パート 1 腎臓病の遺伝学: 希少疾患の予期せぬ役割
Jun 09, 2023
概要
慢性腎臓病の何百もの異なる遺伝的原因が現在認識されており、それらは個別にはまれですが、総合すると成人と小児の両方の症状に大きく寄与しています。 従来の遺伝学のアプローチは、複数の罹患メンバーがいる大家族の特定に大きく依存しており、遺伝性腎疾患を特定するための基礎となってきました。 超並列シークエンシングの利用の増加と遺伝子型補完の改善により、血縁関係のない個人の大規模コホートにおける稀な変異を分析できるようになり、個別化された患者ケアと重要な研究の進歩につながります。 このレビューは、患者ケアと遺伝性腎疾患の研究に対する希少疾患の貢献を評価し、新たな遺伝子疾患の関連性を特定する能力を向上させるための新しい技術を利用する重要な進歩に焦点を当てています。
キーワード
遺伝性腎臓病、崩壊解析、精密医療、超並列シーケンス、ゲノミクス、慢性腎臓病
序章
慢性腎臓病 (CKD) は、腎臓の構造または機能の異常を特徴とする多くの個別の疾患を含む複雑な状態です (1)。 世界的に腎臓病は一般的であり、推定有病率は 9% であり、罹患率と死亡率の主な原因となっています (2)。 他の一般的な疾患と同様に、CKD は比較的高い遺伝率を持っており、広義の遺伝率推定値は利用するバイオマーカーに応じて 19 パーセントから 54 パーセントの範囲です (3-5)。
Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01]、およびまれな亜種（MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).
腎臓病に関与すると考えられる稀な変異は、そのクラス、遺伝、影響を受ける遺伝子、および臨床表現型において多様です。 たとえば、まれな構造変異や遺伝子コピー数の変異は腎臓および尿路の先天異常（CAKUT）の発症に関連しており、一塩基変異や小さな挿入および欠失（インデル）は腎臓疾患に関連していると考えられています。表現型のスペクトル全体にわたって（14、15）。 まれな体細胞変異は、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）における嚢胞発生の第二弾として、また潜在性クローン性造血不定（CHIP）のドライバー変異として関与していると考えられています。腎不全およびCKDの合併症のリスク (16、17)。 まれなモザイク変異体も X 連鎖アルポート症候群の重症度に影響を及ぼし、変異体の影響を決定する際のさらなる複雑性が示唆されています (18)。
この総説では、腎臓病の遺伝学においてまれな変異体が果たす役割について説明します。 私たちは、患者ケアへの影響や予後および治療における遺伝子検査の使用など、診断研究におけるそれらの中心的な位置を検討します。 次に、疾患との関連性を示す新たな稀な変異を特定し、検証するために採用される典型的なアプローチを検討します。 最後に、大規模なデータセットの調査と電子医療記録からの臨床データの統合により、これまで不可能だった規模で遺伝的影響を評価する機会が得られます。
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臨床診断設定
遺伝性腎臓病は、遺伝的原因が特定されている数百もの稀な疾患を総称した用語です。 現在までに、腎臓および泌尿器科の表現型を伴う 600 を超える単一遺伝子性疾患が特定されています (図 1) (19)。 これらの遺伝的状態のほぼすべてが見られるのは 2 人に 1 人未満、000 人ですが、累積すると腎不全の 5 番目に多い原因となります (20)。 少数の単一遺伝子性疾患が症例の大部分を占めますが、残りの症例は多数の稀な疾患に起因しています。 単一遺伝子性腎疾患の分布におけるこのロングテールは、臨床診断アルゴリズムと遺伝子発見の取り組みに重要な意味を持っています。 腎臓病のさまざまな患者集団における遺伝子検査の診断率と臨床的意義をより明確に定義するために、いくつかの診断研究が実施されています。 これらの研究全体にわたる重要な発見の 1 つは、同定された病原性バリアントの大部分が非常にまれであり、最大 (最大) MAF が 1 × 10-4 未満であるか、または単一家族内でプライベートに存在するということです。
