パートⅡ：腎臓の発がん性と尿細管腫瘍の交絡因子
Mar 13, 2022
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ゴードンCハード
最終腫瘍数への自然発生の腫瘍の包含：
2-年のバイオアッセイを実施する目的は、特に発がん性のある薬剤へのヒトの曝露の可能性を排除するために、試験品の長期的な安全性を判断することです。 これを行う際には、化学治療に関係のない腫瘍が含まれるため、最終的な腫瘍数に自然発生の新生物が含まれないようにすることも重要です。これにより、数が不正確になります。 したがって、ラットの表現型に特徴的な腫瘍と、著者がCD-1マウスで遭遇した嚢胞性尿細管形成の素因に注意が向けられます。 ラットの両親媒性液胞腫瘍：ラットでは、自発性があります腎臓 尿細管腫瘍これは過去20年間でのみ完全に認識されています。 この新生物は独特の上皮形態を持っており、肝臓新生物腎臓の発がん物質によって誘発されます。 この自発的な腎臓 尿細管腫瘍は、両親媒性液胞（AV）腫瘍と呼ばれ、米国、ヨーロッパ、英国、および日本で実施された長期研究で遭遇しました。 これは、Fischer 344、Sprague-Dawley、およびWistar系統9,10を含むさまざまな系統のラットで発生し、両方の性別に影響を及ぼします。 著者は、1994年に90-日の毒性研究11でこの特徴的な新生物に最初に気づきましたが、他のグループによっても報告されていました12。 Thurman et al12の報告は、これらの新生物が同腹仔で発生する可能性があることを特定したため、最も重要であり、この増殖には遺伝的根拠がある可能性があることを示唆しています。
特徴的な形態には、好酸球または両親媒性の染色特性を備えた、よく発達した、しばしば大きな上皮細胞、および細胞質液胞が含まれます。 液胞は細胞内液胞であるか、または液胞の周囲がいくつかの隣接する細胞によって寄与されているミニ内腔形成を表すことができる。 核はしばしば非常に大きく、肥大核小体を含む可能性があります。 腫瘍は腺腫または癌腫である可能性があります。 それらは、異型過形成の病巣から、皮質で発生するように見えます。 癌腫は成長とともに、腫瘍細胞の明確な小葉として発達し、しばしば細胞変性の中心領域を伴います。 癌腫はから突き出ています肝臓表面、そしてそれらの最も広い部分は皮質にあります。 通常、腫瘍は先細りのくさび形に広がり、外側髄質の外側と内側の縞に達します。 時折、好塩基性小葉が発生しますが、腫瘍領域全体を検査すると、通常、部分的に特徴的な染色および液胞の特徴が明らかになります。 この腫瘍表現型が転移できるという記録はありません。
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この腫瘍タイプの発生は、アーカイブで詳細に研究されました腎臓組織NTPアーカイブで開催9。 このアーカイブには、尿細管腫瘍が記録された150の長期研究があり、約90匹の000ラット、主にフィッシャー344系統のプールを表しています。 これらのラットのうち、1012匹は腎臓尿細管腫瘍。 これらの腫瘍のそれぞれの組織学的再検査は、この診断による研究の半分（74）がAV表現型を持つ少なくとも1つの腫瘍を持っていたことを示しました。 したがって、新生物は2-年の研究で約0 .1％の発生率でまれですが、診断された長期研究の約50％で比較的頻繁に発生します腎臓 尿細管腫瘍。 74件の研究のこの調査の病変のどれも転移していませんでした。 AV腫瘍を用いたほとんどの研究では、このタイプの単一の新生物がありましたが、研究のAV腫瘍の数は1から5まで変化しました。 この組織学的レビューからのデータの統計分析は、特徴的な腫瘍タイプが自発的であり、化学物質曝露とは関連がないことを示した9。したがって、この特徴的な表現型の腫瘍は、肝臓腫瘍がんバイオアッセイでカウントされますが、個別に記録する必要があります。
NTPケルセチン研究の高用量男性における単一の癌腫は、AV表現型（図5）に疑いの余地がなく、したがって自然発生説でした。 CPN増殖性病巣を除くケルセチン関連腫瘍性病変とAV病変の数を要約すると、前新生物と腺腫の病巣はわずかに増加したが、高用量の雄ラットでは癌腫はなかった。 非定型尿細管過形成および腺腫の病巣のその適度な増加は、CPN悪化と関連していた。
図5.ケルセチン研究の高用量男性における癌腫の典型的な断面図。 腫瘍は、中枢性変性を伴う両親媒性および空胞化細胞の明確な小葉によって特徴付けられます。 間違いなく、試験品によって誘発された腫瘍数から除外されるべきであるのはAV腫瘍です。 （Hard et al、2007、Food Chem Toxicol 45、600-608の提供および適合）。
