パート2：母乳オリゴ糖2/-フコシルラクトースは脳内出血発作からの神経保護を誘導する
Mar 23, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
3.ディスカッション
この研究では、2FLはヘミン誘発性ミクログリアの活性化を減少させ、神経変性一次皮質でニューロンおよびBV2ミクログリア共培養。 2FLはICHラットの自発運動を改善しました。 免疫組織化学的分析とqPCR分析を使用して、2FLがミクログリアの活性化、CD4（plus）リンパ球浸潤、およびICH脳における炎症マーカーとERストレスマーカーの発現を阻害することを示しました。 この研究の主な発見は、2FLが神経保護ICH傷害に対して。
ICHは急性で不可逆的な脳損傷を引き起こします。 急性発作に続いて、一連のカスケード反応が始まり、慢性的な二次変性を引き起こします。 ヘモグロビンとその分解産物は、二次的損傷と密接に関連しています。 ヘミンは細胞毒性があり、出血性脳卒中を伴う脳損傷の一因となります[21,22]。 過剰なヘミンはフリーラジカル連鎖反応を触媒し[23]、アポトーシスとミトコンドリア分裂を促進します[24]。 ヘミンはまた、ミクログリアの活性化を増強し、脳内出血後の炎症性損傷を悪化させます[25,26]。 この研究では、ヘミンを使用してICHをシミュレートしました。ニューロンおよびBV2ミクログリア共培養。 ヘミンが神経毒性活性化ミクログリア。 2FLによる治療は、ヘミンを介したIBA1の活性化を低下させ、MAP2の免疫反応性を回復させました。 私たちのデータは、2FLが抗炎症性であり、神経保護ICHの細胞モデルで。
以前、我々は局所コラゲナーゼ注入がラットにICHと動作緩慢をもたらすことを示しました[13]。 この研究では、同様の動物モデルを使用して、invivoでの2FLの保護効果を調べました。 2FLを5日間全身投与すると、ICHラットの運動が改善されることを示しました。 炎症はICHの進行に重要な役割を果たしているため[7,8,27]、ICH脳でミクログリアの活性化も見られました。 2FLはIBA1-irを減少させ、病変したICH脳のミクログリアのラミフィケーションを部分的に回復させました。 さらに、2FLがICHラット脳のM2（抗炎症性）ミクログリア/マクロファージ炎症性メーカーの発現をアップレギュレートすることを発見しました。 これらのデータは、2FLが病変脳におけるICHを介したミクログリアの活性化を抑制したことを示唆しています。
ICHは、CD4plusやCD8plusT細胞などの末梢免疫細胞の損傷した脳への移動を促進します[28,29]。 我々は以前、ICH脳における細胞傷害性T細胞マーカーの発現を報告しました[13]。 さらに、CD4 T細胞の浸潤のピークは、マウスの虚血性損傷後3日から4日の間でした[30]。 この研究では、ICHがラットの5日目に病変線条体へのCD4とリンパ球の浸潤を増加させることを示しました。 CD4細胞の浸潤は2FLによって大幅に軽減されました。 これらのデータは、2FLが末梢からICH脳へのT細胞の遊走を阻害するという概念を裏付けています。
以前の研究では、2FLが周辺に保護効果があることが示されています。 ヒト腸細胞では、2FLはCD14の誘導[18]と、IL -8、IL -1 b、およびMIP-2[31]の発現を弱めました。 2FLはまた、マウス新生児腸の壊死性腸炎の重症度を軽減します[32]。 この研究では、2FLが抗炎症性と神経保護ICH脳における効果。 他の研究もまた、2FLがげっ歯類の学習と海馬の長期増強を改善し[17]、虚血性脳の細胞死を防止したことを支持しています[19]。 これらのデータは、2FLがCNSおよび末梢の炎症と変性に対して多面的な有益な効果を持っていることを示唆しています。
ICHは二次を誘発する可能性があります神経変性ERストレスを介して[33]。 たとえば、PERK経路は、p-eIF2＆およびATF4のアップレギュレーションによって証明されるように、ICH脳で活性化されました[34]。 結果として生じるER応力はさらに誘発されたニューロンアポトーシスと細胞死。 また、PERK、IRE1、CHOP、SigmaR1、およびカスパーゼ-3の発現がICH脳で増強されたことも報告しました。 2FLはこれらの応答を大幅に抑制しました。 2FL令状調査によるERストレスの調節の根底にある詳細なメカニズム。
