パーキンソン病およびアルツハイマー病における光干渉断層撮影所見 – 神経変性疾患における網膜の変化

序章

アルツハイマー病 (AD) は、最も一般的な認知症の形態です。 これは、老人斑の蓄積と、前皮質および海馬複合体におけるアセチルコリンレベルの低下によって引き起こされます。 パーキンソン病 (PD) は、主に、中脳の黒質緻密部および大脳基底核におけるドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失に起因します。 PDにおけるドーパミンとその代謝産物の減少の結果、網膜は神経変性過程にあると考えられています(1、2)。

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同様に、アルツハイマー病患者の網膜経路および視覚経路でもアミロイドベータの蓄積が証明されています。 アセチルコリンは、網膜細胞が適切に機能するために不可欠であることが知られています (3、4)。 一部の患者は、アミロイドベータの蓄積や神経原線維の変化を伴わずに、神経節細胞死や視神経変性を示しました(5)。

物体を見つけたり読むことの困難、奥行き知覚の喪失、動く物体を追従できない、空間コントラスト感度の喪失、色知覚の低下などの視覚系の障害は、AD と PD の両方において非運動症状です (6) 。 視神経の変性と網膜神経節細胞の喪失は、視覚系障害の原因となります(3、7)。

網膜の解剖学的構造の断面画像を提供できる新しいイメージング手法である光干渉断層撮影 (OCT) は (8)、網膜神経線維層 (RNFL) の薄化と網膜の同様の形態学的変化を実証するために使用され始めています ( 9、10）。 私たちの目的は、初期のパーキンソン病およびアルツハイマー病における OCT による網膜の変化が疾患に特有のものであるかどうかを判断することです。 結果は、年齢と性別を一致させた対照群と両方の疾患群の間で比較されます。

メットホッド

ADおよびPDと診断され、2012年10月から2017年4月までハイダルパシャ・ヌムネ訓練研究病院の神経内科外来で追跡調査を受けた65～76歳の各群15人の患者がこの研究に含まれ、この研究は承認されていた。ハイダルパシャ・ヌムネ訓練研究病院の倫理委員会。

私たちの対照グループは、眼科外来診療所に入院している健康な参加者 15 人で構成されています。 差異を避けるために、評価は同じ神経科医と眼科医によって行われました。 ヘーン・ヤール病期1～2期のPD患者が研究に含まれた。 臨床障害等級は、PD の認知障害、日常生活活動、および運動機能をスコア化する UPDRS で評価されました。

SMMT and MOCA tests are used for neurocognitive evaluation of patients with AD. Patients with SMMT scores of >18人が研究に登録された。 視力の歴史<5/10, refractive error higher ±3 spherical diopters, intraocular pressure of >21mmHg、糖尿病性および高血圧性網膜症、視神経乳頭異常、加齢黄斑変性、視神経障害、コルチコステロイドの使用などが除外基準となった。 患者のRNFL、中心窩、傍中心窩、黄斑の厚さをOCTで測定しました。

測定はフーリエドメイン OCT (Rtvue OCT; Optivue INC、オハイオ州トレド) で実行されました。 各被験者の眼は、RNFL、中心窩、傍中心窩、および黄斑スキャンプロトコルを受けました。 ＲＮＦＬの厚さは、乳頭（視神経乳頭：３．４ｍｍ）の周囲で円状に測定され、四分円（上側、下側、側頭側、鼻側）ごとに３回繰り返された。 測定値は、網膜を 2 つの部分に分割することにより、網膜上層 (superiorR) と網膜下層 (inferiorR) の 2 つの追加セクションにも記録されました。

黄斑スキャンプロトコルは、黄斑を中心とした6回の連続6mm放射状ラインスキャンから構成されていました。 黄斑網膜厚データは 3 つの同心円で表示されました。 中央の椎間板は、直径 1.00 mm の中心窩領域でした。 結果はミクロン単位で表されました。 各グループの患者 15 人の 30 眼を対照被験者 15 人の 30 眼と比較しました。 研究に関与したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。 OCT 測定値をテスト結果と比較しました。

