腎臓病における天然植物化合物の潜在的な治療効果
Feb 23, 2022
Eメールtina.xiang@wecistanche.com詳細については。
要約：背景：病理学的事象の進行または発症の遮断は、生物の恒常性にとって不可欠です。 広範囲の疾患を含むいくつかの一般的な病理学的メカニズムは、制御されていない炎症性線維症、酸化反応、およびその他の変化を促進する反応。 天然植物化合物（NPC）は、生理学的プロセスを調節できる天然資源から得られる生物活性要素です。 炎症は、慢性腎障害の発症と進展における重要な要因として認識されています。 したがって、炎症または炎症関連プロセスを調節することができる任意の化合物は、腎保護剤および／または腎損傷を制御するための潜在的な治療ツールと考えることができる。 この研究の目的は、生物活性天然化合物の有益な効果をレビューすることでした肝臓ダメージ臨床研究で実証されたようにそれらの有効性を明らかにする。 方法：この系統的レビューは、治療効果のあるNPCの影響に焦点を当てた関連研究に基づいています。肝臓疾患人間の治療。 結果：臨床研究では、NPCを腎障害を治療または予防する別の方法として評価しており、OS、炎症、および抗酸化能力を改善する上でいくつかの利点を示しているため、KD病因の発症と進行を軽減または予防するための有望な治療ツールとなっています。 。 結論：このレビューは、KD療法におけるNPCの有望な臨床特性を示しています。 ただし、腎障害の領域での安全性と治療効果を確立するには、より強力な臨床試験が必要です。
キーワード：天然植物化合物; 腎臓病; 腎保護効果; 生物活性化合物; 臨床試験
1.はじめに
歴史的に、天然植物化合物（NPC）は治療法として使用されており、それらの化学構造は新しい治療オプションを生み出す可能性があります[1]。 NPCは植物から分離された活性物質であり、抗酸化剤を介した上皮間葉転換（EMT）など、いくつかの経路を調節することができます。抗炎症薬、または抗線維化メカニズム[1]。 慢性肝臓疾患（CKD）は、世界中で再発している公衆衛生上の問題です[2]。 いくつかの病気（例えば、高血圧、糖尿病、癌、感染症、薬物誘発性腎毒性）が乱れる可能性があります肝臓機能、最終的にはCKDの開発につながります。 世界中で、CKDの有病率は13.4パーセント（11.7〜15.1パーセント）であり、腎置換療法を必要とする末期腎疾患（ESRD）の患者は、4902〜7083万人と推定されており、世界中の主要な死因[2,3]。 近年のCKD患者数の増加は、CKDの発症とESRDへの進行を回避または減少させるための効率的なアプローチを探すことに大きな関心を呼んでいます。 従来の治療法では腎臓の保護が制限されるため、新しい治療用化合物が必要です。 現在、炎症は、CKDの進行と発症における重要な好ましくない経路として認識されています。 その結果、新しい抗炎症薬特定の分子シグネチャーを標的とする、または向けられる化合物は、CKDの有望な治療アプローチである可能性があります。 ハーブや薬用植物に由来するNPCは、そのような標的を開発するための前臨床および臨床研究において重要になっています。 いくつかのNPCは、主に抗酸化防御システムを活性化し、減少させることにより、腎保護効果を持ち、臨床研究でCKDのさまざまなカテゴリーに存在する障害の結果を改善することが示されています炎症誘発性 シグナル伝達経路（表1;図1）[3]。 このレビューは、生物活性植物化合物の腎臓保護の可能性の包括的な証拠を収集しました。
2.方法
この系統的レビューは、Science Direct、EBSCO、Scopus、PubMedなどのデータベースから収集された関連キーワードを使用した選択的検索によって明らかになった関連論文に基づいており、治療効果に関する天然生物活性化合物の潜在的な影響に焦点を当てた臨床試験を分析しています。腎疾患の治療。 生物活性天然化合物の影響に関するこのレビューの主な目的肝臓 ダメージ臨床試験で実証された有効性を明らかにすることでした。
3.結果
3.1。腎臓の損傷に関与する分子メカニズム
肝臓ダメージは、世界中で拡大している世界的な公衆衛生問題です。 腎疾患は急性を伴います肝臓injury(AK) and CKD, which can lead to ESRD. Consequently, patients needing renal replacement therapy are estimated to number between 4.902 and 7.083 million [2,3]. The worldwide projected prevalence of CKD is 13.4%(11.7-15.1%)[2]; likewise, in 2017, the global prevalence of CKD was 9.1%, ie., approximately 700 million cases [29]. CKD is frequently asymptomatic with fast progression and is commonly associated with hypertension [30] and Type 2 diabetes mellitus (T2DM). These diseases are considered the leading causes of the development of CKD and ESRD [31]. Nevertheless, CKD is a chronic disorder characterized by albuminuria (>30 mg）24時間、糸球体濾過率（GFR）の低下（<60 ml/min/1.73="" m)="" for="" more="" than3="" months,="" and="" progressive="" glomerular,="" tubular,="" and="" interstitial="" damage="" [32-34].