この研究にはいくつかの制限があります。 2FL療法後の転帰を評価するために血腫のサイズを使用しませんでした。 前に示したように、組織学的スライス上の血腫領域の定量化は、通常、労働集約的であり、時には主観的です[35]。 脳血腫の体積を正確かつ効率的に測定できるようにするために、最近新しいアプローチが開発されました[35]。 この新しいアプローチを使用して、2FL治療後の血腫量と運動活動の改善との関連を決定することは興味深いでしょう。 私たちの研究は、ICHの細胞モデルと動物モデルで実施されました。 臨床使用の前に、追加の非ヒト霊長類研究およびヒト被験者における2FL治療の前向き無作為化試験が必要です。
母乳は、新生児や発育中の乳児にとって最良の栄養源と見なされています。 母乳には、栄養だけでなく、2FLなどの有益な化合物も含まれています[36]。 この研究では、母乳の生物活性成分である2FLがICHに対する保護効果を持っていることを示しました。 2FLは、ICHの治療に臨床的影響を与える可能性があります。
シスタンチェ抽出物の利点
4.材料と方法
4.1。 動物
成体のオスと妊娠中のSprague-Dawleyラットは、台湾の台北にあるBioLASCOから購入しました。 動物の使用は、台湾国家衛生研究院の動物研究委員会（NHRI-IACUC 106101- A）によって承認されました。 すべての動物実験は、国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関するガイド（NIH Publications No. 8023、1978年改訂）に従って実施されました。
4.2。 材料
2'-フコシルラクトースは、Advanced Protein Technologies Corp.（韓国、京畿道水原市）から提供されました。 ウシ血清アルブミン、抱水クロラール、ウシ胎児血清、L-グルタミン酸、パラホルムアルデヒド、ポリ-D-リジン、ヘミン、およびTriton X -100は、Sigma（セントルイス、ミズーリ州、米国）から購入しました。 Alexa Fluor 488（二次抗体）、B27サプリメント、ダルベッコ改変イーグル培地、Neurobasal培地およびトリプシンは、Invitrogen（Carlsbad、CA、USA）から購入しました。 抗CD4抗体はProteintech（Rosemont、IL、USA）から購入しました。 Anti-MAP2は、Millipore（Burlington、VT、USA）から購入しました。 抗ＩＢＡ１抗体は和光（リッチモンド、バージニア州、米国）から購入した。
4.3。 初代ラット皮質ニューロン（PCN）とミクログリア共培養
一次皮質ニューロン（PCN）培養物は、満期妊娠のSprague-Dawleyラットの胎児から得られた胚性（E14–15）皮質組織から調製されました。 血管と髄膜を除去した後、プールされた皮質を室温で20分間トリプシン処理しました（0。05パーセント;Invitrogen、米国カリフォルニア州カールズバッド）。 予熱したダルベッコ改変イーグル培地（Invitrogen、Carlsbad、CA、USA）でトリプシンを洗い流した後、細胞を粉砕によって分離し、カウントし、プレコートした96-ウェル（5.0×104 /ウェル）細胞培養プレートに播種しました。ポリ-D-リジン（Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、米国）を使用。 培養プレーティング培地は神経基礎2％の熱不活化FBS、0 .5 mmol / L L-グルタミン、0。0 25 mM L-グルタミン酸、および2％B27（Invitrogen、Carlsbad、 CA、USA）。 培養物は、5パーセントのCO2と95パーセントの空気の加湿雰囲気で37℃に維持されました。 培養物は、5 0パーセントの培地を栄養培地（神経基礎培地）、0。5 mmol / L L-グルタミン、および2パーセントのB27を抗酸化剤サプリメントとinvitroで交換することによって栄養補給されました（ DIV）3および5。BV2ミクログリアを別々に培養し、0.05パーセントのトリプシン-エチレンジアミン四酢酸（EDTA、Invitrogen）で分離し、100×gで5分間遠心分離しました。 ＢＶ２細胞を、抗酸化剤を含まないＢ２７サプリメントを含む摂食培地（一ＡＯ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡから）に再懸濁した。 生き残った細胞の密度は、トリパンブルーアッセイを使用してカウントされました。 以前に記載されたように[37]、細胞をDIV7上で3.0×103/ウェルの濃度でPCNプレーティングウェルにプレーティングした。 共培養物は、DIV 7および10で1AO培地を供給されました。DIV10で、培養物は2FLまたはビヒクルでグルタミン酸で処理されました。 薬物治療の48時間後、細胞を4％パラホルムアルデヒド（PFA、Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、米国）で室温で1時間固定しました。