統計的評価エーション

症例対照分析は、年齢と性別を一致させた対照で収集したRNFL、中心窩、傍中心窩、および黄斑の厚さを使用して実施されました。 結果は平均値 ± 標準偏差 (SD) として報告されます。 すべての統計分析は、SPSS ソフトウェア バージョン 22 を使用して実行されました。ピアソン相関は、結果間に相関関係が存在するかどうかをチェックしました。 P<0.05 was considered significant.

結果

患者と対照群の年齢と性別に大きな違いはありませんでした。 診断時の年齢と罹患期間に関しては、グループ間に有意差はありませんでした。 患者と対照群の詳細な人口統計情報を表 1 に示します。

患者と対照群の OCT 測定値の比較を表 2、3、および 4 に示します。平均罹患期間は、PD 群で 3.4±2.8、AD 群で 3.27±2.25 でした。 PDグループにおける疾患期間と、それぞれ優れた、優れたRNFL厚さとの間には75.4パーセント（p=0.001）および68パーセント（p=0.005）の逆相関があった。

疾患期間が増加するにつれて、PD グループでは上層および上層 RNFL の厚さが大幅に減少しました。 アルツハイマー病では、罹患期間と上層のRNFLの厚さとの間にはわずかな逆相関（44.1パーセント）があった。 患者の平均 UPDRS スコアは 24.47±3.30 (最小 10、最大 44) でした。 患者は HY ステージ 1 と 2 の間でした。10 人の患者が HY ステージ 1、4 人の患者が HY ステージ 2、1 人の患者が HY ステージ 1.5 として評価されました。

There was no statistically significant relationship between OCT measurements and UPDRS or H-Y scores in PD (p>0.05). The mean SMMT score in patients with AD was 19.53±1.66 (min 18, max 23). The mean MOCA score was 18.53±2.42 (min 16, max 22). No correlation between disease duration, age of disease onset, MOCA/SMMT scores, and OCT measurements was noted (p>0.05).

PD患者では、側頭面、下面、下面のRNFLの厚さが対照群よりも薄かった。 これらの違いは統計的に有意ではありませんでした。 優れたＲＮＦＬの厚さは、対照群よりも有意に高いと評価された（表２）。

アルツハイマー病患者の場合。 側頭、鼻、下RNFL、中心窩、傍中心窩、および黄斑の厚さは、対照群と比較して有意に減少しました。 優れた RNFL の厚さは、AD 患者の方が対照群よりも有意に高かった (p=0.001) (表 3)。

3 つのグループのすべての四分円と平均 RNFL の厚さを図 1 に示します。AD 患者と PD 患者を比較すると、AD 患者のすべての四分円における RNFL の厚さは、下四分円を除いて PD 患者よりも薄かったことが明らかになりました。 側頭、上、および下のRNFLの厚さ、黄斑、中心窩、および傍中心窩の厚さは、ADグループの方がPDグループよりも有意に低かった。 この比較を表 4 に示します。

議論

パーキンソン病は、運動機能、感覚機能、認知機能に影響を与える神経変性疾患です。 主な病理は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失です。 網膜神経節細胞と、コリン作動性メイネルト基底細胞および嗅内皮質へのドーパミン作動性ニューロンの投射経路は、他のドーパミン作動性中心領域である(11)。 進行性の網膜ドーパミン欠乏症は、網膜アマクリン細胞の喪失を引き起こします(12)。

外側膝状核および視覚皮質は、皮質の高次視野であり、ドーパミンも含むPDにおける視覚障害の原因となります(13、14)。 アルツハイマー病患者は、視覚関連の訴えを抱えている場合もあります。 AD患者におけるAの蓄積が病因となっている(15)。 この凝集体は皮質ニューロンおよび網膜ニューロンに対して有毒です。