="" the="" prognosis="" of="" ckd="" is="" classified="" according="" to="" the="" gfr="" and="" albuminuria="" categories,="" gf="" grades(g1="" to="" g5),="" and="" albuminuria="" grades(a1="" to="" a3)(figure="" 2),="" according="" to="" the="" kidney="" disease:="" improving="" global="" outcomes="" guidelines="" (kdigo="" 2012),="">
カテゴリは、GFRカテゴリの低下によって定義される進行のリスクによってグループ化されます。 から適応肝臓疾病：全国のグローバル転帰の改善（KDIGO 2012）カテゴリー肝臓財団（NFK）。 ESKD、末期腎疾患; CVD、心血管疾患; CKD、慢性腎臓病; GFR、糸球体濾過率。 この図のいくつかの要素は、www.mindthegraph.comで入手可能なMindtheGraphプラットフォームから取得されました。 （アクセスの最終日; 2021年9月30日）。
腎障害の発症と進行には、レニン-アンジオテンシン系（RAS）を含む多数の分子シグナル伝達経路が関与しています。肝臓線維症。 一緒に、組織と循環RASはの進行中に過剰刺激されると考えられています肝臓線維症の刺激。 RASは、トランスフォーミング成長因子-（TGF-）の遊離を仲介し、開始することにより、腎線維化において主要な役割を果たすアンジオテンシンII（Ang II）のレベルを増加させます。炎症性プロセス[36–39]。 同様に、Ang IIと炎症は糸球体尿細管の病原性反応の重要な要因である可能性があり、微量アルブミン尿症と肝臓ダメージ[40]。 糖尿病および重度の高血糖症の患者では、糖化最終産物（AGE）の発達の増加、反応性酸素種（ROS）の生成の増加、プロテインキナーゼC（PKC）およびポリオールの開始など、多くの誘発された代謝および血行動態障害が発生します糖尿病性腎症の発症と進展を誘発すると考えられている経路[39]。 腎臓の損傷に寄与する別の分子経路は、細胞内一酸化窒素（NO）とROS、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）カスケードを促進するAGEの形成です。 AGEの作成は、タンパク質、酸化ストレス（OS）、炎症性サイトカイン、および成長因子の役割を変えることによって腎臓の損傷を誘発する可能性があります[41–43]。 さらに、AGE-RAGE相互作用は、トリガーされたB細胞（NF-kB）の核因子カッパ軽鎖エンハンサーの活性化とMEKおよびMAPキナーゼの活性化を誘導し、NADPHオキシダーゼ（スーパーオキシドラジカルの生成[44,45]。 同様に、ROSとフリーラジカルは、膜脂質、核酸、およびタンパク質に反応し、細胞傷害を引き起こし始める可能性があります。 ROSが過剰に生成されると、OS、抗酸化防御メカニズム、および細胞損傷が発生する可能性があり、これによりCKDの進行が加速されます。 CKDの病因に関連する他の経路は、ストレス刺激と、TGF - 1、結合組織成長因子（CTGF）、過酸化水素（H2O2）などの線維化促進性成長因子の活性化です。 さらに、TGF-はROS産生を増加させ、抗酸化システムを減少させ、OSおよび/またはレドックスの不均衡を誘発することが実証されています。 本質的に、レドックスの不均衡は、線維症などのTGF-の病態生理学的特性を大幅に助けます[46,47]。 TGF-は、細胞外マトリックス（ECM）の蓄積と、上皮機能障害およびプロ-の活性化を通じて腎線維化に向かう可能性があります。炎症性反応。 TGF-はEMTの最も強力な刺激因子であり、これはinvivoおよびinvitroでさまざまな臓器の上皮細胞にこのプロセスを誘発する可能性があります[48–51]。 MAPK、Smad、PI3K経路などのシグナル伝達経路は、TGF-によるEMTの刺激に関連しています[52,53]。 本質的に、ROSは、線維症と癌の開始時にTGF - -によって誘発されたEMTにさらされたミトコンドリアやNOXなどの多くのソースから来ています[49,50,54–56]。 最近の証拠は、線維症の状況でROSをTGF- -活性化EMTにリンクするプロセスを示しています[48,49,57]。 Rhyuetal。 NADPHオキシダーゼ由来のROSがTGF- 1-刺激フィブロネクチンの上流シグナル伝達粒子であり、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI -1）の産生であることを発見しました。 このステップは、尿細管上皮細胞のMAPK刺激全体で起こります[57]。 同様に、他の研究では、ROSが主にMAPK刺激を介してTGF- 1-活性化EMTで重要な役割を果たすことが示唆されています[58,59]。 これらの経路は重なり合って相互作用し、それによってそれらの生物学的活性を変化させ、腎臓線維症の進化を促進し、腎臓を悪化させますダメージ（図3）。 したがって、これらの不利な経路を防ぐことができる任意の薬剤は、腎臓の制御における腎保護および潜在的な治療アプローチと考えることができます。ダメージ.