ホンオニクの神経保護効果：パーキンソン病を治療する
4.4。 免疫細胞化学
4％PFA溶液を除去した後、細胞をPBSで洗浄しました。 固定した細胞をブロッキング溶液（5％BSAおよび0 .1％Triton X -100 in PBS）で1時間処理しました。 細胞を、MAP2に対するマウスモノクローナル抗体（1：500; Millipore、Billerica、MA、USA）およびIBA1に対するウサギポリクローナル抗体（1：500; Wako、Richmond、VA、USA）とともに4℃で1日間インキュベートしました。 、PBSで3回すすぐ前。 結合した一次抗体は、AlexaFluor488ヤギ抗マウスまたはAlexFluoro568ヤギ抗ウサギ二次抗体（Invitrogen、Carlsbad、CA、USA）を使用して視覚化されました。 画像は、NIKON ECLIPSE Ti2（Nikon、東京、日本）倒立顕微鏡に取り付けられたカメラDS-Qi2（Nikon、東京、日本）を使用して、盲目の観察者によって取得されました。 MAP2-irまたはIBA1-irのピクセル密度は、NIS Elements AR 5.11ソフトウェア（Nikon）を使用して分析されました。
4.5。 手術
ラットは、12時間の暗闇（午後7時から午前7時）と12時間の明かり（午前7時から午後7時）のサイクルで飼育されました。 動物に麻酔をかけ、定位固定フレームに入れた。 タイプVIIコラゲナーゼ（0。5 U /uL×1。0uL、C {{1 0}}、Sigma Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、米国）を定位的に注入しました0。4uL/ minで右線条体（座標：0。0mm吻側および3.0 mmブレグマの外側、頭蓋骨の下5.5 mm）に次に、2FL（400mg / kg /日×5日）またはビヒクルを1日目から5日目まで腹腔内投与した。組織学的およびPCR分析のために5日目に動物を犠牲にした。
4.6。 運動行動測定
運動は、赤外線活動モニター（Accuscan、Columbus、OH、USA）を使用して5日目に測定されました。 ラットを個別に3D赤外線行動チャンバー（42×42×21cm）に120分間入れた。 6つの変数が測定されました：（i）垂直活動（VACTV、垂直センサーで発生したビーム遮断の総数）、（ii）総移動距離（TOTDIST、センチメートル単位の動物の移動距離）、（iii ）垂直移動時間（VTIME）、（iv）水平活動（HACTV、水平センサーで発生したビーム遮断の総数）、（v）水平移動時間（MOVTIME）、および（vi）垂直移動の数（VMOVNO）。
4.7。 免疫組織化学
動物に麻酔をかけ、生理食塩水、続いてリン酸緩衝液（PB; 0 .1 mol / L; pH 7.2）中の4％PFAで経心的に灌流しました。 それらを18–2 0時間後固定した後、0.1 M PB中の20％スクロースに少なくとも16時間移しました。 脳の連続セクション
クリオスタット（モデル：CM 3 0 5 0 S; Leica、ハイデルベルク、ドイツ）を使用して30umの厚さに切断しました。 脳切片をPBでリンスし、0.1 mM PB中の0.3％Triton X -100（Sigma-Aldrich）を含む4％ウシ血清アルブミン（Sigma-Aldrich）でブロックしました。 次に、脳スライスをCD4（ポリクローナル1：100、プロテインテック、ローズモント、米国）またはIBA1（モノクローナル1：100、和光、リッチモンド、バージニア州、米国）に対する一次抗体とともに4℃で一晩インキュベートしました。 切片を0.1mMPBでリンスし、Alexa Fluor 488二次抗体溶液（1：500; Molecular Probes、Eugene、OR、USA）でインキュベートしました。 対照切片は一次抗体なしでインキュベートされた。 