アミロイド沈着や神経原線維の変化を伴うことなく、網膜神経節細胞が組織病理学的に消失することを示した研究はほとんどない(5、16、17)。 PD における RNFL の厚さの減少は、Inzelberg らによって示されています。 初めて（2004年）。 10 人のパーキンソン病患者を含むこの研究では、下側 RNFL の厚さの有意な減少が示されました (18)。 いくつかの研究では、新しい技術デバイスを使用してさまざまな厚さの RNFL を薄化することが報告されています。 それどころか、Berisha ら。 (2007) は、上象限における網膜の薄化を示しました (3)。

アルティンタスら。 は、タイムドメイン (TD) OCT により、17 人のパーキンソン病患者における平均 RNFL 厚さの有意な減少を測定しました。 黄斑の厚さは、すべての象限で薄いことがわかりました。 彼らはまた、UPDRS スコアと中心窩の厚さとの間に有意な逆相関があることも発見しました (19)。

この研究では、UPDRS スコアと RNFL の厚さとの間に統計的に有意な相関関係は見つかりませんでした。 ガルシア・マーティンら。 らは、Cirrus OCT と Spectral OCT の両方によって、パーキンソン病患者の平均 RNFL 厚さが対照群の平均 RNFL 厚さよりも有意に低いことを発見しました。

この研究では、SMMT スコアと RNFL または黄斑の厚さとの間に有意な相関関係も見出されませんでした (20)。 Pillaiらによる最近の研究では、 (2016) では、PD、AD、非 AD 認知症、健忘性軽度認知障害、および年齢と性別が一致した対照群を含む神経変性疾患の OCT 結果をスペクトルドメイン OCT によって比較しており、RNFL の厚さと黄斑体積は疾患間で差がありませんでした。対照群。

すべての疾患群の患者の上、側頭、鼻、下におけるRNFLの厚さは、対照群よりも高かった。 彼らは、OCT研究は認知症とPDの早期診断にはあまり役に立たないことを示唆しました。 彼らはまた、MOCAスコアまたは他の神経認知検査スコアとOCT結果との間に有意な関係は見つからなかったと報告した(21)。 Boeke et al. (2016) は、PD および AD 患者の OCT 結果を評価しました。 13人のパーキンソン病患者、8人のアルツハイマー病患者、および14人の対照からなる研究の結果、PDグループの平均RNFL厚さは両グループよりも統計的に有意に薄いことが判明した。

同様に、黄斑の体積は、PDおよびAD患者の方が対照よりも薄かった(22)。 フーリエドメイン (FD) OCT を使用して、変化が AD または PD に特有のものであるかどうかを評価しました。 より高速で高解像度の網膜トポグラフィーを提供し、モーションアーティファクトを最小限に抑えます。 RNFLの厚さは年齢とともに減少するため、両方の疾患の後期段階では違いがそれほど明白ではない可能性があるため、ADとPDの初期段階の患者が研究に含まれました。

対照群と比較して、15 人のパーキンソン病患者の RNFL 厚さのどの象限でも有意な減少は見つかりませんでした。 下側、側頭側、および下側の RNFL の厚さは薄いことがわかりましたが、これらの結果は統計的に有意ではありませんでした。 驚くべきことに、PD患者とAD患者の両方の上層RNFL厚さは、対照群よりも統計的に有意に高い値を示した。 すべての四分円における測定値は、RNFL の厚さが劣っている点を除き、AD の方が PD よりも低いことが判明しました。

側頭面、上面、下面の RNFL の厚さ、および中心窩、傍中心窩、黄斑の厚さは、アルツハイマー病では対照群よりも有意に低いことが判明しました。 RNFL の厚さの減少は、それに伴う神経細胞体の損失に関連している可能性があり、黄斑の厚さの減少は神経節細胞の損傷の結果である可能性があります。 また、現在の研究では、RNFL または黄斑の厚さと SMMT、MOCA、UPDRS、または HY スコアの間に相関関係は見つかりませんでした。