3.2。いくつかの天然植物化合物の潜在的な腎保護効果
3.2.1。アリシン（ジアリルチオスルフィネート）
ニンニク（Allium satioum L.）の主な生物活性成分は、有機硫黄化合物（OSC）です。 これらの化合物の中で、新鮮で乾燥したニンニクに含まれる最も豊富な硫黄複合材料は、アリン（S-アリル-I-システインスルホキシド）です[60,61]。 アリシンは急速にアリシン（ジアリルチオスルフィネート）[61]に変化する可能性があり、これは主要なQSCとして説明されており、抗ウイルス活性（33）、免疫調節、抗炎症[62]、抗酸化剤[63]、およびその他の薬理学的特性[61]。 アリインには、おそらくOSCとの相乗的または相加的特性を持つ非硫黄成分も含まれています[64]。
無作為化二重盲検臨床試験研究では、血清に対するニンニク抽出物の効果を評価しました炎症性腎不全治療である腹膜透析（PD）を受けている42人の被験者のマーカー。 患者は、1 mg（1000 mcg）のアリインを含む錠剤の形で作られた標準化されたニンニク抽出物400mgの用量を受けました。 症例群（ニンニク抽出物群）の投薬計画は1日2回8週間でしたが、対照群は同じ期間に標準治療とプラセボを投与されました。 結果は、ニンニク抽出物を投与された患者では、炎症マーカーIL -6、C反応性タンパク質（CRP）、および赤血球沈降速度（ESR）がすべて有意に低下したのに対し、プラセボ群では、有意な減少はIL-6でのみ観察されました。 ただし、大規模な試験でこれらの効果を評価することを強くお勧めします[4]。
3.2.2。 アスタキサンチン
キサントフィルカロテノイド着色剤は、抗癌、抗酸化、抗炎症などの有益な特性を持っています。 栄養補助食品に使用されるアスタキサンチン（AST; 3、30 -ジヒドロキシ-、'-カロテン-4、40 -ジオン）の最も一般的な供給源は、ヘマトコッカス藻から得られます[65]。 アメリカ合衆国の食品医薬品局（FDA）は、栄養補助食品としてアスタキサンチンを受け入れています[66]。 人間の研究は、OS、脂質異常症、および炎症性アスタキサンチンの経口投与後のマーカー。 胃の臨床評価炎症性バイオマーカーは、アスタキサンチンで治療された機能性消化不良の被験者で実施され、毎日40mgのアスタキサンチンで治療されたヘリコバクターピロリ（H. pylori）の21人の患者でCD4プラス細胞の有意な増加とCD8プラスT細胞の減少を明らかにしました。プラセボを投与したので、著者らは、これらの違いが、細胞毒性反応ではなく、体液性免疫反応へのより大きな変化を示していることを示唆しました[67]。 さらに、彼らは、抗酸化物質なしで食事を標準化できる動物モデルでは、アスタキサンチンが炎症とピロリ菌の密度に多大な影響を及ぼしたと説明しました[68]。
同様に、ランダム化プラセボ対照試験を実施して、脂質過酸化、アディポネクチンレベル、血糖コントロール、人体測定指数、および腎臓の一般的な原因とドライバーであるT2DMの被験者のインスリン感受性に対するアスタキサンチン投与の可能な作用を調査しましたダメージ。 研究グループでは、8 mgのアスタキサンチン投与を8週間行った後、血清アディポネクチン濃度が上昇し、内臓体脂肪量（p <0 .01）、血清トリグリセリド、超低密度が減少しました。リポタンパク質コレステロール（vldl-c）レベル、および収縮期血圧[5]。="" 研究者らは、アスタキサンチンが血管の利益をもたらし、osと炎症の指標を減らす可能性があることを示唆しました[69]。="" しかし、彼らの結果は、12ヶ月間12mgの経口アスタキサンチン/日が腎移植レシピエントの動脈硬化、os、または炎症に大きな影響を及ぼさなかったことを示しました[70]。="" それにもかかわらず、動物モデルでは、アスタキサンチンが炎症（cd8とt細胞の誘導）[71]および酸化ストレス関連のnrf2/keap1およびros経路[72]を調節することによって腎臓の損傷を保護する効果があることが証明されています。="">
3.2.3。 バイカリン
コガネバナの根から分離されたフラボン配糖体です。 補助療法としてバイカリンを用いた臨床研究は、肝硬変、潰瘍性大腸炎、および糖尿病の保護機能を対象としています[73,74]。 多くの研究が、初期の糖尿病性腎障害のある被験者の管理におけるバイカリンの可能性を研究しています[75]。 バイカリンの効果は、糖尿病性腎症の被験者を対象に、800 mgを1日3回投与して分析しましたが、対照群はプラセボを投与しました。 両方のグループが扱われました
そして6ヶ月間勉強しました。 結果は、バイカリン療法を受けた後、患者のスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）およびグルタチオンペルオキシダーゼ（GSH-px）濃度が明らかに上昇したため、バイカリンはタンパク尿のレベルを低下させ、糖尿病患者の腎機能を改善する可能性があることを示しました。また、アルドースレダクターゼ（AR）活性、NF-κB、および血管内皮増殖因子（VEGF）の含有量が大幅に減少しました。 これらの結果は、800mgを1日3回投与したバイカリンが腎血管透過性を低下させ、糖尿病性腎症の被験者の腎機能を高め、ポリオール経路を介した糖尿病性腎症の進行を遅らせることができることを示しています。炎症性、および他の経路。 他のメカニズムによるバイカリンの腎保護効果を評価するには、さらなる研究が必要です[8]。
小児敗血症におけるAKIに対するバイカリンの作用を評価することを目的とした臨床試験。 この臨床調査には、敗血症と診断された50人の小児患者が含まれ、そのうち25人は15日間経口バイカリンの補助療法を受け、他の25人の患者は標準治療のみを受けました。 彼らの結果は、対照群の血中尿素窒素（BUN）も血清クレアチニン濃度も基礎療法後に有意に変化しなかったが、バイカリン補助療法群ではかなり減少したことを示した。 これらの2つの指標に基づいて、おそらくバイカリン補助療法により、バイカリン群の腎機能が改善したと推測することができます。 したがって、バイカリンは敗血症の小児患者のAKIを低下させる可能性があります。 この研究は、この研究グループでAKIに対するバイカリンの保護効果を示し、BUNおよびクレアチニンレベルの低下として示されましたが、著者は投与された用量を報告しなかったため、適切な用量と起こりうる合併症をその後の研究で評価する必要があります。 76]。
