パート2| 遺伝的変異は、急性腎障害のサブ表現型の発症に血漿アンジオポエチン-2を関与させる
Mar 03, 2022
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討論
AKIにおける感受性遺伝子の検索は、臨床疾患の表現型内の不均一性によって妨げられてきました。 使用するAKIサブ表現型では、ANGPT2遺伝子の近くの遺伝的変異体rs2920656がAKI-SP2の発症を予防することを発見しました。 因果推論分析は、血漿ANG-2濃度がrs2920656との間の遺伝的関連の41.5パーセントを媒介したことを示唆しているAKI-SP2ヨーロッパ系の対象におけるリスク。 さらに、in vitro実験では、rs2920656のマイナーアレルがANG-2タンパク質の放出を低下させる可能性があることが示されました。ヒト腎臓内皮細胞。 さらに、血漿ANG -2は最小限に抑えられており、血漿ANG-2濃度の上昇が原因である可能性は低いことを示唆しています。肝臓けが。 全体として、これらの調査結果は提供します。
血漿ANG-2が、AKI-SP2につながる重大な病気に対する宿主の反応に機械的な役割を果たしているという証拠。 Ang-Tie2軸を標的とする努力は、AKIの重症度を制限し、臨床転帰を悪化させる可能性があります[35]。 ANPT2遺伝子は、マイクロセファリン（MCPH1）遺伝子内に100％ネストされています。 MCPH1遺伝子の変異は、神経新生および腎細胞癌の疾患に関連しています[36]。 rs2920656は、血漿ANG-2濃度を調節するMCPH1のイントロン変異体であることを示しました。 以前の研究では、ANG-2濃度に関連するMCPH1[37]およびANGPT2[38]の遺伝子変異が特定されています。 rs2920656がMCPH1の発現に影響を与えることも考えられます。 しかし、私たちの知る限り、急性または慢性におけるMCPH1の役割はありません腎臓病または血管損傷が記載されています。 対照的に、複数の前臨床および臨床研究は、AKIの発症における血漿ANG -2の重要な役割を示しています[16、39、40]。
複数の報告が、AKIの病態生理学における内皮機能の血漿バイオマーカーに関係している[39、41、42]。 ANG -1と-2は血管内皮増殖因子であり、どちらも内皮チロシンキナーゼ受容体（Tie -2）に結合しますが、状況に応じた活性を示します[43]。 ANG -1は周皮細胞と血小板によって放出され、Tie-2受容体のアゴニストです。 ANG -1は、内皮を安定させ、AKIの特徴である微小循環毛細血管漏出を防ぐことで保護します[44]。 対照的に、ANG -2は通常、Tie -2受容体の拮抗薬として作用し、内皮透過性[45]と炎症[46、47]を促進します。 ANGPT2遺伝子は、炎症性刺激中に内皮細胞から放出される循環ANG-2をコードします。 動物実験では、ANG -2結合の阻害、ANG -1濃度の増加[41、44]、またはTie -2 [46]の活性化により、内皮漏出が減少し、AKIから保護されることが示されています。 これらの研究を総合すると、AKIにおけるANG-Tie2軸の機構的役割が示唆されます。 ここでは、AKIの重症型であるAKI-SP2の発症におけるANG -2の原因となる役割をサポートする別のピースとして、血漿ANG-2のゲノム調節を示します。
血漿ANG-2とAKI-SP2の発症との強い関連性は、ANG-2がクレアチニンに類似しているかどうかという疑問を提起します。肝臓レベルの上昇は、腎濾過の低下を単に反映したものです。 血漿ANG-2濃度が単なるマーカーではなく、重度のAKIの発症の原因であることを示すために、2つの証拠を提供します。 まず、遺伝的因果推論分析を使用して、ANGPT2遺伝子の近くの遺伝的変異がANG-2血漿濃度とAKI-SP2の発生に関連していることを示しました。 第二に、クレアチニン（113 Da）とは異なり、ANG -2（57、000 Da）は大きな分子であり、糸球体で定期的にろ過される可能性は低いです。 重症患者では、ANG-2の腎クリアランスが最小限であることが示されています。 したがって、血漿ANG -2濃度の上昇は、腎濾過の違いによる可能性は低く、代わりに、重症患者のAKIの病態生理に関与している可能性があります。