疾患の重症度の増加は、RNFL の厚さの減少と相関していませんでした。 しかし、疾患期間が長くなるにつれて、PD グループでは上層および上層 RNFL の厚さが大幅に減少しました。 いくつかの研究では、OCT 測定値とテスト結果との相関関係が報告されています。 井セリら は、AD 患者 14 人の結果を記録しました (2006)。 TD OCTによると、8時位置と9時位置のうちのRNFL厚さおよび黄斑総体積の平均および一時的RNFL厚さおよび総黄斑体積は、AD群の方が対照群よりも低かった。

彼らは、黄斑の総体積とSMMTスコアの間に統計的に有意な相関関係があることを発見しました(23)。 別の観点から、認知症における RNFL の厚さの変化を調査するために、Moreno Ramos らは、 (2012) OCT により PD 認知症、レビー小体型認知症 (DLB)、および AD 認知症の患者を評価しました。 すべての患者グループの平均 RNFL 厚さは、対照グループよりも薄いことが判明しました。

DLB患者の結果は他の認知症よりも痩せていましたが、差は有意ではありませんでした。 網膜のすべての変化は、どのタイプの認知症にも非特異的でした。 私たちの研究とは異なり、この研究ではSMMTスコアと平均RNFL厚さの間に相関関係があると結論付けています(24)。 新しい技術手法や新しいデバイスは、OCT の結果に影響を与える可能性があります。

デバイスの多様性と病気の進行の結果として起こる変化は、患者において慎重に区別される必要があります。 これまでにいくつかの研究で異なる結果が報告されている理由は、さまざまな技術機器や疾患段階の使用にある可能性があります。 RNFLの厚さが大幅に減少したMCI患者を含む2つの研究がある。 パケら。 (2007) TD OCT による研究では、23 人の MCI、14 人の軽度段階の AD 患者、および 12 人の中等度から重度の AD 患者を検査しました。

彼らは、MCI患者とAD患者の平均RNFL厚さが対照群よりも統計的に低いことを発見した。 しかし、MCI群と初期AD群の間の結果には有意な差はなかった。 中等度から重度のADグループは、MCIグループと比較して統計的に有意なRNFL厚さの薄化を示した。 彼らは、SMMT スコアと RNFL の厚さとの間に相関関係がないことを発見しました (25)。 その後、Kesler et al. (2011) 30 人の AD 患者と 24 人の MCI 患者を対象とした研究を TD OCT によって分析しました (7)。

AD患者（上象限および下象限）およびMCI（下象限）のRNFLの厚さは、対照群のものよりも薄いことが判明し、これらの差は統計的に有意であった。 AD グループの RNFL の厚さは MCI グループよりも薄いことが判明しましたが、この差は有意ではありませんでした。

SMMT スコアと OCT 結果の間に相関はありませんでした。 これら 2 つの研究は、MCI 群では対照群と比較して RNFL 厚さの有意な減少が示されたため、認知障害のある患者にも RNFL 厚さが使用される可能性があることを示唆しました。 新しい技術のOCT測定によってMCI段階にある患者のRNFLの厚さを評価するには、より大きなサンプルサイズでのさらなる研究が必要になるでしょう。

There are several limitations to our study. The major limitation is the small sample size. None of our patients with AD and PD diagnoses were confirmed by another laboratory test (BOS tau, phosphorylated tau, amyloid β42, etc.). Also, postmortem examinations of patients were not made. Early glaucoma can affect the results, although it is very unlikely because we did not include in our study the patients with optic neuropathy (DM, HT, ischemic, toxic, systemic), and patients with increased intraocular pressure (IOP>21mmHg）。 同様に、RNFL の厚さに及ぼす潜在的な薬剤の副作用は、以前の研究では見落とされていました。