1. 小児の症状
遺伝病は当初、主に小児に発生すると考えられていたため、初期の診断研究は小児患者の評価に焦点を当てていました(11、21)。 そうした研究の 1 つでは、ES を使用してステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の小児患者 187 人を評価し、49 例 (26%) と 77 の診断変異 (22) で遺伝的原因を特定しました。 興味深いことに、これらの症状の劣性遺伝にもかかわらず、すべての変異は非常にまれでした。 32 (42%) は文献に存在せず、39 (51%) は Exome Aggregation Consortium (ExAC) に存在せず、さらに 25 (32%) の最大 MAF は 1 × 10- 未満でした。 4. 例外の 1 つは、NPHS2 の変異によって引き起こされる小児ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群です。これは、この疾患における一般的な変異とまれな変異の相互作用に関する興味深い例を提供します。 NPHS2 p.R229Q は、この患者集団で最も一般的に同定された病原性バリアントであり、ExAC の最大 MAF は 0.029 です。 しかし、NPHS2 p.R229Q バリアントは、ホモ接合状態で存在する場合には疾患を引き起こさず、他の特定の稀な NPHS2 バリアントと組み合わせた場合にのみ病原性を示します (23)。 引用された研究では、罹患者においてNPHS2 p.R229Qへのトランスで見つかった有害な変異は常にまれであり、非公開であることが多く、ExACではNPHS2 p.E264Qが最も一般的であり、最大MAFは0.003であった。 同様に、232家族におけるCAKUTの遺伝的原因の評価では、22の遺伝子に影響を与える32の症例（14パーセント）で32の異なる原因となる変異が特定され、これらの変異のうち16（50パーセント）は文献に存在せず、28（88パーセント）は非常にまれであるか存在しなかったゲノム集約データベース (gnomAD) より (24)。
2. 成人患者への拡大
ES は、成人発症型疾患を含む腎疾患の多様な患者集団を評価するために使用されてきました。 その最大規模の研究には、何らかの原因でCKDを患っている3,315人が含まれており、そのうち2,144人が腎不全を発症しており、2,837人が研究参加時に成人であった(15)。 この研究では、307 人 (9.1 パーセント) において、66 の異なるメンデル腎疾患の診断につながる分子診断が特定されました。 この研究では 343 の診断バリアントが特定され、そのうち 340 99 パーセント) は gnomAD ではまれです。 ほとんどの変異体は、最大 MAF が 1 × 10−4 未満の非常にまれなもの (n=84、24 パーセント)、またはプライベート (n=229、67 パーセント) でした (図 2a)。
3. 遺伝子診断の影響
診断研究の重要な発見の 1 つは、現在利用できる標的治療の数が限られているにもかかわらず、ほとんどの遺伝子診断が患者ケアに直接影響を与えるということです。 グループマンら。 (15) 遺伝子診断が症例の 89 パーセントで臨床的影響をもたらし、その中には検査前に遺伝性腎疾患が疑われた症例の 76 パーセントが含まれていることを発見しました。 これらの臨床的影響は遡及的に評価され、予後の情報提供から移植や治療の決定の変更に至るまで多岐にわたりました。 重要なのは、原因不明のCKD患者の遺伝子診断により、すべての症例で腎臓病の原因が明らかになり、77パーセントで予後に影響があり、77パーセントで対象を絞ったサブスペシャルティケアを開始し、62パーセントで治療法を変更したことである。 腎疾患の遺伝子検査の臨床的有用性を裏付ける前向きデータが、遺伝性腎疾患の疑いで ES を受けた 204 人の患者について最近発表されました。 直接的な臨床影響は、遺伝子診断を受けた発端者 47 人 (59 パーセント) と家族 73 人 (91 パーセント) で報告されました (25)。 臨床的影響には、10 例の腎生検の予防、16 例の治療計画の変更、35 例のサーベイランスの変更が含まれますが、これもまた稀な変異体によるものでした (図 2b)。