3.2.4。 ベタレイン
腎疾患で興味深い特性を持つ別のNPCはベタレインです。 ベタレインは2つのグループに分けられます：赤い色調を生成し、シクロドーパ（ジヒドロキシフェニルアラニン）構造とベタラミン酸との凝縮によって形成されるベタシアニンと、黄色を生成し、異なるアミノ酸とベタラミン酸から合成されるベタキサンチン[77 ]。 パイロットクロスオーバー臨床試験では、赤ビートルートからのベタレインに富む抽出物とセンニンサボテン果実のベタシアニンに富む抽出物の食事投与が、冠状動脈疾患（CAD）患者の遺伝子/タンパク質発現を調節する能力があるかどうかを評価しました。 CKDはCADの主要な危険因子です。 CKDの患者は高血圧の有病率が高く、心血管疾患（CVD）がこれらの患者の罹患率と死亡率の主な原因です。 糖尿病や高血圧などの従来のCAD危険因子の有病率が高いということは、そのような患者が、炎症、酸化ストレス、異常なカルシウム-リン代謝など、他の非従来型の尿血症関連のCVD危険因子にもさらされていることを意味します[78]。
パイロットランダム化クロスオーバー試験では、48人の男性の冠状動脈疾患患者がウォッシュアウト期間で区切られた3回の2週間、毎日約50mgのベタレインまたはベタシアニンを投与されました。 患者は、サプリメントに応じて3つのグループに分けられました。ベタレインが豊富な赤ビートルート（Beta vulgaris）のサプリメント、ベタシアニンが豊富なウチワサボテン（Opuntia stricta）のサプリメント、およびプラセボです。 結果は、ベタレインが患者の末梢血単核細胞（PBMC）でサーチュイン-1（SIRT1）を増加させ、レクチン様酸化LDL受容体1（LOX1）と高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）を減少させたことを示しました。 これらの結果は、ベタレインの抗酸化作用と抗炎症作用によるOSと炎症の減少が原因である可能性があります。 したがって、ベタレインは、OS、炎症、および加齢関連疾患の治療法を補うための有望な代替手段である可能性があります。 ただし、それらの特定の生理学的機能をより深く理解するには、追加の分析が必要です[9,79,80]。
3.2.5。 ビートルートジュース
それは濃縮された無機硝酸塩の源です。 KemmnerらによるCKD患者に関する1つの研究（K / DOQI（腎臓転帰品質イニシアチブ）ガイドラインに従ったCKDStage II-IV）。 硝酸塩負荷300mgのビートルートジュースを9人の患者に投与すると、プラセボと比較して、一酸化窒素（NO）濃度が上昇し、心血管死亡率の予後マーカーである腎抵抗指数（RRI）が低下することが示唆されました[10]。 この結果は、腎機能が低下し、動脈硬化が増加したCKD患者で、GFR値が正常範囲を下回っていた場合により顕著でした。 この値の低下は、主に糖尿病または高血圧の腎機能障害によって引き起こされました。これらは両方とも、その後の腎不全の結果の原因となる要因です。 コントロールと比較して、血清クレアチニン、カリウム、およびGFRの血清レベルは、ビートルートジュースの摂取後に大幅に変化しませんでした。 血清カリウム濃度/レベルはプラセボ群と同様でした。 ベータ尋常性の改善作用は、腎機能の指標に対する有用な治療オプションであり、高血圧および糖尿病の腎症患者が関与する高リスク群の腎障害の段階的発生率とその後の死亡率を低下させるという結果が確立されました[10]。
3.2.6。 ベルベリン（BBR）
これはイソキノリンアルカロイドであり、RhizomacoptidisおよびCortexPhellodendronから単離された主要な活性化合物です。 新しい分析により、ベルベリンには、血糖値の低下、抗酸化作用、血中脂質調節、炎症の軽減、インスリン感受性の上昇など、多くの薬理学的利点があり、インスリン抵抗性が改善されることが示されています[81,82]。 最近、それは潜在的な抗糖尿病性腎症薬として説明されています[83]。 尿中微量アルブミン/クレアチニン比（UACR）とGFRは、糖尿病性腎症の状態を評価するために使用される重要な指標です。 ベルベリンが2型糖尿病患者の血清CysCおよびUACRに影響を与える影響を調べるために、ランダム化比較臨床試験が実施されました。 研究者らは、ベルベリンを0。4 gの用量で1日3回、6か月間投与しました。 彼らの結果は、ベルベリンがT2DM患者のUACRと血清Cys Cを減少させることによって糖尿病性腎疾患を改善することを示し、結果は統計的に有意でした。 しかし、著者らは、研究の症例数が少なく、観察期間が十分に長くなかったため、CKDの進行におけるベルベリンの長期的な有効性と安全性を検証することが不可欠であると述べました[11]。 ベルベリンは、Sirt1を介して腎尿細管細胞を低酸素/再酸素化傷害から保護することが示されています[84]。
3.2.7。 コルジセピン