脳切片をスライドに取り付け、カバースリップをかけた。 共焦点分析は、Nikon D-ECLIPSE 80i顕微鏡（Nikon Instruments、Inc.、東京、日本）およびEZ-C 1 3。90ソフトウェア（Nikon、東京、日本）を使用して実行されました。 IBA1またはCD8免疫反応性の光学密度は、各動物の前交連を視覚化した2つの連続した脳切片で定量化されました。 脳スライスごとに病変周辺領域に沿って2枚の顕微鏡写真を撮影しました。 IBA1またはCD4の光学密度は、NIS Elements AR 3.2ソフトウェア（Nikon）を使用して分析され、統計分析のために各脳で平均化されました。 すべての免疫組織化学的測定は、盲検化された観察者によって行われた。
ホンオニクの神経保護効果：抗パーキンソン病
4.8。 定量的逆転写PCR（RT-PCR）
病変および非病変半球からの線条体組織を収集した。 TRIzol Reagent（ThermoFisher、＃15596-018、Waltham、MA、USA）を使用してトータルRNAを単離し、RevertAid H Minus First-Strand cDNA Synthesis Kit（Thermo Scientific）を使用して1ugのトータルRNAからcDNAを合成しました。 、＃K1631、マサチューセッツ州ウォルサム、米国）。 CD 86、CD206、TGF、PERK、IRE1、CHOP、Sigmar1、BIP、ATF6、カスパーゼ3、アクチン、およびGAPDHのcDNAレベルは、特定のユニバーサルプローブライブラリープライマープローブセットまたは遺伝子特異的プライマーを使用して決定されました（表2）。 サンプルは、TaqMan Fast Advanced Master Mix（Life Technologies、＃4444557、Carlsbad、CA、USA）またはSYBR（Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix; ThermoScientific、Waltham、MA、USA）と混合されました。 定量的リアルタイムPCR（qRT-PCR）は、QuantStudio™3リアルタイムPCRシステム（ThermoScientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム）を使用して実施しました。 標的遺伝子の発現は、修正されたデルタ-デルタ-Ctアルゴリズムを使用して、内因性参照遺伝子（ベータ-アクチンおよびGAPDH平均）に対して正規化されました。 すべての実験は重複して実施された。
4.9。 統計学
データは平均士SEMとして表されます。 対応のないt検定または一元配置または二元配置分散分析を統計的比較に使用し、有意水準はp<0.05でした。>
著者の貢献：T.-WH、原稿の執筆、動物の手術、データの収集および/または組み立て。 K.-JW、動物の手術およびデータの収集および/または組み立て。 Y.-SW、PCR、データの収集および/またはアセンブリ。 E.-KB、細胞培養、免疫細胞化学、およびデータ分析。 YSとJY、2'-FL合成、データ分析と解釈、および研究資料の提供。 S.-JY、概念化とデザイン、原稿の執筆、管理サポート、および原稿の最終承認。 すべての著者は、出版された原稿を読み、同意しました。
資金提供：この研究は、台湾の国家衛生研究院（NP -109- PP -02）と台湾の科学技術省（MOST 106-2320- B {{3）によって部分的に支援されました。 }} MY2; MOST 108-2320- B -400-023）。
倫理委員会の声明：この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、国民健康の動物研究委員会によって承認されました。
台湾研究所（NHRI-IACUC 106101- A）。
インフォームドコンセント声明：該当なし。
データの入手可能性に関する声明：この研究の結果を裏付けるデータは、合理的な要求に応じて、対応する著者から入手できます。
謝辞：著者は、YunWangの批判的なコメントに感謝します。 関心のある対立：YSとJYはAdvancedProteinTechnologiesの従業員です。
cistancheの利点：神経保護
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