パート Ⅱ 1-3a 期の慢性腎臓病患者における低ナトリウム食とスピロノラクトンの有効性と安全性: パイロット研究
May 12, 2023
結果
1. 患者の気質と特徴
452 人の患者の適格性を評価しました。 これらのうち、署名されたインフォームドコンセントがない（n=42）、現在のステロイドまたは免疫抑制剤治療（n=300）、進行性腫瘍（審査に送られたn（n =5））により、368人が除外されました。 、不便な遠隔地居住- =11）、およびその他の理由（n=10）。 合計 84 人の患者が、1 グループあたり 28 人の患者からなる 3 つのグループに無作為に割り付けられ、慣らし運転期間が開始されましたが、7 人が辞退しました。 最終的に、77 人の患者が介入期間を開始し、そのうち 27 人は低ナトリウムとプラセボのグループ、26 人は中ナトリウムと SPL のグループ、24 人は低ナトリウムと SPL のグループでした。 介入期間中、中ナトリウム＋SPL群からは2名、低ナトリウム＋SPL群からは1名がそれぞれ離脱した。 合計 74 人の患者が 12 週間の介入を完了しました (図 1)。
これら 74 人の患者は、男性 39 人、女性 35 人で構成されていました。 彼らの診断には、IgA腎症の患者40人、膜性腎症の患者2人、メサンギウム増殖性糸球体腎炎の患者2人、微小変化疾患の患者1人、および特に特定されていない慢性糸球体腎炎の患者29人が含まれていた。 63人の患者がステージ1～2のCKDで、11人の患者がステージ3aのCKDでした。 低ナトリウムと SPL グループには糖尿病を患っていた患者が 2 名いました (1 名は 5 年間、もう 1 名は 3 年間の糖尿病歴がありました)。 ベースライン時の 3 つのグループ間で、性別、年齢、BMI、24-h 尿タンパク質、eGFR、Scr、BUN、血圧、栄養、代謝、炎症、その他のバイオマーカーに有意差はありませんでした。 （表1）。
この研究の患者の塩分レベルに関しては、4、8、12週間の24h-UNaレベルの中央値（範囲）は115（93,150）mmol/日と125（91,156）mmol/日の間で変動し、145（110,217）mmol/日であった。 ) 低ナトリウムとプラセボ、中ナトリウムと SPL では 153 (117,190) mmol/日、114 (86,173) mmol/日と 126 (94,169) mmol/日、およびそれぞれ低ナトリウムと SPL グループ。 補足表 S1 は、ベースラインでは 3 つのグループ間で 24h-UNa に差はなかったが (P=0.598)、24h-UNa は中ナトリウム + SPL グループの方が有意に高かったことを示しています。低ナトリウム+プラセボ(P=0.024)および低ナトリウム+SPLグループ(P=0.007)。 補足表S2は、ベースラインでは3つのグループ間でUna / Crに差はなかったが（P=0.303）、UNA / Crは中ナトリウム+SPLグループの方が有意に高かったことを示しています。低ナトリウム+プラセボ群(P=0.011)および低ナトリウム+SPL群(P=0.006)。
2. 有効性
12 週間の介入後、主要評価項目 (ITT セット) として、24-h 尿タンパク質は 0.37 (0.23、0.7{{ 8}}) から {{10}}.23 (0.16、{{20}}.51) 低ナトリウム + プラセボ群 (P{ {15}}。004)。 24-時間の尿タンパク質は、0.44 (0.33、0.71) から 0.29 (0) に減少しました。 17、中ナトリウム＋SPLグループの0.50）（P=0.020）。 低ナトリウムと SPL グループでは、24- 時間の尿タンパク質が 0.35 (0.26、0.73) から 0.31 (0.22、0.60) に減少しました (P=0.013)。 表 2 に示すように、介入後の治療前値からの 24- 時間の尿タンパク質量の変化 (P=0.760) には、3 つのグループ間に有意差はありませんでした。
低ナトリウムとプラセボのグループでは、24- 時間の尿タンパク質とクレアチンの比は 30.54 (18.83、77.38) から 25.40 (14.12、50.71) に減少しました (P=0.012)。 一方、24- 時間の尿タンパク質とクレアチンの比は 54.00 (28.77、81.30) から 24.72 (18.49、44.10) に、また 33.12 (25.90、58.68) から 29.20 (15.69、中ナトリウム＋SPL（P=0.011）グループと低ナトリウム＋SPL（P=0.026）グループではそれぞれ62.39）。 介入前後の変化に関しては、3 つのグループ間に差はありませんでした (P=0.118)。 二次評価項目である eGFR も、3 つのグループ間で有意差は示されませんでした。 さらに、PP セット分析を使用した 24-h 尿タンパク質の結果は、ITT セットと同様でした (PP セット; 表 3)。
3. 安全性等の指標
During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05)。 しかし、低ナトリウム＋SPLグループでは血中カリウム濃度の上昇が認められた患者3名（それぞれステージ2のCKD患者1名、ステージ3aのCKD患者2名）が観察された。 血中カリウム増加の範囲は5.18～5.24mmol/Lでした。 食事報告により、これら 3 人の患者は高カリウム食品を摂取していたことが明らかになりました。 食事指導が行われた後、薬の調整は必要なく、血中カリウム値は 4.46 ～ 4.87 mmol/L に減少しました。
中ナトリウム＋SPLグループと低ナトリウム＋SPLグループの患者では、女性化乳房や性機能障害は観察されなかった。 どの患者においても、血液のルーチン、肝機能、ECG パラメーター、その他のルーチンの安全性指標に重大な異常な変化は観察されませんでした。 さらに、研究中に進行性腎機能障害（eGFR 30パーセント減少）や全死因による死亡は観察されませんでした。
ヘルバ・シスタンケ
介入期間中、栄養マーカー、代謝マーカー、炎症マーカー、および血圧は 3 つのグループすべてで安定していました。 低ナトリウムとプラセボのグループの ALB レベルは、12 週間の介入後に低下しましたが、すべて正常範囲内に収まりました。 低ナトリウムとプラセボのグループの TC および LDL-C レベルは有意に減少しましたが (両方とも p=0.001)、介入後の低ナトリウムとプラセボのグループの LDL-C レベルは他のグループよりも有意に低かったです。 2 つのグループ (両方とも p< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).
