第 1 部 小児 CKD における心臓バイオマーカー — 前向き追跡研究
Jun 16, 2023
概要
1. 背景
N 末端プロ B 型ナトリウム利尿ペプチド (NT-proBNP) と高感度心臓特異的トロポニン T (hs-cTnT) は、心臓の構造と機能の異常、および慢性腎臓病における心血管死のリスク増加と関連しています ( CKD）患者。 小児 CKD 患者におけるこれらの心臓マーカーに関する知識は限られています。
2. 方法
NT-proBNP および hs-cTnT の長期レベルを、CKD 患者 22 名（GFR 範囲 8.8 ～ 68 mL/min/1.73 m2）および移植患者 26 名（CKD-T、GFR 範囲 30 ～ 99 mL/min）の 48 名の小児患者で分析しました。 /1.73平方メートル）。 フォローアップは1年後と3年後に予定されました。 長期的なパターンと腎機能、心血管リスクマーカー、および心エコー検査パラメーターとの関連性が評価されました。
3. 結果
高 NT-proBNP は CKD 患者の 27 パーセント、CKD-T 患者の 11 パーセントに存在しました。 同様に、CKD 患者の 32 パーセントと CKD-T 患者の 8 パーセントで hs-cTnT レベルが上昇していました。 縦断的多変量解析では、高対数 NT-proBNP は低い GFR (= −{{10}}.01, p=0.01) と関連していました。左室質量指数の上昇（LVMI; =0.02、p=0.05）。 同様の分析で GFR 調整 NT-proBNP を使用した場合でも、LVMI との強い関連性が残りました。 左心室肥大（LVH）患者は、LVHのない患者（86 [11-477] ng/L）よりもNT-proBNP（235 [146-301] ng/L）が高かった。p{{27} }.02. 経時的に高い hs-cTnT は、低い GFR (= -0.007、p=0.01) および低い cc-TDI e´/a´ とも関連しており、LV 拡張機能の悪化を示しています ({ {36}} -0.09、p=0.05)。 この関連性は、GFR 調整 hs-cTnT では持続しませんでした。
4. 結論
NT-proBNP および hs-cTnT は、小児 CKD および CKD-T 患者で上昇します。 GFR で調整された NT-proBNP は、長期にわたる LVMI レベルの上昇と関連しており、これが初期の無症状性心筋損傷のマーカーである可能性を示唆しています。
キーワード
慢性腎臓病・腎移植・トロポニン・NT-proBNP・左室肥大・左室機能不全。
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序章
心血管疾患 (CVD) は、慢性腎臓病 (CKD) 患者の最も重要な死因の 1 つです [1]。 CKD に共通するいくつかの病理学的メカニズムにより、CVD を発症するリスクが高まります。 心臓バイオマーカーは、さまざまな心血管イベントの評価に一般的に使用されており、心臓特異的トロポニン (cTn) は心筋損傷のマーカーとして特徴付けられ [2]、N 末端プロ B 型ナトリウム利尿ペプチド (NT-proBNP) は体積増加のマーカーとして特徴付けられます。および心臓負荷[3]。
トロポニン T および I (cTnT および cTnI) は、急性心筋梗塞 (AMI) 患者を診断するために成人の心臓病学で広く使用されています [4]。一方、NT-proBNP は、左心室肥大 (LVH)、左心室機能不全、および心不全[3]。 現在、cTns と NTproBNP の両方が、CKD 患者およびその他の集団における全死因死亡および心血管イベントの有効な指標であることが確立されています [5、6]。
重要なのは、進行性 CKD 患者では、AMI や心不全の明らかな兆候がないにもかかわらず、これらの心臓バイオマーカーのレベルの上昇が見られることです。 CKDの併存疾患に関連する継続的な無症状心筋損傷、および/または腎クリアランス自体の減少の2つの考えられるメカニズムが議論されています[7、8]。 NT-proBNP は主に腎臓によって直接濾過され、GFR が低下するとレベルが増加するため [8]、CKD 患者における解釈は困難になります。 cTnT の変動のほとんどは GFR によっても説明されるため [7]、これらの心臓バイオマーカーのレベルは CKD 患者の GFR に合わせて調整されるべきであることが提案されています。 cTnI の診断価値は cTnT と同様ですが、cTnT と比較して、cTnI は腎機能の影響を受けにくいという利点があります [9]。
残念ながら、小児 CKD ではすでに CVD および心臓関連死亡のリスクが増加しています [1]。 腎移植後はリスクは減少しますが、小児腎移植レシピエントでは健常者と比較してリスクが依然として高くなります[10]。 実際、これらの患者では、LVH や左心室 (LV) 拡張機能障害などの前臨床心臓変化の有病率が高くなります [11-13]。 成人 CKD 患者に関する大規模な横断的研究および前向き研究により、NT-proBNP および cTnT が左心室の構造および機能の変化と関連していることが示されています [14、15]。 それでも、小児CKD患者における心臓バイオマーカーの重要性を調査している研究はわずかしかない[16-19]。 CKDの小児の心臓バイオマーカーを前向きに分析すると、診断の精度が向上し、CVDの予測が容易になり、臨床転帰が改善される可能性があります。
