第 2 部 腎臓病発症における腎尿細管ミトコンドリア機能不全の多面的役割
Jun 08, 2023
ミトコンドリアの生合成
ミトコンドリア数はミトコンドリア機能の重要な決定因子であり、より高いエネルギー需要に適応するための重要なメカニズムです (図 2)。 ミトコンドリア生合成は、ミトコンドリア数の重要な決定因子です。 ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPARG) 転写コアクチベーター (PGC1a) のコアクチベーター -1 は、ミトコンドリア生合成のマスター転写調節因子です。 急性および慢性腎臓病患者の腎臓では、PGC1a の発現が低かった[10]。 PCG1a の遺伝的欠失を持つマウスは、ベースラインでは健康に見えましたが、急性および慢性損傷に対する感受性の増加を示しました[28]。 同時に、尿細管特異的トランスジェニック発現 PGC1a は、急性腎損傷および線維症から保護されます。 尿細管細胞における PGC1a の過剰発現は、脂肪酸酸化の改善を通じてエネルギー不足を逆転させた [66]。 さらに、PGC1a は de novo NAD 生合成酵素のレベルも増加させました [28]。 PGC1a は、核因子赤血球関連因子 1 (NRF1) や NRF2 などの他の転写因子と連携して機能します。 NRF1 と NRF2 は、核ゲノムによってコードされる電子伝達鎖サブユニットの発現を制御します。 NRF1 はプロモーターに結合し、TFAM (転写因子 A ミトコンドリア) の発現を制御します。 NRF2 ノックアウトマウスは、疾患モデルにおいて組織損傷と線維症の増加を示しました [67]。 TFAMは、ミトコンドリアにコードされた遺伝子の転写と複製に必須である[68]。 TFAMの尿細管特異的欠失を持つマウスは、異常なOXPHOS、エネルギー枯渇（ATP低下）、細胞死、および腎線維症を示した[69]。 エストロゲン関連受容体アルファおよびガンマ (ESRRA、ESRRRG) 転写因子は、ミトコンドリア生合成の調節に役割を果たすことが示されています。 ESRRA欠失マウスはベースラインでは健康そうに見えたが、疾患環境下では尿細管損傷の増加を示した[70]。 尿細管特異的 ESRRG を有するマウスは、上皮萎縮、尿細管拡張、および嚢胞形成による腎不全で死亡した [71]。 ミトコンドリア生合成を回復するための薬理学的アプローチが開発されてきました。たとえば、β2-アドレナリン受容体 (2AR) アゴニストであるフォルモテロール [72, 73] や選択的 5- HT1F 受容体アゴニストである LY344864 [ 74]、LY334370 [75、76]。 このアプローチは、虚血性腎損傷における治療上の利点を示しました。
ミトコンドリアの動態、形状、サイズ、代謝回転
ミトコンドリアの形状とサイズは、分裂と融合によって制御されますが、これもあまり理解されていない機能の決定因子です (図 2)。 ミトコンドリア動態の異常は、急性および慢性の両方の疾患状態で観察されている[77]。 DRP1 (ダイナミン関連タンパク質 1) は、ミトコンドリア分裂のマスター調節因子です。 DRP1 の近位尿細管特異的欠失または DRP1 の薬理学的阻害剤である mdivi-1 治療、ミトコンドリア構造の保存、酸化ストレスの軽減、虚血性またはシスプラチン誘発性の腎損傷、炎症、およびアポトーシスからの保護 [78, 79] ]。 ミトフシン (MFN) 1 および 2 はミトコンドリア融合を制御します。 近位尿細管特異的MFN2欠損マウスは、急性腎損傷後の腎機能回復の促進と生存期間の延長を示した[80]。