議論
この研究の主な所見は次のとおりです。 まず、低ナトリウム食（塩分 3.0 g/日の塩）を摂取している患者に SPL を追加しても、それ以上の利点はありません。 第二に、少量の SPL はナトリウム制限が不十分な患者に利益をもたらす可能性があります。
基本治療の条件下では、12週間の介入後に、{{0}}時間の尿中タンパク質対クレアチンの比は、ITTまたはPPセットの3つのグループすべてで有意に減少しましたが、3つのグループ間に有意差はありませんでした(P > 0.05)。 これらの結果は、ナトリウム管理および/または SPL が、ステージ 1-3a CKD の患者において腎保護効果を有する可能性があることを示唆しました。
塩分摂取量とMRA投与との関係を評価した臨床研究はほとんどなく、文献レビューでは関連するランダム化比較試験は存在しないことが判明した。 尿中抗アルブミン尿治療効果（EVALUATE）試験におけるエプレレノン併用療法と従来の血圧降下剤の尿中ナトリウム排泄によって階層化されたMRA有効性の事後分析が最近実施された[35]。 この研究では、母集団にはCKDと高血圧を患っているが糖尿病ではない患者が含まれており、基本的な治療はACEIおよび/またはARBでした。 その結果、ナトリウム排泄量が最も高い三分位のエプレレノン治療を受けた患者は、同じ三分位のプラセボ被験者と比較して、尿中アルブミン対クレアチニン比（UACR）の有意に大きな減少を示したことが示されました（-22.5パーセント対プラス21.8パーセント、p{{6 }}.02）。 この格差は最低三分位 (-10.2 パーセント対 -0.84 パーセント、p=0.65) や中間の三分位 (-19.5 パーセント対プラス 9.5 パーセント) では観察されませんでした。 p=0.22)。 これらの著者は、MRAの治療効果は塩分摂取量に関連していると結論付けました。 尿中ナトリウム濃度が高い患者では、MRA の抗蛋白尿効果はプラセボよりも有意でしたが、尿中ナトリウム濃度が低い患者では、抗蛋白尿効果に大きな違いはありませんでした [35]。 この結論は私たちの調査結果を裏付けるものでした。 考えられるメカニズムは次のとおりです。 塩負荷は、循環アルドステロンを増加させることなくRac1を活性化し、高血圧や腎障害を引き起こすことなく、腎臓のMR活性化経路を強化する可能性がある。 一方、MRAはこの経路を遮断し、高塩分摂取に伴う腎損傷を抑制し、日常的なRAS遮断治療に対する塩分に伴う耐性を克服し、腎保護の役割を果たす[36]。 同様の結果が難治性高血圧症の患者でも見られています。 塩分摂取レベルが高くなるほど、SPL治療に対する血圧反応は大きくなり、MRAが高塩分摂取によって引き起こされる血圧上昇に拮抗できる可能性があることが示唆されている[37]。
カンクサの丸薬
シンプルで費用対効果の高い治療法として、食塩制限はCKDの進行を遅らせます。 しかし、CKD患者は日常生活において減塩食の遵守が不十分です。 データによると、CKD患者の平均24時間尿中ナトリウム排泄量は144～200mmol/日の範囲であることが示されています[3、38～41]。 臨床試験であっても塩分制限を達成するのは困難です。 これまでに報告されたCKD臨床研究では、1日の平均塩分摂取量は9～13g/日である[42]。 治療計画に SPL を追加することは、理想的な塩分制限の目標を達成できない CKD 患者にとって、新しい戦略となる可能性があります。
高カリウム血症は、特に ACEI および/または ARB と組み合わせて MRA を服用している患者における主な副作用です。 以前の研究では、MRAとACEIおよび/またはARBを組み合わせた治療後の高カリウム血症のリスクは、ACEIおよび/またはARB単独と比較して上昇することが示されている[22、23、43-46]。 エプスタインら。 268 人の患者における高カリウム血症の発生率を慎重に評価したところ、血中カリウム濃度は ACEI 単独と比較して、ACEI と併用した MRA に有意な変化は示されませんでした [47]。 この研究における 12- 週間の介入期間中、中ナトリウム + SPL グループおよび低ナトリウム + SPL グループでは高カリウム血症は発生しませんでした。 ESRD患者であっても、投薬適応が正確であり、厳格なモニタリングパラメータが適用されていれば、治療は安全であることが以前の研究で示唆されている[48]。