本研究は、小児CKD患者および腎臓移植レシピエントのコホートにおいて、高感度(hs)-cTnT、hs-cTnI、およびNT-proBNPの経時的レベルと、心エコー検査によって評価された心臓の構造的および機能的異常との間の関連性を分析することを目的とした。 成人研究に基づいて腎機能の NT-proBNP および hscTnT のレベルを補正するために以前に発表されたアルゴリズムもこの小児コホートで評価され、サブ分析では、hs-cTnI の評価に使用される 2 つの異なる方法も比較されました。
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対象と方法
1. 研究対象集団とデザイン
この研究は、CKDの小児、非透析CKDステージ2～5の患者（CKD）または腎臓移植レシピエント（CKD-T）のいずれかを対象とした観察前向きコホート研究として設計された。 すべての患者は、スウェーデンのカロリンスカ大学病院ハッディンゲにあるアストリッド・リンドグレーン小児病院の外来小児腎臓クリニックで治療を受け、2007年から2008年の間に募集が行われた。最終的な研究集団は22人のCKD患者と26人のCKD-T患者で構成された。 患者はベースライン時、1年後、3年後に診察されました。 追跡期間中に7人のCKD患者に移植が行われた。
2. 臨床的特徴
腎臓病の病因、CKDの期間、腎移植後の期間、投薬記録について医療記録が検討されました。 身長、体重、肥満指数 (BMI)、オフィス血圧などの臨床データが収集されました。
収縮期血圧と拡張期血圧、身長、体重、BMI の標準偏差スコア (Z スコア) が得られました [20、21]。 高血圧は、年齢、性別、身長 [20] および/または現在の降圧薬による治療の95パーセンタイル以上の収縮期血圧および/または拡張期血圧として定義されました。 肥満は、年齢と性別の BMI が 95 パーセンタイル以上であると定義されました [21]。
3. 生化学データ
血液は、朝の診察中および一晩の絶食後に標準的な方法で採取されました。 ヘモグロビン、クレアチニン、シスタチン C、カルシウム、リン酸、無傷 (i)-PTH、アルブミン、および高感度 (hs)-CRP の血清分析がすべての研究参加者で実施されました。 アルブミン尿を評価するために、尿中アルブミン 20 mg/L 以上をカットオフとして、早朝のスポット尿も採取しました。 GFR は、ほとんどの評価 (92.4 パーセント) でイオヘキソールまたはイヌリン/PAH クリアランスを使用して評価されました。 残りの患者（7.6パーセント）では、GFRはシスタチンCから推定され、シスタチンC値が分析されなかった少数の患者では、GFRはクレアチニンレベルを使用して評価されました[22]。
The prevalence of anemia (hemoglobin < 5th percentile for age) [23], hypercalcemia, and hyperphosphatemia (albumin-adjusted calcium as well as phosphate level>97.5th percentile for age) [24] were assessed. Secondary hyperparathyroidism was defined as i-PTH>97.5 パーセンタイルは、地域の検査機関の基準によると 65 ng/L を超えるレベルに相当します。
Serum hs-cTnT and NT-proBNP were analyzed using electrochemiluminescence (ECL) immunoassays on the Cobas e 411 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Serum hs-cTnI was also analyzed and compared using two methods: STAT High Sensitive Troponin I immunoassay on the Architect Plus analyzer (Abbott Diagnostics, USA) and Access hs-cTnI on the DxI 800 system (Beckman Coulter, USA). Elevated levels were defined as>97.5th percentile for age and sex for hs-cTnT and NT-proBNP [25, 26] and>95th percentile for age for hs-cTnI (Architect) [27]. As there were no published reference values for children for Access hscTnI (DxI), we used adult reference values published by the manufacturer where the upper limit was defined as>性別の 99 パーセンタイル (女性では 11.6 ng/L、男性では 19.8 ng/L) [28]。 年齢のみを調整したアーキテクト分析の基準として、男女の上限として女性基準を使用しました。
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4. GFR の心臓バイオマーカーの調整