これは、Clavicipitaceae科に属する、Cordycepsmilitarisによって生成される天然由来の活性化合物です。 それは伝統医学で一般的に使用されてきた長い歴史を持つ真菌であり、その特定の化合物であるコルジセピンは、抗癌、抗炎症、免疫調節、抗糖尿病、および抗肥満効果を含むいくつかの健康促進特性を持っています[85-87]。 さらに、実験的研究では、抗糖尿病および腎保護効果はコルジセピンに起因するとされています[88]。 CKD患者を対象とした臨床試験では、Cordycepsmilitarisを1日100mgで投与し、プラセボ（対照群）と比較しました。 Cordyceps militarisは、TLR4、NF-κBp65、COX2、IL -1、およびTNF-のタンパク質濃度を低下させました。 彼らの結果は、eGFRが3ヶ月の治療後に対照群と比較してかなり改善されたことを示した。 これは、Cordyceps militarisがCKD患者のeGFRを改善したことを示し、結果は、Cordyceps militarisが腎臓機能を改善し、尿タンパク質、BUN、およびクレアチニンの血中濃度を制御したことを示唆しました。 この研究は、CordycepsmilitarisがTLR4/NF-κBレドックスシグナル伝達経路を制御することによってCKDの進化を制御した可能性を支持しました[12]。
3.2.8。 クルクミン
ウコン（クルクマロンガ）の成分です。 クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、invitroおよびinvivoでTNFブロッカーであることが示されています。 それにもかかわらず、クルクミンが前臨床[89]および臨床研究[90]でTGF-、IL -8、およびTNF-レベルを低下させるのに効果的であることを確認した分析は限られています。 糖尿病性腎障害の病因にはいくつかの原因がありますが、TGF-はESRDに向けた行動の進展において重要な役割を果たしていると考えられています。 ランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、T2DM腎症の患者を対象に、TGF-、IL -8、TNF-レベル、および尿と血清のタンパク尿に対するターメリックの効果が調査されました（n=20）およびコントロールグループ（n=20）。 個別に、試験群の被験者は、500mgのターメリックを含む1つのカプセルを与えられ、そのうちの22.1mgは有効成分のクルクミンであり、2ヶ月間各食事（1日3カプセル）で投与された。 彼らの結果は、血清TGF-およびIL -8値がターメリック投与後かなり低く、短期間のターメリック補給がタンパク尿を減少させる可能性があることを示しました。 さらに、彼らは2-ヶ月の試験期間中のターメリック摂取に関連する悪影響を報告しませんでした[17]。 ROSの増加は、IL -8産生を誘発し、グルタチオンレベルの低下をもたらす可能性があります。これは、糖尿病の有無にかかわらず、ESRD患者の炎症によって引き起こされるOSの増加が原因である可能性があります[91]。 さらに、レドックスの不均衡は、腎線維化の主要なメディエーターと長い間考えられてきたTGF産生[47]に重要な役割を果たします。
別の研究では、ESRD患者の尿路性掻痒症（UP）とhs-CRPの軽減におけるターメリックの有効性と安全性の可能性が示唆されました。 それにもかかわらず、著者らは、血液透析（HD）集団にターメリックを追加することの長期的な有効性と安全性をさらに確認するには、より大きなサンプルサイズとより長い治療期間が必要であると述べました[18]。 レビューは、抗酸化剤としてのクルクミンが腎臓の炎症を軽減し、糖尿病の有害な合併症を予防できることを示しました[92]。 2型糖尿病患者の肉眼的タンパク尿を改善するための安全な補助療法であることが示されています[93]。
他の研究でも、T2DMの46人の患者を対象に実施されたランダム化二重盲検臨床試験で示されたように、クルクミンが肉眼的タンパク尿を減少させるための効果的な補助療法であることが示されています。 この研究では、患者は16週間の食事の後に500mg（1カプセル）のクルクミンを1日3回投与されました。 [94]。 研究者らは、持続性タンパク尿の範囲がクレアチニンクリアランスの低下のレベルと密接に関連していると述べています。 クルクミンはクレアチニンクリアランスを低下させ、腎機能障害を遅らせ、おそらく線維性損傷を逆転させました[94]。 6 gのターメリックを補給すると、食後の血清インスリンレベルが上昇しましたが、健康な人の血漿グルコースレベルやグリセミック指数には影響を与えなかったようです。 これらの結果は、ターメリックがインスリン分泌を刺激する可能性があることを示唆しています[95]。 一方、パイロット研究では、研究者は、クルクミンが非糖尿病または糖尿病性タンパク尿性CKDの患者の血漿中の脂質過酸化を減少させ、糖尿病性タンパク尿性CKDの被験者の抗酸化活性を増強することを実証し、ターメリックの食事投与が非糖尿病または糖尿病性タンパク尿性CKDの患者における潜在的な抗酸化作用[15]。
さらに、ランダム化プラセボ対照試験では、43人の透析依存性死体腎レシピエントの初期移植片機能に対するクルクミンとケルセチンの効果を調べました。 移植手術後1ヶ月間、クルクミン（480mg）とケルセチン（20mg）の1カプセルを患者に投与しました。 この報告の扇動者は、クルクミンとケルセチンが、おそらくヘムオキシゲナーゼの活性化を通じて、死体腎移植の初期の結果を回復する可能性があると結論付けました-1（HO -1）[19]。 これらのバイオフラボノイドの有利な特性の使用の可能性は、一酸化炭素を生成する誘導酵素であるHO-1の活性化です。 臓器移植におけるHO-1の刺激は、虚血再灌流（IR）損傷と同種免疫を減少させる能力があります。 さらに、クルクミンはヒト近位尿細管腎細胞でHO -1 mRNAを誘導し[96]、この誘導は核因子赤芽球2-関連因子2（Nrf2）転写因子[97]に依存している可能性があります。
