タウはミクログリアのCGAS-IFN経路を活性化することによりアルツハイマー病患者の認知回復力を仲介する

遅発性認知症の最も一般的な形態であるアルツハイマー病（AD）は、無症候性の期間が長く、その間にアミロイドβ斑とタウ凝集体が徐々に沈着し、最終的には認知機能の低下やその他の症状を伴う症候性期間に入ります。 この変化のメカニズムは不明ですが、自然免疫応答、血管、代謝の変化と一致しています。 自然免疫遺伝子の一塩基多型は、散発性遅発性アルツハイマー病への感受性と関連しており、自然免疫応答の低下が認知機能低下の一因であることが示唆されています。

アルツハイマー病用のカンカンケ・チューブローサ・カプセルをクリックしてください

抗ウイルス応答経路はアルツハイマー病において上方制御され、免疫活性化/抑制、老化や神経変性疾患におけるシナプス刈り込みなどのミクログリア疾患応答を制御します。 サイクリック GMP-AMP シンテターゼ (cGAS) は、二本鎖 DNA (dsDNA) に結合し、サイクリック GMP-AMP (cGAMP) の形成を触媒する主要な抗ウイルス DNA センサーであり、それによってインターフェロン遺伝子の刺激因子 (STING) を活性化します。 STINGはTANK結合キナーゼ1（TBK1）を動員し、TBK1の自己リン酸化を促進して-1型インターフェロン（IFN-I）の発現を活性化します。

研究により、cGAS-STING 経路が、パーキンソン病 (PD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、およびハンチントン病 (HD) を含む複数の神経変性疾患において有害な IFN-1 活性化を促進することが示されています。 cGAS-STING の活性化は、5xFAD マウスのアミロイド病理を悪化させます。 タウは in vitro で cGAS-STING 経路を活性化し、ミクログリアの NF-κB シグナル伝達を増加させますが、cGAS の活性化がどのようにして脳にタウ関連の認知機能低下を引き起こしやすくするかは不明のままです。

2023年4月24日、Weill Cornell MedicineのLi Gan氏のチーム（共著者：Joe C. Udeochu1、Sadaf Amin、Yige Huang）は、「ミクログリアcGAS-IFNのタウ活性化はMEF2C媒介認知回復力を低下させる」という論文をNature Neuroscience誌に発表した。 この研究で著者らは、P301S タウ病理を有するマウスおよびヒト AD 患者のミクログリアにおける cGAS-STING-IFN シグナル伝達経路の活性化を調査しました。

行動学的、電気生理学的、および単核 (sn) RNA シーケンスのアプローチを使用して、Cgas ノックダウンが MEF2C 転写ネットワークによって誘発されるシナプスおよび認知障害に関連する影響に対して強力に保護されることを実証します。MEF2C は認知回復力に関連する遺伝子です。 AD患者の単細胞核（sn）RNA配列分析でも、ミクログリアのIFN-I遺伝子とニューロンのMEF2C転写ネットワークの調節不全が明らかになった。

cGAS-STING 経路はミクログリアでどのように活性化されるのでしょうか? サイトゾル DNA のセンサーとして、cGAS はミトコンドリアまたは核 DNA 漏洩によって活性化される可能性があります。 研究者らは、タウが貪食された後、ミトコンドリアとリソソームに存在し、タウ線維が細胞質へのmtDNAの放出を引き起こす可能性があることを発見した。 mtDNA を枯渇させることにより、タウ誘発インターフェロン応答は mtDNA 濃度に応じた用量依存的に減弱します。

研究者らは、モリス水迷路テストを通じて、Cgas ノックアウトにより P301S マウスの空間学習能力と記憶能力が大幅に向上したことを発見しました。 海馬のシナプス可塑性におけるタウ誘発性の欠陥は、タウの病理に関連する記憶喪失と関連しています。 海馬におけるシータバースト刺激（TBS）によって誘導される長期増強（LTP）を測定したところ、P301Sマウスにおける遅発性LTP欠損症が明らかになり、Cgas遺伝子のノックアウトによって回復した。 研究者らは、海馬のCA1領域の興奮性シナプス後終末のマーカーであるPSD-95をさらに測定したところ、Cgas遺伝子のノックダウンにより、CA1錐体ニューロンにおけるタウの病理誘発性PSD-95の減少が改善されることを発見した。

snRNA-seqを使用して、cGASの不活化によってもたらされる保護が、認知回復力遺伝子MEF2Cの転写ネットワークの強化と関連していることを発見しました。 MEF2C は AD リスク遺伝子であり、MEF2C 遺伝子座内の変異は人間の知能の違いに関連しています。 snRNA-seq 解析では、MEF2C は、Cgas ノックダウン後の差次的遺伝子発現 (DEG) において最も上方制御された遺伝子の 1 つでした。 ガスノックアウトとcGAS薬理学的阻害剤TDI-6570の両方がタウマウスニューロンにおけるMEF2C標的遺伝子発現を誘導し、上方制御されたMEF2Cが認知保護機構の根底にあることを示唆している。

MEF2C標的遺伝子の中でも、Cgasノックダウンは、軸索誘導、樹状突起伸長、シナプス維持、カルシウムシグナル伝達/恒常性、および興奮性海馬ニューロンと抑制性海馬ニューロンの両方におけるニューロン興奮性に関与する遺伝子ネットワークを大きく変化させた。 STING アゴニスト DMXAA を使用して、STING-IFN 軸の活性化がインターフェロン α/β 受容体 1 (IFNAR1) を介してニューロンにおける Mef2c とその標的遺伝子の発現を下方制御することを実証しました。

結論として、この研究は、cGAS-IFN抗ウイルス反応の亢進とMEF2C関連の認知回復力の低下とを結び付け、悪性自然免疫反応が認知機能低下に対する感受性の増加につながることを裏付けた。 疾患においては、cGAS の過剰活性化によりミクログリアの IFN-I 応答が促進され、ニューロンの MEF2C 転写活性が低下し、認知回復力の喪失につながります。 cGAS ノックダウンは、ミクログリアの IFN-I 応答を弱め、ニューロンの MEF2C 転写ネットワークとタウの病態に関連する認知回復力を強化します。 TDI-6570によるcGASの阻害は、MEF2C標的遺伝子を強化し、シナプスの完全性と記憶を回復させ、AD関連認知症に対する認知回復力を高めるためにcGAS-MEF2C軸を標的とする治療の可能性を裏付ける。

シスタンシュの仕組みは何ですか？抗アルツハイマー病効果

シスタンケには、脳由来神経栄養因子 (BDNF) を増加させ、酸化ストレスを軽減し、神経保護を促進する能力を通じて、抗アルツハイマー病効果がある可能性があることを示唆する新たな研究がいくつかあります。

Journal of Ethnopharmacologyに掲載されたある研究では、カンカウ抽出物による治療が、学習と記憶に不可欠な脳領域である海馬のBDNFレベルを増加させることにより、アルツハイマー病のような症状を患うマウスの記憶と認知機能を改善することを発見しました。 BDNF はニューロンの成長、生存、分化をサポートするタンパク質で、アルツハイマー病患者では減少することが知られています。

他の研究では、シスタンシュがフリーラジカルを除去し、抗酸化防御を高めることにより、酸化ストレスによる損傷から脳を保護する可能性があることが示唆されています。 また、炎症を調節し、アポトーシス (プログラムされた細胞死) を阻害し、ミトコンドリア機能を強化することにより、神経保護効果がある可能性があります。