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4. 予後
腎疾患の遺伝的形態の臨床症状にはばらつきがあるため、遺伝的原因が特定された場合でも、患者への予後情報の提供が複雑になっています。 さらに、腎疾患に関連する病原性バリアントの大部分は非常にまれであるか、家族内でプライベートに存在するため、個々のバリアントに基づいて予後を提供する能力は限られています。 それにもかかわらず、遺伝子型と表現型の相関は、その誕生以来人類遺伝学の一部であり、多くの場合、タンパク質に対する影響の種類、変化したアミノ酸の特性、タンパク質内の変異体の位置など、一般化可能な変異体の特徴が使用されます。 腎臓学では、このアプローチの 2 つの最も成熟した応用例は、ADPKD とアルポート症候群に焦点を当てています。 ADPKD患者のために、臨床データとバリアントデータを統合することによって個人の腎不全時の年齢中央値を予測するPROPKD（多発性嚢胞腎における腎転帰の予測）スコアリングシステムが開発され、検証されています(26)。 PKD1 の切断型バリアントが腎不全のリスクが最も高く、次に非切断型 PKD1 バリアント、次に PKD2 のバリアントが続きます。また、タンパク質の長さを変える PKD1 の非切断型インフレーム挿入および欠失は、ミスセンス バリアントよりも高いリスクを伴うようです ( 27）。 同様に、アルポート症候群の患者の場合、ナンセンス変異は最も重篤な予後を示しますが、スプライシング変異とミスセンス変異はそれぞれ中間の表現型と軽度の表現型を示します。 遺伝子内のバリアントの位置、非コラーゲン性中断に対するその位置、置換アミノ酸などの他の要因も、患者の予後に影響を与えることが示されています(28-30)。 将来のツールには、その能力を向上させるために、一般的な亜種とまれな亜種の両方からの予測情報も含まれる可能性があります (31)。 より大きなデータセットが利用可能になれば、より多くのバリアント、理想的には同じバリアントを持つより異なるファミリーを、より適切な予測を可能にする堅牢な予後ツールの開発に統合できるようになります。 このようなツールは、予想される疾患の進行に基づいて参加者を層別化できるため、臨床試験に大きな影響を与える可能性があります。
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5. 治療
診断研究では、遺伝子診断の取得が治療に直接影響を与える可能性があることが示されています (表 1)。 例としては、ネフローゼ症候群およびCoQ10経路内の診断的変異体（COQ2、COQ6、ADCK2/COQ8B、PDSS2、MTTL1）の患者に対する高用量のコエンザイムQ10（CoQ10）補給の使用や、APRT患者に対するキサンチンオキシダーゼ阻害剤の使用が挙げられます。 (アデニン ホスホリボシルトランスフェラーゼ) 欠損症 (32、33)。 遺伝子診断により、効果のない治療への曝露を制限できます。 例えば、ネフローゼ症候群の遺伝的原因が特定された場合、遺伝性ネフローゼ症候群の症例の大部分は反応せず、これらの治療には重大なリスクが伴うため、免疫抑制は通常使用されません(34)。 今後の研究では、遺伝子検査による免疫抑制の制限による感染症やがんリスクの軽減など、副作用を回避するメリットを評価する必要がある。 さらに、単一遺伝子性疾患を有する未診断の患者を検出できることは、臨床試験におけるリスク層別化に役立ち、出力を最適化し、副作用への曝露を軽減することができます。