結論

我々は、臨床的に十分に特徴付けられたサンプルにおいて、FD OCT による RNFL と黄斑の厚さでは PD と正常対照を区別できないことを発見しました。 これらの結果は、PD における生物学的マーカーとしての診断目的における RNFL と黄斑体積の役割を裏付けるものではありません。 アルツハイマー病患者におけるRNFLの損失は、側頭、鼻、下側のRNFLの厚さ、黄斑、中心窩、傍中心窩の厚さにおいて重要でした。

ADの発症は網膜神経線維変性と同時に起こると考えられるかもしれません。 神経変性の所見が頭蓋MRIで萎縮としてどのように見られるか、RNFLの喪失はRNFLの厚さの減少としてOCTで記録される可能性があります。 ただし、ほとんどの研究と同様に、OCT の結果と UPDRS、SMMT、MOCA、または HY スコアの間に相関関係はありませんでした。 これまでのいくつかの研究では、デバイスや患者集団が異なると異なる結果が報告されています。

これらの結果は、多くの研究が同じ結果を指摘するまで、両疾患の早期診断と経過観察における OCT の使用は適切ではないことを示しました。 両方の疾患の不確実性を取り除くには、より大きなサンプルサイズでのさらなる研究が必要となるでしょう。

メカチサンケ主義の抗アルツハイマー病およびパーキンソン病

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さらに、シスタンケには抗炎症作用がある可能性があり、脳の炎症を軽減し、認知機能を改善する可能性があります。 炎症はアルツハイマー病やパーキンソン病の発症に関与していると考えられています。

参照CES

1. Harnois C. Di Paolo T. パーキンソン病患者の網膜におけるドーパミンの減少。 Invest Ospheremol Vis Sci 1990;31:2473–2475。

2. ジャンゴズ MBA。 ハンキンスMW。 平野 J. アーチャー SN. 組織の変性状態に関する網膜ドーパミンの神経生物学。 Vision Res 1997;37:3509–3529。 [相互参照]

3. ベリシャ F、フェケ GT、トレンペ CL、マクミール JW、シェペンス CL。 初期アルツハイマー病における網膜異常。 インベストメント・オフタルモル・ヴィズ・サイエンス、2007;48:2285–2289。 [相互参照]

4. 郭 L、ダガン J、コルデイロ MF。 アルツハイマー病と網膜神経変性。 Curr Alzheimer Res 2010;7:3–14。 [CrossRef] 5. ヒントン DR、サドゥン AA、ブランクス JC、ミラー CA。 アルツハイマー病における視神経変性。 N Engl J Med 1986;315:485–487。 [相互参照]

6. Krasodomska K、Lubinski W、Potemkowski A、Honczarenko K. アルツハイマー病の初期段階におけるパターン網膜電図 (PERG) およびパターン視覚誘発電位 (PVEP)。 ドクター・オフタルモール、2010;121:111–121。 [相互参照]

7. Kesler A、Vakhapova V、Korczyn AD、Naftalive E、Neudorfer M. 軽度認知障害およびアルツハイマー病患者における網膜の厚さ。 Clin Neurol Neurosurg 2011;113:523–526。 [相互参照]

8. 藤本 JG、ピトリス C、ボッパート SA、ブレジンスキー ME。 光コヒーレンストモグラフィー: 生物医学イメージングおよび光生検のための新興技術。 新生物 2000;2:9–25。 [相互参照]

9. ボディス・ウォルナー I. パーキンソン病における網膜症。 J Neural Transm (ウィーン) 2009;116:1493–1501。 [相互参照]

10. ブレジンスキー ME、ティアニー GJ、ブーマ BE、イザット JA、ヒー MR、スワンソン EA、サザン JF、藤本 JG。 光生検用の光干渉断層撮影装置。 血管病理の特性と実証。 循環 1996;93:1206–1213。 [相互参照]