NT-proBNP と hs-cTnT の両方について GFR との強い関連性があるため、成人データに基づいて GFR 調整レベルも評価しました [29、30]。 次の式が使用されました: GFR 調整済み NT-proBNP=NT-proBNP/e1,892 – 0.025 × GFRおよび GFR 調整済み hs-cTnT=(GFR/90)×hs-cTnT。 GFR によっては、評価される GFR 調整 hs-cTnT の濃度がアッセイの検出限界である 3 ng/L よりも低くなる場合があります。
5.心エコー検査
心エコー検査データは、ベースラインでは CKD 患者 19 名と CKD-T 患者 18 名 (77%)、1 年目では CKD 患者 18 名と CKD-T 患者 27 名 (94%)、2 年目では CKD 患者 14 名と CKD-T 患者 31 名 (94%) について入手できました。心エコー検査は標準システム (Vivid 7、GE VingMed Ultrasound、バージョン 108.0.1、ノルウェー、ホルテン) を使用して実施されました。 二次元ガイド付き M モード測定、従来の脈波ドプラ (PWD)、および色分けされた組織ドプラ イメージング (cc-TDI) が、米国心エコー図学会 (ASE) ガイドラインに従って実行されました [31、32]。 左心室質量指数 (LVMI) を評価しました (左心室質量/高さ)2.7) [31, 33]、LVH の存在 [34]。 左心室拡張機能は、拡張期初期 (e') および拡張期後期 (a') のピーク心筋速度 (cm/秒) を分析する cc-TDI で評価されました。 推奨事項 [32] に従って、僧帽弁輪の中隔縁と側縁の平均速度を e'/a' 比で評価しました。 拡張機能は、拡張期初期（E）における僧帽弁流入速度を測定する PWD によっても評価され、PWD E/cc-TDI e´ 比が計算されました [35]。 cc-TDI é および PWD E 解析の生データと計算された Z スコアの両方を使用し、カットオフを設定して左室拡張機能障害を定義しました。<5th percentile [36]. An ejection fraction (EF)<50% was used to define left ventricular systolic dysfunction. The detailed methods, longitudinal changes, and intra-observer variability of these echocardiographic analyses have recently been published [13].
6. 統計分析
統計分析は、Stata (StataCorp、TX、USA、バージョン 16.0) を使用して実行されました。 結果は平均値 ± 標準偏差および中央値 [範囲] として表されます。 ベースラインでの一変量解析は、グループ間の比較のために t 検定またはウィルコクソン順位和検定を使用して実行されました。
単変量および多変量の縦断解析では、制限された最尤（実）アプローチによる線形混合モデルが使用されました。これには、被験者が複数回測定されることを考慮したランダム被験者効果が含まれます。 非正規分布の結果変数は、分析前に対数変換されました。
カンクササプリメント
線形混合モデルの主要結果は、log NT-proBNP、log GFR 調整 NT-proBNP、log hs-cTnT、log GFR 調整 hs-cTnT、および log hscTnI でした。 モデルには、独立変数のベースライン測定と追跡測定の両方が含まれていました。 サブ分析では、hs-cTnI を分析するための 2 つの異なる方法 (Architect および DxI) も評価されました。 副次的転帰は心血管疾患のマーカーでした。 LVMI、LVH、cc-TDI e´ z スコア、PWD E z スコア、cc-TDI e´/a´ および PWD E/cc-TDI e´。 単変量モデルの p 値 < 0.10 の変数は、最適なモデルに適合するように多変量モデルでテストされました。 交絡の可能性があるため、患者グループ (CKD または CKD-T)、ベースライン時の年齢 (歳)、および GFR (ml/分/1.73 m2) がモデルに強制的に組み込まれました。 p値<0.05 was considered statistically significant.
研究中に腎代替療法（透析または腎移植）を開始した被験者は、移植後に個別に分析されたため、最も進行した疾患を持つ被験者は「追跡調査できなくなった」ため、非ランダムな欠損値による潜在的なバイアスが生じた。 これらの患者は、マンホイットニー U 検定を使用して移植の即時効果を評価するために評価されました。
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イルヴァ・トラナイウス・リンドブラッド1,2,3 ゲオルギオス・ヴァビリス4,5 ミラン・クロメク1,2 アブドゥル・ラシッド・ケルシ6 クリスチャン・レーブビア7,8 ピーター・バラニ2,6
1 スウェーデン、ストックホルム、カロリンスカ研究所 CLINTEC 小児科部門
2 カロリンスカ大学病院小児科、ストックホルム、スウェーデン
3 Huddinge BUMM, Paradistorget 4, 5tr, S-141 47 ハディンゲ, スウェーデン
4 カロリンスカ研究所医学部、ストックホルム、スウェーデン
5 カロリンスカ大学病院、冠状動脈・心臓弁膜症科、ストックホルム、スウェーデン
6 腎臓医学、CLINTEC、カロリンスカ研究所、ストックホルム、スウェーデン
7 スウェーデン、ストックホルム、カロリンスカ研究所検査医学部門、臨床化学部門
8 スウェーデン、タビーのSYNLAB Medilabの臨床化学部門