同様に、短期間のターメリック投与は、この生検で証明された病状を有する24人の患者のランダム化およびプラセボ対照試験で確立されたように、再発または難治性ループス腎炎の被験者の血尿、タンパク尿、および収縮期血圧を低下させる可能性があります。 テストグループの各患者には、3か月間1カプセルが与えられ、500 mgのターメリックが提供され、そのうち22.1 mgが活性元素のクルクミンでした（1日3カプセル）。 それにもかかわらず、そのような患者の腎機能および異なる起源のCKDの発症率に関するその結果を解明するために、より高用量のターメリックを用いた長期試験が必要である[17]。 しかし、この研究グループでクルクミンの短期的および長期的な安全性と有効性を評価するために、さらなる研究が推奨されています[98]。
3.2.9。 エピカテキン-3-ガレート、エピカテキン、エピガロカテキン
ポリフェノール成分（茶樹から; Camellia sinensis）は、さまざまな生物学的システムにおいて高い抗炎症、抗酸化、および抗変異原性を持っています。 ポリフェノールは、CKDを含む慢性疾患に対して潜在的に有益な健康特性を示します[99]。 お茶の成分の大部分（特定された400の化学物質のうち）は、ポリフェノール化合物、特にカテキン（フラボノイドサブタイプ）を多く含む茶樹（Camellia sinensis）に由来するフラボノイドです。 緑茶に含まれる3つの主要なカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン-3-ガレート（EGCG）が報告されています。 最も豊富で広く研究されているカテキンはEGCGです[99]。 最近では、炎症や酸化ストレスに関連することが多い多くの腎疾患の治療と予防におけるEGCGの使用の可能性が検討されています[100]。
EGCGの抗酸化作用、抗炎症作用、および抗アポトーシス作用は、いくつかの腎疾患の管理または予防への代替アプローチとしての使用に強い期待を抱いています。 EGCGの有益な効果は、主にストレスまたは刺激誘発性のROS過剰産生の直接阻害によって、根底にある分子メカニズムによって媒介されます。 さらに、Nrf 2- Keap 1- Cul -3複合体に影響を与え、遊離Nrf2の核移行を引き起こし、その後、のプロモーター領域内の抗酸化応答エレメント（ARE）に結合する可能性があります。細胞保護遺伝子および抗酸化酵素をコードする遺伝子。これらは同様にNF-κBシグナル伝達経路によって調節されます。 それにもかかわらず、腎臓病でEGCGまたは緑茶を使用したすべての研究の大部分は、動物モデルまたは細胞培養で行われています。 したがって、腎病変に対するEGCGの腎保護特性の科学的裏付けを得るためには、臨床研究が必要です[101,102]。
他の研究では、著者らは、T2DMによる尿毒症患者の治療において、EGCGとインディアングーズベリーのエンブリカオフィシナリスから得られたアムラ抽出物（AE）の混合物を使用する可能性を評価しました。 EGCG / AE錠を1日3回、尿道糖尿病患者に経口投与し、1日合計300mgのEGCGと300mgのAEを使用しました。 結果は、1：1 EGCG / AEが糖尿病バイオマーカー、抗酸化保護、および尿毒症糖尿病患者のアテローム発生指数を改善したことを示しました。 これらの結果に基づいて、研究者らは、EGCGとAEが尿毒症状態の糖尿病患者の治療に補助薬として使用される可能性があると結論付けました[21,103]。
3.2.10。 ザクロ（Punica granatum）
「それ自体が薬」と呼ばれる果物で、予防と治療の目的で伝統的な治療法に長い間含まれてきました[83]。 ポリフェノール、アルカロイド、アントシアニン（フラボノイド抗酸化物質）を多く含み、フリーラジカルの除去に非常に効果的です[104,105]。 再発性結石形成を伴う18〜70歳の患者のカルシウム含有結石症の発症に対するザクロ抽出物の腎保護効果が医学的にレビューされています。 ザクロ抽出物の毎日の投与は、シュウ酸カルシウム過飽和の減少とともに、血清パラオキソナーゼ1（PON1）活性の有意な増加を刺激しました。 PON1は、高密度リポタンパク質（HDL）に関連する抗アテローム性動脈硬化症の成分です。 PON1の重要な機能は、HDLとLDLの両方の酸化を防ぐことです[106]。 低レベルのPON1は、高コレステロール血症、糖尿病、および血管疾患に関連しています。 前述の発見に裏付けられて、研究者らは、この戦略が腎臓結石の発症リスクを潜在的に制御できる可能性があることを示唆しています[23]。
3.2.11。 レスベラトロール
これはフェノール性物質（非フラボノイドスチルベンポリフェノール）であり、トランス異性体が最も生物学的に活性な形態であると考えられています。 数多くの前臨床および臨床分析により、レスベラトロール（RSV; 3,5,40 –トリヒドロキシスチルベン）の抗炎症、抗糖尿病、肝保護、神経保護、抗癌、および抗酸化特性が認められています。 同様に、腎障害におけるRSVのinvivoおよびinvitro試験をサポートすることにより、腎の構造と機能を改善しながら、線維症、メサンギウム増殖、OS、および炎症性サイトカインのレベルを低下させることができることが示されました[107]。 さらに、CKDの非透析患者におけるNrf2およびNF-κB発現に対するRSV投与の作用を評価する目的で、研究者はCKDの非透析患者20人を対象にランダム化二重盲検クロスオーバー試験を実施し、その結果は次のことを示しました。 1日あたり500mgの用量で4週間RSVを投与しても、これらの被験者には抗酸化作用または抗炎症作用はありませんでした[108]。 一方、別のランダム化二重盲検試験では、腹膜透析患者に低用量（150 mg /日）または高用量（450 mg /日）のトランスレスベラトロールを12週間にわたって投与した結果、平均ネットが強化されました。限外濾過（UF）の量とレベル。 さらに、血管新生バイオマーカー、VEGF、胎児肝キナーゼ-1（Flk -1）、および腹膜透析液（PDE）のアンジオポエチン（Ang）-2率は、高用量のRSVに対して、排水中のアンジオポエチン受容体（Tie -2）およびトロンボスポンジン-1（Tsp -1）のレベルはRSV処理によって増強されました。 この情報は、RSV投与がPD患者に血管新生を促進する結果をもたらし、限外濾過腎機能を増強したことを示唆していました[26]。 さらに、RSV治療は血清クレアチニン濃度を有意に低下させ、GFRを維持し、腎機能の改善を示唆しました。 したがって、研究者らは、RSVがインスリン抵抗性とOSを低下させ、血小板中のpAkt：Aktレベルと尿中のオルトチロシン除去を増加させることを示唆しました[25]。
