸素症は、残りの尿細管細胞の数の減少、損傷、腎臓のリモデリングが微小血管の機能不全と減少につながるため、残りの尿細管細胞の代謝の増加という状況におけるAKI-CKD移行の顕著な特徴です。
高移動度グループボックス 1 (HMGB1) は核タンパク質です。 アセチル化されると、HMGB1 は細胞質に移行して細胞活動を調節することができます。 壊死または好中球細胞外トラップの放出中に、HMGB1 は細胞外空間に到達し、ケモカインまたは損傷関連分子パターン (DAMP) として CXCR4 を介して炎症誘発効果を誘導します。 腎臓を含む急性組織損傷モデルにおける DAMP としての HMGB1 の役割は、複数の研究で実証されています。 しかし、HMGB1 の細胞内および細胞外の明確な役割は依然として不明です。 HMGB1が腎尿細管上皮細胞のAKIにどのように関与しているかを調査するために、ドイツのミュンヘン大学のハンス・ヨアヒム・アンダースのチームは2023年3月に「尿細管上皮細胞HMGB1は尿細管細胞の感作サイクリングによりAKI-CKD移行を促進する」と題する論文を発表した。 「酸化ストレスに対する: AKI 回復中に HMGB1 を標的にする理論的根拠」の論文では、腎尿細管上皮細胞を使用して Hmgb1 マウスおよびさまざまな HMGB1 アンタゴニストを特異的にノックアウトし、細胞内 HMGB1 が長期の虚血刺激能力に応答して尿細管細胞の回復を低下させることを発見しました。これは、細胞内HMGB1が腎リモデリングを促進し、AKIの長期予後を改善する潜在的な標的であることを示しています。
まず、正常な腎臓におけるHMGB1の発現を決定するために、著者らは単核RNA配列データセットを分析し、マウスとヒトの正常な腎臓ではHMGB1が尿細管上皮細胞、間葉系細胞、有足細胞で広く発現していることを発見した。それはマクロファージでも発現され、程度は低いですが内皮細胞でも発現されます。 虚血再灌流損傷（IRI）マウスでは、HMGB1は早期（4時間および12時間）で下方制御され、損傷後48時間で基底レベル近くに戻った。 AKIの重症患者の尿中の細胞の単一細胞RNA配列データの分析により、HMGB1の遍在的な発現が明らかになった。 したがって、HMGB1 は AKI の発症前および発症中に複数の細胞型で発現します (図 1)。
図 1 マウスおよびヒト腎臓における HMGB1 の発現
HMGB{0}}中和抗体または HMGB1 阻害剤を使用した以前の研究では、細胞外 HMGB1 が AKI 後の急性期および亜急性期において炎症誘発性の役割を果たすことが示されています。 中和抗体は細胞外 HMGB1 のみを標的としますが、グリチルリチン酸 (Gly) やピルビン酸エチル (EP) などの小分子アンタゴニストは細胞内 HMGB1 も標的とします。 AKI 後、血漿 HMGB1 レベルは初期にピークに達し、その後低下しました。 しかし、血漿 HMGB1 レベルは 30 日目でも正常より高いままであり、これは腎臓における継続的な細胞死と一致しています。 Gly は糸球体濾過率 (GFR) を低下させ、4 日目に腎機能を回復させましたが、血中 HMGB1 レベルは有意には低下しませんでした。 再灌流後 30 日目に、Gly 治療により近位尿細管修復が改善され、腎損傷スコアが大幅に減少しました。 EP 前治療により、4 日目に GFR が回復し、30 日目まで持続しましたが、血中 HMGB1 レベルは大幅に減少しました。 さらに、EP は近位尿細管と遠位尿細管の修復を改善し、腎損傷スコアを低下させました。 ただし、どちらの治療も初期の GFR レベルには影響しませんでした。 総合すると、Gly と EP の腎保護効果は損傷の初期段階に続きます (図 2)。
図 2 HMGB1 阻害剤 Gly および EP は AKI-CKD 移行を阻害できる
尿細管上皮細胞における HMGB1 の役割を調べるために、著者らは Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl マウス。マウスの腎臓の発達と成長が完了した後に、尿細管細胞特異的な Hmbg1 ノックアウトを誘導できます。 対照のHmgb1fl/flマウスと比較して、著者らはHmbg1-特異的ノックアウト後の腎機能および組織学に明らかな異常を発見しなかった。 著者らは、AKI-CKD移行に対するHmgb1-特異的ノックアウトの影響をさらに調査し、Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl マウスは、Hmgb1fl/fl マウスと比較して、AKI 後 7 日の初期損傷レベルに有意差はありませんでしたが、GFR では 7 日後に回復し始めました。 再灌流後 30 日目、Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl マウスは腎臓の両側の重量に有意差がなく、近位尿細管の回復が良好で、間質マトリックスの沈着が大幅に減少し、Ngal の発現が減少しました。 これらの結果は、尿細管HMGB1が持続的な腎低酸素状態下でAKI-CKD移行を促進することを示唆しています（図3）。
図 3 腎尿細管上皮細胞における HMGB1 のノックアウトは AKI-CKD 移行を阻害する