アルドステロンとアンドロゲン受容体およびプロゲステロン受容体との組み合わせによって生じる女性化乳房は、SPL の副作用としてよく報告されており、そのため臨床的有用性が制限されています。 RALES 研究では、SPL で治療された患者における女性化乳房の発生率は 9 パーセントであったのに対し、プラセボ群では 1 パーセントでした [49]。 選択的 MRA EPL を使用すると、これらのリスクやその他の副作用を軽減できる可能性があります [50]。 さらに、非ステロイド性の選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストであるフラノンは、FIDELIO-DKD 試験においてプラセボと比較して、CKD および 2 型糖尿病患者における CKD 進行および心血管イベントのリスクを軽減しました。 一方、有害事象の全体的な発生率は両グループで同様でした[51]。 この研究では、非選択的 MRA SPL が 20mg/日で投与され、研究全体を通じて中ナトリウム + SPL グループおよび低ナトリウム + SPL グループで重大な有害事象は見つかりませんでした。
この臨床試験におけるいくつかの制限は次のとおりです。 まず、これは前向きランダム化対照研究（薬物投与は盲検法で実施）であったが、塩摂取量を盲検化することはできなかった。 第二に、倫理原則に基づき、高塩分に関連した腎障害が証明されているため、この研究では高塩分群（経口塩錠剤）は確立されませんでした。 第三に、ほとんどの患者には低用量のARBが投与されており、塩分制限単独または塩分制限とMRAの併用の独立した効果は説明できなかった。 第四に、これは単一施設のパイロット研究であり、サンプルサイズが比較的小さく、腎機能が比較的正常で、追跡期間が短いため、有効性と長期安全性プロファイルの評価が制限されていました。 第 5 に、さまざまなエンドポイントの長期データが得られませんでした。 これらの制限に基づいて、ナトリウム制限とMRAの効果と安全性をさらに評価するには、より長期間の追跡調査を伴う大規模な多施設臨床試験が必要です。
結論
ナトリウム摂取量が低い条件下では、ARB と SPL を組み合わせても、ARB 単独と比較して尿タンパク質を低下させる追加の利点はありません。 ナトリウム制限を満たしている患者には SPL を追加する必要はなく、したがって SPL の有害事象が回避されます。 ナトリウム制限が不十分な患者では、低用量の SPL を補給すると、24-h 尿タンパクの低下に治療効果が見られる可能性があります。 短期低用量 SPL と ARB の併用は、1-3a 期の CKD 患者にとって安全ですが、血中カリウムは注意深く監視する必要があります。
慢性腎臓病患者に対するカンカエキスの効果
カンカエキスは、慢性腎臓病 (CKD) 患者に対する潜在的な治療効果で注目を集めている伝統的な漢方薬です。 CKD は腎機能の低下を特徴とする進行性の疾患であり、心血管疾患や末期腎不全などの合併症を引き起こす可能性があります。 カンカ抽出物には、フェニルエタノイド配糖体、多糖類、イリドイド、エキナコシドなどのさまざまな有効成分が含まれており、これらは抗炎症作用、抗酸化作用、抗アポトーシス作用があることがわかっています。
研究によると、カンカ抽出物は、おそらく組織の再生を促進し、細胞のアポトーシスを防止することにより、腎機能を改善し、腎損傷の重篤度を軽減するのに役立つ可能性があることが示されています。 CKD の動物モデルでは、カンカ抽出物処理により、血清クレアチニンと血中尿素窒素レベルが大幅に低下し、同時に GFR と腎組織重量が増加しました。
さらに、カンカエキスには、急性腎障害に対する保護効果があり、腎結石症（腎臓結石）の患者によく見られる腎臓のシュウ酸カルシウム結晶の形成を防ぐことが示唆されています。
CKDの治療におけるカンカエキスの安全性と有効性についてはさらなる研究がまだ必要ですが、これらの発見は、それが食事の修正や薬物療法などの他の従来の治療法と合わせて、有望な補完療法となる可能性があることを示唆しています。 いつものように、新しいサプリメントを計画に追加する前に、医療専門家に相談することが不可欠です。
参考文献
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Honmei Zhang、Bin Zhu、Liyang Chang、Xingxing Ye、Rongrong Tian、Luchen He、Dongrong Yu、Hongyu Chen、Yongjun Wang