損傷したミトコンドリアまたは古いミトコンドリアは、プロテアソームまたはマイトファジーによって分解されます。 マイトファジーは、オートファジー機構による損傷したミトコンドリアの選択的な分解を可能にします。 ミトコンドリア膜電位の損失は、マイトファジーのトリガーとして機能します (図 3)。 マイトファジーは、急性および慢性腎臓病の両方で役割を果たします。 PINK1 と PARKIN は重要なマイトファジー誘導因子です。 健全なミトコンドリアへの PINK1 の挿入は、PARL (菱形様タンパク質) を介した PINK1 の切断と、プロテアソーム依存性経路による迅速な除去を誘導します。 細胞ストレス下では、膜電位が低下した欠損ミトコンドリアが外膜にPINK1を蓄積します。 ミトコンドリア外膜上のPINK1は、ミトファゴソーム形成のためにPARKINを動員します。 PINK1 または PARKIN ノックアウトマウスはマイトファジーが低く、LPS [81]、シスプラチン [82]、または UUO 手術 [83] の注射後に重度のミトコンドリア損傷、mtROS 産生の増加、細胞死および腎損傷の増加を示します。 ミトコンドリアのメチルマロニル補酵素 A ムターゼ (MMUT) の欠損は、腎損傷に関連する遺伝性の代謝障害です。 MMUT ノックアウトマウスは PINK1- 指向性のマイトファジーを鈍化し、機能不全のミトコンドリアの蓄積と腎臓上皮の機能不全を引き起こしました [84]。
Bcl2 Interaction Protein 3 (BNIP3)、BNIP3L (NIX)、および FUNDC1 は、PINK1/Parkin 非依存性のマイトファジー受容体です。 BNIP3 を過剰発現したマウスでは、アポトーシスが低下し、急性腎障害が軽減されました [85]。 BNIP3 は、低酸素誘導性因子 1- アルファ (HIF1a) によって転写制御されます。 BNIP3 は、マイトファジー [86] を介してミトコンドリア ROS を調節することにより、適応代謝応答の重要なメディエーターです。 組換えアデノウイルスベクターによるNIXの過剰発現は、高タンパク質食にチャレンジしたマウスにおけるミトコンドリアの断片化と尿細管細胞のアポトーシスを減少させた[87]。 FUNDC1ノックアウトマウスは、ROSレベルが高く、炎症が亢進し、エリスロポエチン産生が損なわれていた[88]。 最近の論文では、PHB2 (プロヒビチン 2) が別のミトコンドリア内膜マイトファジー受容体であることが実証されました [89]。 PHB2のノックダウンはマイトファジーを低下させ、細胞死を増大させたが、PHB2の過剰発現はそれをインフラマソーム活性化から保護した[90]。 遺伝子モデルに加えて、マイトファジーの薬理学的強化も有益であることが示されています。 MitoQ 治療 (ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質) はマイトファジーを改善し、糖尿病による尿細管損傷から保護しました [41]。 コエンザイム Q10 (CoQ10) は、ミトコンドリア呼吸系における電子伝達体です。 CoQ10 投与は糖尿病性腎疾患におけるマイトファジーを回復させ、腎機能を改善しました [91]。
ミトコンドリアの動態と品質管理は腎機能にとって重要であり、特にマイトファジーは損傷したミトコンドリアの除去と再利用において重要な役割を果たします。 マイトファジーの強化はミトコンドリアの健康を改善する潜在的な戦略であり、動物モデルで利点が示されました。
カンカエキスとカンカ末
炎症の制御におけるミトコンドリアの役割
重度のミトコンドリア損傷およびミトコンドリアクリアランスの欠陥は、ミトコンドリア DNA (mtDNA) のサイトゾルへの漏出を引き起こす可能性があります。 mtDNA 漏出の正確なメカニズムはまだ完全には理解されていません (図 4)。 ミトコンドリア外膜の BAK および BAX 細孔は、ミトコンドリア内膜ヘルニアや mtDNA のサイトゾル放出を引き起こす可能性があります [6]。 サイトゾル内の mtDNA の存在は病原体感染の兆候であり、サイトゾルのヌクレオチド感知経路によって認識されます。 核酸受容体は、2 つの主要なカテゴリに分類できます。免疫感知受容体には、Toll 様受容体 3 (TLR3)、TLR7、TLR8、TLR9、レチノイン酸誘導性遺伝子 I (RIG-I)、黒色腫分化関連受容体が含まれます。遺伝子 5 (MDA5)、メラノーマ 2 (AIM2) およびサイクリック GMP-AMP シンテターゼ (cGAS) には存在しません。 二本鎖 RNA (dsRNA) 活性化プロテインキナーゼ R (PKR)、テトラトリコペプチドリピート 1 (IFIT1)、2'-5'-オリゴアデニル酸シンテターゼ 1 (OAS1) およびリボヌクレアーゼ L を含む IFN 誘導性タンパク質などの核酸受容体 ( RNase L)、および RNA 1 (ADAR1) に作用するアデノシン デアミナーゼ。 