同様に、45歳から65歳までの高血圧と診断され、基礎となる内皮損傷があり、無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験に参加した24人の患者の分析が行われました。 各患者には、トランスレスベラトロール（300 mg）またはプラセボの単回投与が行われました。 血圧（BP）、大動脈収縮期血圧（SBP）、および上腕血流媒介拡張（FMD）の測定値は、介入の前と1.5時間後に監視されました。 報告された主な結果は、トランスレスベラトロールを投与された男性患者ではなく、女性で口蹄疫がかなり増強されたことでした。 これらの結果は、内皮機能障害のある高血圧患者、主に女性と高LDL-cの患者が、末梢および中枢のBP範囲に有意な改善はなかったものの、トランスレスベラトロールの単回投与で内皮機能の改善を示したことを示唆している[27,109]。 。
さらに、T2DMとアルブミン尿症と診断された60人の患者を対象に実施された別のランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、レスベラトロールが1日あたり500mgの用量でランダムに投与されるか、プラセボが90日間投与され、ロサルタンはさらに、すべての研究対象に1日あたり12.5mgの用量で補充されました。 彼らの結果は、平均尿中アルブミン/クレアチニン濃度がRSVグループで有意に減少し、尿中アルブミンクリアランス、空腹時血漿グルコース（FPG）、インスリン、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（HOMA IR）、およびグリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）を示しました。 RSV群では、プラセボ群と比較してすべてが大幅に減少しましたが、RSVの抗酸化作用は、SOD1、グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH-Px）、およびカタラーゼ（CAT）の血清レベルを測定することによって推定されました。 RSVで治療された患者は、プラセボと比較してSOD1、GSH-Px、CAT、およびNOの血清レベルの有意な増加を示し、その抗酸化作用を確認しました。 著者らは、RSVは、糖尿病性腎症の被験者の尿中アルブミン排泄を減少させるアンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）の補助薬として有効である可能性があると結論付けました[24]。
示されているように、RSVの健康上の利点は広範囲に及ぶようであり、RSVの副作用が減少しているため、腎障害を標的とした治療用途の興味深い選択肢となっています。 しかし、腎障害に対するRSVの作用を完全に理解するには、さらなる研究と臨床試験が不可欠です[107,110]。
3.2.12。 スルフォラファン
これは、アブラナ科の野菜、特に若いブロッコリースプラウト（BS）のグルコシノレートの前駆体である生物活性成分です[111,112]。 CKDにおけるスルフォラファン（SFN; 1-イソチオシアネート-4-メチルスルフィニルブタン）の考えられる作用には、構造的損傷および腎機能の変化の予防または軽減が含まれます。 Nrf2、NADPHキノンオキシドレダクターゼ1（NQO -1）、HO -1、およびSODのmRNA発現の増加による炎症の緩和によるタンパク尿の減少。 そしてOSを減らします。 さらに、腎臓病の多くの前臨床モデルの結果は、SFNが腎臓損傷のいくつかの経路、特に炎症とOSの改善に作用する可能性があり、したがって、の進行を防ぐことによってCKD患者の予後を改善するための選択戦略を表す可能性があることを示唆していますCKD [113–115]。
同様に、BSサプリメントは、NrF2経路とフェーズ2酵素を含む下流の化学防御遺伝子を誘導するSFNの有望な健康上の利点のために長い間商品化されてきました。 ほとんどの市販のBSサプリメントには、グルコラファニン（GR）としてパッケージ化されたBSが含まれています。これは、腸内微生物によってSFNに加水分解され、NQO1やグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）などのフェーズ2酵素の血清活性とNrf2シグナル伝達を同期的に増強します。 、いくつかの人間の組織で。 研究者らは、低用量（1日あたり30mg）のGFがヒトに好ましい化学防御作用を有することを示唆しました[99]。 同様に、脂肪肝と診断された男性患者を対象としたランダム化プラセボ対照二重盲検試験で示されているように、抗酸化作用はSFに起因します。 この研究は、SF前駆体GRを含むBS抽出物の栄養補助食品が、OS経路の減少を通じて肝機能を強化することに成功する可能性が高いことを示唆しました[100]。 同様に、スルフォラファン含有量の高いBSパウダー（BSP）の抗炎症効果を評価するための臨床試験が実施され、研究者らは3つの治療にランダムに割り当てられた2型糖尿病と診断された患者の炎症性バイオマーカーを分析しました4週間のグループ。 グループは、10 g / d BSP（n=27）、5 g / d BSP（n=29）、またはプラセボ（n=25）のいずれかを受け取りました。 結果は、血清高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）とインターロイキン-6（IL -6）がグループA（10 g / d用量）で対照グループと比較して低かったことを示しました。