11. ラングAE、ロサーノAM。 パーキンソン病。 2 つのパートのうちの 1 つ目。 N Engl J Med 1998;339:1044–1053。 [相互参照]

12. Tatton WG、Kwan MM、Verrier MC、Seniuk NA、Theriault E. MPTP は、チロシンヒドロキシラーゼを含む網膜アマクリン細胞の可逆的な消失を引き起こします。 Brain Res 1990;527:21–31。 [CrossRef] 13. 読者 TA、Quesney LF。 猫の視覚野にあるドーパミン。 エクスペリエンシア 1986;42:1242–1244。 [相互参照]

14. パーキンソン D. 猫の一次皮質のドーパミン作動性神経支配の証拠。 神経科学 1989;30:171–179。 [相互参照]

15. オリベイラ LT、ロウザダ PR、デメロ FG、フェレイラ ST。 アミロイド - 培養網膜ニューロンにおける一酸化窒素産生を減少させる: アルツハイマー病におけるシナプス機能不全のメカニズムの可能性? Neurochem Res 2011;36:163–169. [CrossRef]

16. ブランクス JC、シュミット SY、鳥越 Y、ポレロ KV、ヒントン DR、ブランクス RH。 アルツハイマー病における網膜の病理。 II. GCL における局所的なニューロンの喪失とグリアの変化。 ニューロビオール老化 1996;17:385–395。 [相互参照]

17. ブランクス JC、鳥越 Y、ヒントン DR、ブランクス RH。 アルツハイマー病患者の黄斑における網膜変性。 Ann NY Acad Sci 1991;640:44–46. [相互参照]

18. Inzelberg R、Ramirez JA、Nisipeanu P、Ophir A. パーキンソン病における網膜神経線維層の薄化。 Vision Res 2004;44:2793–2797。 [相互参照]

19. Altintaş O、Işeri P、Ozkan B、Cağlar Y. 網膜の形態学的および機能的所見とパーキンソン病の臨床重症度との相関。 ドクター・オフタルモール、2008;116:137–146。 [相互参照]

20. ガルシア＝マルティン E、サチュー M、フエルテス I、オーティン S、アラルシア R、エレーロ R、バンボ MP、フェルナンデス J、パブロ LE。 パーキンソン病における網膜神経線維層萎縮を検出するフーリエドメイン光コヒーレンストモグラフィーの能力と再現性。 眼科学 2012;119:2161–2167。 [相互参照]

21. ピライ​​ JA、バーメル R、ボナー・ジャクソン A、レイ・グラント A、フェルナンデス H、ベナ J、ジョーンズ SE、エーラース JP、レベレンツ JB。 アルツハイマー病における網膜神経線維層の薄化：正常な老化、パーキンソン病、および非アルツハイマー型認知症と比較した症例対照研究。 Am J Alzheimers Dis Other Demen 2016;31:430–436。 [相互参照]

22. Boeke A、Rosen D、Mastrianni J、Xie T、Bernard J. パーキンソン病およびアルツハイマー病における潜在的なバイオマーカーとしての光干渉断層撮影法 (P5.177)。 神経学 2016;86(16 補足):P5.177。

23. Iseri PK、Altinaş O、Tokay T、Yüksel N. アルツハイマー病における認知障害と網膜の形態学的異常および視覚機能異常との関係。 J ニューロフタルモル 2006;26:18–24。 [相互参照]

24. Moreno-Ramos T、Benito-León J、Villarejo A、Bermejo-Pareja F. パーキンソン病に関連する認知症、レビー小体型認知症、およびアルツハイマー病における網膜神経線維層の薄化。 J アルツハイマー病 2013;34:659–664。 [相互参照]

25. Paquet C、Boissonnot M、Roger F、Dighiero P、Gil R、Hugon J. 軽度認知障害およびアルツハイマー病患者における異常な網膜厚さ。 Neurosci Lett 2007;420:97–99。 [相互参照]