AKIは多遺伝子性疾患である可能性が高いため、個々の遺伝的変異が疾患の発症に全体的に与える影響は小さい可能性があることに注意することが重要です。 この分析の強みは、AKIの発症の原因としてANG{{0}}をサポートする遺伝子変異を特定することです。 適度な効果量を持つ変異体でさえ、遺伝的薬物分析を使用して潜在的な新規の因果経路を調査する機会を提供します。 たとえば、AKIと同様に、心血管疾患は多遺伝子性の形質であり、それぞれがリスクのごく一部を説明する多くの遺伝的変異を持っています。 とにかく、c反応性タンパク質レベルの変動のわずか0.4から2パーセントを説明した3つのSNPは、c反応性タンパク質が虚血性血管疾患の発症の原因ではないという決定を可能にしました[48]、そしてこれらの発見はその後の研究で確認されました[49]。
私たちの仕事にはいくつかの強みがあります。 まず、AKIサブ表現型を使用して、表現型定義の精度を活用し、サンプルサイズを最大化して遺伝的変異を発見しました。 第二に、因果推論分析は、AKI-SP2を発症するためのrs2920656-関連リスクの41.5パーセントが血漿ANG-2レベルによって説明されることを示唆しています。 これは、動物実験からの研究に基づいて、血漿ANG -2濃度の調節が、重篤な疾患に関連するAKIの転帰を改善する可能性があるという臨床的証拠を提供します。 第三に、潜在的な残留交絡を説明し、Ang-2の生成を具体的に肝臓内皮細胞については、HKMECを使用してinvitro実験を完了しました。 第4に、時限式採尿サンプルと血漿サンプルの前後の独自のICUコホートを使用して、最小量の血漿ANG-2が肝臓。 したがって、ANG-2との強い関連性腎臓特有結果は、逆因果関係の問題によって混乱しない可能性があります。
我々の研究には限界がある。 サンプルサイズは比較的小さかった。 しかし、明確に定義された量的形質（AKI-SP2）により、限られた数のAKIの重症患者との遺伝的関連を特定することができました。 第二に、分析は、遺伝的混合を減らし、力を最大化するために、そして民族的背景間の対立遺伝子頻度の違いのために、ヨーロッパの祖先の患者に限定されました。 同様のゲノム変異が血漿ANG-2濃度に影響を与えるかどうかを判断するために、代替の民族集団を研究するための将来の作業が必要です。 第三に、マイナーアレルを持つPTECではANG -2の測定値が低くなる傾向がありましたが、結果は統計的に有意ではありませんでした。 ただし、人間のサンプルを取得することは困難であり、サンプルサイズが小さい場合でも、一貫した方向が見られました。 第4に、このデータセットの一意性のために、調査結果を再現するための同様の患者集団を見つけることができませんでした。 私たちのデータセットには、ゲノム、血漿、および臨床転帰データを含む、表現型の良いAKI患者が含まれていました。 ただし、iSPAARに含まれる4つの個別の集団内では、rs2920656とAKI-SP2の開発との間に一貫した方向性がありました。 サブ表現型の開発とAKI固有の臨床転帰に対するrs2920656の影響を理解するための今後の作業が必要です。
結論
要約すると、我々は、血漿ANG-2濃度および重症集団におけるAKI-SP2の発症に関連するANGPT2遺伝子の近くの遺伝的変異を同定した。 また、HKMECで完了した調査を通じて、この関連付けをテストしました。 私たちの調査結果は、血漿ANG -2がAKI-SP2の発症に因果関係を持っていることを示唆しており、Ang-Tie2軸を標的とする努力が貧弱な臨床転帰の発症を防ぐ可能性があると考えています。
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