介入。 これは、スルフォラファンが豊富なBSPが2型糖尿病患者の炎症性バイオマーカーにプラスの効果をもたらしたことを示しています[28]。 一方、臨床研究では、40人の健康な太りすぎの被験者の炎症パラメーター（TNF-、IL -6、IL -1、およびCRP）に対するBSの長期補給の作用を評価しました。 治療段階では、1日あたり30 gの用量で10週間のBS投与が行われ、フォローアップ段階では、10週間の習慣的な食事とBSの自由摂取が行われました。 結果は、IL -6およびCRP値が対照期を通してかなり減少し、炎症マーカー濃度が低く保たれたことを示しました[116]。 さらに、研究者らは健康な若者を対象としたランダム化対照研究でSFの抗炎症効果を調査し、特定の血清炎症パラメーター、特にILの減少に対するSF含有量の高いアブラナ科野菜の効果を実証しました-6、 CRP、および可溶性TNF受容体（sTNFRI）。これらの濃度はGSTM1-null遺伝子型の人の間で高かったことに注意してください[117]。
4。議論
腎疾患は通常、時間の経過とともに発症するため、腎機能が著しく損なわれるかなり後の段階まで診断されないことがよくあります。 病理生理学的に、CKDはいくつかのネフロンを廃止する多数の病理学的病変の結果です。 その後、ネフロンは過濾過で過剰に補償します。 時間の経過とともに、糸球体高血圧、アルブミン尿、および腎活動の喪失が確立されます。 糸球体毛細血管圧の上昇は、糸球体毛細血管内皮への損傷、毛細血管を裏打ちする有足細胞の障害、および高分子の透過性の増加を引き起こします。 [118,119]。 さらに、線維性細胞増殖を誘発する炎症誘発性モデレーターの増加が関与しています。 さらに、ECM分子の増加は、瘢痕化および腎障害の発症を引き起こします[120]。 現在、CKDには治療的アプローチがあり、投薬、保守的ケア、透析、移植など、障害の悪化を解消または予防することを目的としたすべての選択肢があります[121]。
研究によると、野菜や果物が豊富な食事は、体重をコントロールし、代謝性疾患や心血管疾患、癌、CKDなどの慢性疾患から身を守るのに役立つことが推奨されています[20,122,123]。 限られた数の試験だけが、人間の生物活性化合物の補給を分析しました。 生物活性化合物の最良の投与量と投与方法を確立するために、さらなる研究を行う必要があります[114,115]。 さらに、将来の調査は、腎障害の予防または減弱に寄与する生物活性化合物によって調節される特定のシグナル伝達/細胞メカニズムの分析に向けられるべきです。 理想的な投与経路、投与量とバイオアベイラビリティ、代謝、組織分布、クリアランスなどの生物活性化合物の薬物動態パラメータ、および生物活性化合物の作用の分子メカニズムなどの薬力学的パラメータを評価するには、さらなる調査も必要です。臨床試験において、短期および長期でそれらの有効性と安全性を実証します。
5。結論
このレビューは、腎機能の改善における生物活性薬用植物化合物の有益な機能を強調しています。 このレポートで説明されているすべて天然の化合物は、OS、炎症、および抗酸化能力を改善するのにいくつかの利点があるようです。 いくつかのNPCは、高血糖誘発性OSによる線維症を軽減し、タンパク尿を軽減し、血尿と収縮期血圧を低下させ、抗腎毒性効果を発揮します。したがって、KD病因の発症と進行を軽減または予防するための有望な治療ツールです。 天然の生物活性化合物は、機械的経路内で重要な作用を発揮し、有望な臨床的特性を有すると考えられています。 ただし、それらの特定の病態生理学的機能をより深く理解するには、追加の調査が必要であり、より大規模な試験でこれらの効果を評価することを強くお勧めします。
著者の貢献：概念化、LA-C。、およびMLM-F .; 方法論、GTG-M .; EAG-M .; IG-V .; 検証、LA-C .; GTG-M。 およびMLM-F.; 正式な分析、GTG-M .; LA-C .; IG-V .; 調査、GTG-M .; DLD-A .; LA-C .; MLM-F .; EAG-M .; IG-V .; リソース、MLM-F .; 執筆—元のドラフトの準備、LA-C。 執筆—レビューと編集、LA-C。 DLD-A .; MLM-F .; IG-V .; GTG-M .; 視覚化、LA-C .; MLM-F .; IG-V .; 監督、EAG-M .; プロジェクト管理、MLM-F。 すべての著者は、出版された原稿を読み、同意しました。 資金提供：この研究は外部からの資金提供を受けていません。機関審査委員会の声明：該当なしインフォームドコンセントの声明：該当なしデータの入手可能性の声明：該当なし利害の対立：著者は利害の対立を宣言していません。
Lorena Avila-Carrasco 1,2、*、EldaAraceliGarcía-Mayorga2、DaisyL.Díaz-Avila2、Idalia Garza-Veloz 1、Margarita L Martinez-Fierro 1、GuadalupeTGonzález-Mateo3,4
1分子医学研究所、人間医学および健康科学の学術ユニット、サカテカス自治大学、Carretera Zacatecas-Guadalajara Km.6、Ejido la Escondida、Zacatecas 98160、メキシコ;
2メキシコ、サカテカス98160、サカテカス自治大学、治療薬理学部、人間医学および健康科学のアカデミックユニット。 emayorga3@gmail.com（EAG-M。）;
3ラパス研究所（IdiPAZ）、ラパス大学病院、28046マドリード、スペイン。
4分子生物学研究、セベロオチョアセンター、スペイン科学研究評議会（CSIC）、28049マドリード、スペイン*
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