CD -1マウスの嚢胞性尿細管：いくつかの機会に、この著者は、CD-1マウスで孤独または散発性嚢胞を発症する素因に遭遇しました腎臓尿細管皮質で（ハードGC、未発表の観察）。 この状況は、尿細管腺腫および平凡な癌腫の発症につながるようです。 腫瘍はかすかに好塩基性であり、最初は散発性の嚢胞性尿細管が位置する皮質に位置しています。 ある研究では、嚢胞性尿細管に過形成と初期腺腫形成の中間段階があり、嚢胞性尿細管と尿細管腫瘍との間に明確な関連性がありました。 しかし、嚢胞性尿細管の発生率は、試験品への曝露とは相関していなかったが、対照マウスを含むすべてのグループで自発的に発生した。 腫瘍は高用量の雄マウスで最も蔓延していたが、これは非常に高用量であり、高用量選択に関する規制当局のガイドラインを超えていた。 このような高曝露は、代謝経路の飽和をもたらす可能性が非常に高く、現実的な曝露条件下で発生するものとは非常に異なる代謝プロファイルをもたらし、生物学的ストレスの素因となります13,14,15。 さらに、試験品は、4週間、52週間、および104週間のばく露を含め、どの時点でも尿細管細胞損傷の病理学的兆候を誘発しなかった。 有糸分裂反応の増加もありませんでした腎臓尿細管、化学的に損傷した尿細管上皮を置き換えるための化学的に誘発された代償活動があった場合に発生したであろう。 このマウス研究における尿細管新生物は、おそらく遺伝的異常の結果として、異常な細胞内層を伴う嚢胞性尿細管の自発的発達によるものであると結論付けられた。 この症例は、尿細管腫瘍の自然発生の別の例であり、試験品の反応に起因するものではありません。
Karyomegaly：著しく拡大した核腎臓尿細管核肥大として知られている細胞（図6）は、長い間、腎臓尿細管腫瘍誘発化学物質を潜在的な腎発癌物質として特定する16、17、18、19、20。実験動物およびヒトにおける核肥大の文献レビューは、著者によって2018年に実施された21。 少なくとも50の化学物質/物質がラットでこの核変化を誘発することが報告されていますが、マウスや他の実験動物ではそれほど一般的ではありません21。 ラットでこの変化を誘発する多くの化学物質は、他の種では同じ効果を生み出しません。 ラットで特に効力があるのは、食品成分のリジノアラニンとマイコトキシンであるオクラトキシンAです。これらの化合物は両方とも他の実験動物種でテストされており、否定的な結果が出ています。 スイスのマウスに過剰に高用量のリジノアラニン、10、000 ppmを与えることは、ラットの50 ppmと比較して、この種の核肥大の最小の反応を引き出すために必要でした22。化学的毒性への応答として核肥大を発症する素因を持っています21。 この文献レビューはまた、ラット腎臓の核肥大が信頼できる予測因子ではないことを示しました腎臓腫瘍発達。
図6.尿細管細胞核肥大は異常に拡大した尿細管細胞核です。 この診断は、八倍体以上の核のために予約することをお勧めします。 （Hard et al、2000、Toxicol Sci 53：237-244の好意により、そしてそれから改作されました）。
尿細管の核サイズの適度な増加は、化学物質への曝露だけでなく、いくつかの生理学的条件でも発生します。 一般に、核の体積は倍数性レベル23が増加するたびに倍増することが何十年も前から知られています。細胞周期の間に、DNA合成（S）期に倍数性が2nから4nに変化し、 G2期。 一時的な腎虚血24や片側腎切除後25などの病的状態では、核のサイズも（最大2倍まで）増加します25。 したがって、尿細管核肥大を診断するための閾値は、異常と正常を区別する倍数性のレベルに設定する必要があります。 この閾値は、尿細管核肥大を診断するために、少なくとも4倍の正常な尿細管核サイズ（八倍体）であることが示唆されています。
核肥大はヒトの腎臓ではまれであり、腎生検または剖検組織で時折観察される症例は、核巨大間質性腎炎（KIN）と呼ばれる遺伝的状態の患者からのものです。 この状態は、ファンコニ貧血DNA損傷応答経路内のDNA間質性架橋の修復に機能するタンパク質であるFAN1遺伝子の常染色体劣性突然変異によって引き起こされることがZhouと43人の共著者26によって示されました。 ヒトの腎臓の核肥大は、抗ウイルス薬であるテノホビルを投与されたHIV患者でも時折観察されていますが、この関連性には一貫性がないようです27。 ラットは、尿細管核肥大を伴う化学的に誘発された毒性損傷に反応する独自の素因を持っていますが、ラットの尿細管核肥大は、尿細管腫瘍またはその前駆体の発症と一貫して関連していません21。 したがって、ラット腎臓の核肥大は、化学物質の腎臓発がん性の不正確な予測因子であると考えられています。
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参考文献
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