最終的な目標は、治癒治療を開発することです。 腎臓学における最も先進的な例の 1 つは、ファブリー病に対する遺伝子治療の応用です (35)。 ファブリー病は、GLA 遺伝子の 1,{2}} 個を超える異なる変異によって引き起こされ、そのほとんどは非常にまれであるか非公開であり、β-ガラクトシダーゼ A 活性の低下とスフィンゴ糖脂質の蓄積につながります(36)。 この病気の標準治療は酵素補充療法（ERT）ですが、定期的な点滴が必要であり、抗薬物抗体が治療を制限する可能性があります。 しかし、パイロット安全性研究では、非常にまれなミスセンス変異による古典的ファブリー病を患い、ERTで安定した治療を受けた5人の男性が遺伝子治療で治療された(35)。 彼らは、造血幹/前駆細胞に機能的GLA遺伝子を形質導入し、その後、自家造血幹細胞移植を介して再導入する、レンチウイルス媒介のエクスビボ遺伝子治療を受けた。 これらの患者は、白血球ガラクトシダーゼ A 活性の永続的な正常化と安定したスフィンゴ糖脂質レベルを示し、そのうちの 3 人 (60%) が ERT を中止することができ、妥当な有害事象プロファイルを示しました。 この研究は、さらなる改良により、より多くの患者に治癒治療が利用できる可能性があるという希望を私たちに与えてくれます。
ファブリー病は、女性患者に対する付き添い療法や治療決定など、個別化療法の興味深い例も提供します。 この状態における一般的な疾患のメカニズムは、酵素活性の低下を引き起こすタンパク質輸送の変化です。 ミガラスタットは酵素機能を回復するシャペロン分子であり、従順な変異を持つ個人の 35 ～ 50 パーセントで ERT と同様の臨床効果を示しますが、名前のない変異を持つ個人には効果がありません (37、38)。 この変異特異性により、遺伝子検査はファブリー病患者の治療を最適化するための重要なステップとなります。 この病気の X 染色体関連の性質により、女性は影響を受けない保因者であると長い間考えられていました。 しかし現在では、多くの女性が罹患していること、特定の変異体の特徴と偏ったXの不活化の間に複雑な相互作用があり、それが非常に不均一な臨床症状を引き起こすことが明らかになっている(39)。 このことは、女性のファブリー病患者をいつ、どのように治療するかという決定を複雑にしている。なぜなら、治療によって恩恵を受ける人もいるが、患者が症状を示す前に反応を予測するツールが不足しているためであり、さらなる研究が必要な分野が浮き彫りになっている。
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遺伝性腎臓病の患者には、RNA干渉（RNAi）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、CRISPR-Cas9などの新しい技術を使用した他の標的療法も利用可能になりつつある。 RNAi は遺伝性腎疾患の治療に大きな期待を示しており、TTR 変異による遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスの治療にパティシランを、AGT 変異による原発性高シュウ酸尿症 1 型の治療にルマシランを使用した第 III 相試験が肯定的に行われています (40, 41)。 これらの治療法は、変異に依存しないように設計されており、さまざまな異なる稀な変異を持つ個人の治療に使用できます。 CRISPR-Cas9 は、トランスサイレチンアミロイドーシス患者の小規模コホートで研究され、in vivo 送達技術を使用した標的遺伝子ノックダウンを通じて血清 TTR 産生を減少させることが示されました (42)。 切断型 COL4A5 変異体のエクソンスキッピング ASO 治療は、タンパク質の効果をインフレームのエクソン欠失に変化させることにより、臨床的および組織学的改善を誘導することがマウスで示されています (43)。 これは、通常は重篤な疾患を引き起こすが、ヒトではまだ研究されていない、さまざまなまれな短縮型 COL4A5 バリアントを持つ患者の治療選択肢となる可能性があります。 APOL1-関連腎症の治療アプローチには、APOL1発現を低下させるためのASO治療の使用と、その機能を低下させるためのAPOL1の小分子阻害剤の使用が含まれる(44)。 これらの標的を絞った個別化された治療法は、さまざまな遺伝病に適用される可能性が高く、将来的にはより良い治療法が得られるという希望を患者に与えてくれます。
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