虚血ストレス下での初代尿細管細胞の生存に対する細胞内HMGB1の影響を調べるために、著者らは尿細管細胞を単離することで急性損傷をシミュレートし、細胞をH2O2に24時間曝露して損傷後の継続的な酸化ストレスをシミュレートしたところ、損傷の初期段階 HMGB1 の欠失はストレスに対する細胞の回復力に有意な影響を与えませんでしたが、Hmgb1 ノックアウト細胞は長期の酸化ストレスに対してより強い回復力を示しました。 さらに著者らは、HMGB1の細胞内機能の喪失または阻害が、Hmgb1ノックアウトまたはHMGB1中和抗体2G7と組み合わせたGly/EPを介して腎保護効果をもたらすことも見出した。 これらの結果は、AKIの初期壊死炎症期において、HMGB1が細胞外HMGB1のDAMP機能以外の機構を通じて尿細管上皮細胞を酸化ストレスに対してより脆弱にすることを示唆している。 HMGB1 は、少量の尿細管上皮細胞が増殖して損傷した尿細管細胞を修復する、AKI の後期/亜急性期に起こる AKI-CKD 移行を促進します。 前治療に加えて、HGMB1 阻害剤の術後投与も AKI-CKD 移行を改善しました (図 4)。
図 4 HMGB1 は長期にわたる酸化ストレスに対する尿細管細胞の感受性に影響を与える
この研究で、著者らは、Hmgb1尿細管特異的ノックアウトマウスモデルとマウス初代CLLを用いて、AKI-CKDにおけるHMGB1の役割を調査し、HMGB1が継続的な酸化ストレスに対する尿細管上皮細胞の感受性を高め、尿細管上皮細胞の形質転換を促進することを見出した。 AKI-CKDは、HMGB1がAKI-CKD形質転換の治療の標的として使用できる可能性を示唆し、AKI-CKD形質転換に対するHMGB1阻害剤の改善効果を検証した。 ただし、HMGB1 がこの役割を果たす具体的なメカニズムはまだ不明であり、より適切な治療を行うためにはさらなる研究が必要です。
シスタンシュは腎臓病をどのように治療しますか?
シスタンケは、腎臓病を含むさまざまな健康状態の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 これは、中国とモンゴルの砂漠に自生する植物であるCistanche desserticolaの乾燥した茎に由来します。 シスタンケの主な有効成分はフェニルエタノイド配糖体、エキナコシド、アクテオシドであり、腎臓の健康に有益な効果があることがわかっています。
腎疾患としても知られる腎臓病は、腎臓が適切に機能しない状態を指します。 その結果、体内に老廃物や毒素が蓄積し、さまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。 シスタンケは、いくつかのメカニズムを通じて腎臓病の治療に役立つ可能性があります。
まず、カンクサには利尿作用があることがわかっており、尿の生成を増加させ、体内から老廃物の除去を助けることができます。 これは腎臓への負担を軽減し、毒素の蓄積を防ぐのに役立ちます。 利尿作用を促進することで、シスタンケは腎臓病の一般的な合併症である高血圧の軽減にも役立つ可能性があります。
さらに、カンクサには抗酸化作用があることが証明されています。 フリーラジカルの生成と体の抗酸化防御の間の不均衡によって引き起こされる酸化ストレスは、腎臓病の進行において重要な役割を果たします。 フリーラジカルを中和し、酸化ストレスを軽減することで、腎臓を損傷から保護します。 シスタンシュに含まれるフェニルエタノイド配糖体は、フリーラジカルを除去し、脂質の過酸化を抑制するのに特に効果的です。
さらに、カンカンケには抗炎症作用があることがわかっています。 炎症は、腎臓病の発症と進行におけるもう 1 つの重要な要因です。 シスタンケの抗炎症特性は、炎症誘発性サイトカインの生成を減らし、炎症必須経路の活性化を阻害することで、腎臓の炎症を軽減します。
さらに、カンクサには免疫調節効果があることが示されています。 腎臓病では、免疫システムの調節不全が起こり、過剰な炎症や組織損傷が引き起こされることがあります。 シスタンケは、T 細胞やマクロファージなどの免疫細胞の産生と活性を調節することにより、免疫応答の調節を助けます。 この免疫調節は炎症を軽減し、腎臓へのさらなる損傷を防ぐのに役立ちます。
さらに、カンクサは細胞による腎管の再生を促進することにより、腎機能を改善することがわかっています。 腎尿細管上皮細胞は、老廃物と電解質の濾過と再吸収において重要な役割を果たします。 腎臓病では、これらの細胞が損傷し、腎機能の損傷につながる可能性があります。 これらの細胞の再生を促進するシスタンケの能力は、適切な腎機能を回復し、腎臓全体の健康状態を改善するのに役立ちます。
腎臓に対するこれらの直接的な効果に加えて、シスタンケは体内の他の器官やシステムにも有益な効果をもたらすことがわかっています。 腎臓病は複数の臓器や系に影響を与えることが多いため、健康に対するこの総合的なアプローチは特に重要です。 チェは、一般的に腎臓病の影響を受ける肝臓、心臓、血管を保護する効果があることが示されています。 これらの臓器の健康を促進することで、シスタンケは全体的な腎機能を改善し、さらなる合併症の予防に役立ちます。
結論として、シスタンケは腎臓病の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な漢方薬です。 その有効成分には利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用、再生作用があり、腎機能を改善し、さらなる損傷から腎臓を保護します。 、カンクサは他の臓器やシステムに有益な効果をもたらし、腎臓病の治療に対する総合的なアプローチとなります。