2つのチームは、シスプラチン誘発損傷モデル[92]および尿細管特異的TFAMノックアウトマウス[69]を含む疾患腎尿細管細胞におけるインターフェロン遺伝子刺激因子（STING）cGAS細胞質DNA感知経路の活性化を独立して報告した。 C176を使用したSTINGの薬理学的阻害、またはSTINGの遺伝子欠失は、急性および慢性腎疾患モデルの両方で腎損傷を軽減した[69]。 リスクバリアント APOL1- 誘発糸球体疾患モデルを分析した最近の研究では、腎疾患に関連する APOL1 バリアントがマイトファジーを変化させ、mtDNA のサイトゾル漏出と cGAS および STING の活性化を引き起こすことが示されました [93、94]。 STING は、TBK1、IRF3、IRF7 などの下流分子を活性化し、インターフェロン刺激遺伝子 (ISG) の発現を誘導します。 ISG15 は細胞外空間に放出され、免疫細胞の移動と活性化を制御すると報告されています [95]。 テザリンと呼ばれる Bst2 は、樹状細胞の活性化 [96] または T 細胞の増殖 [97] を促進します。 NFkB は STING の下流ターゲットでもあります。 腎臓の炎症におけるNFκBの役割は十分に説明されている[98]。
マクロファージによって取り込まれたサイトゾルのミトコンドリア DNA または壊死細胞 DNA は、別のサイトゾルのヌクレオチド感知経路である AIM2 も活性化する可能性があります [99]。 ある研究では、AIM2 KO マウスはカスパーゼ-1の活性化とIL-1Bの発現の低下を示し、UUOによって誘発される腎損傷から保護されていました[100]。 一方、腎毒性血清（NTS）誘発糸球体腎炎モデル研究では、AIM2 KOマウスはより重篤な糸球体三日月形成、尿細管損傷、炎症を示し[101]、状況がAIM2の役割に依存することを示唆している。 RIG-Iの遺伝的欠失を持つマウスも、組織線維症や腎臓病から保護された[102]。
エンドソーム上に発現するトール様受容体 (TLR) はサイトゾルのヌクレオチドを認識し、自然免疫応答と炎症カスケードを引き起こします。 サイトゾル mtDNA は TLR9 を活性化することが示されています [103]が、腎臓病における TLR9 の役割は完全には理解されていません。 腎損傷は、TLR9 を完全に欠損したマウスの盲腸結紮穿刺 (CLP) 誘発性敗血症モデルでは軽減されました [104]。 腎近位尿細管のみにTLR9を欠損しているマウスは、より重篤なAKIを呈した[105]。
カンクササプリメント
アポトーシス
ミトコンドリアは、多数の細胞死メカニズムを調整する上で重要な役割を果たします。 アポトーシスは、細胞膜の破壊を伴わずに起こる非炎症性の細胞死メカニズムです。 BAX/BAK細孔を通ってミトコンドリアからサイトゾルへシトクロムcが放出されると、その後に続くカスパーゼ-9などのカスパーゼが活性化され、続いてカスパーゼ-3などの実行カスパーゼが活性化されます（図5）。 アポトーシスは、急性および慢性腎臓病の両方で観察されており、急性および慢性腎臓病における尿細管細胞および有足細胞の損失を引き起こす主要なメカニズムであると考えられます。 急性腎損傷および腎線維症における汎カスパーゼ阻害剤の効果はまだ決定的ではありません。 以前の研究では、z-VAD (汎カスパーゼ阻害剤) が腎尿細管細胞のアポトーシスを阻害し、虚血後の炎症や組織損傷を防止することが示されました [106]。 その後の研究では、z-VAD治療は虚血再灌流モデルにおける腎損傷を改善できなかった[107]。 さらに、オートファジーに対する潜在的な影響など、z-VAD の特異性も疑問視されています [108]。 カスパーゼ-3 KO マウスは、虚血性損傷後の微小血管内皮細胞のアポトーシスが軽度であり、腎線維化が減少した[109]。 BAX/BAK ダブル KO マウスでは腎尿細管細胞のアポトーシスも軽減され、虚血性損傷後の腎機能が改善した [110]。 腎機能ゲノムワイド関連研究により、カスパーゼ-9が腎疾患リスク遺伝子であることが特定されました。 カスパーゼ-9の発現を低下させると、マウスは腎損傷や線維症から保護され[111]、疾患発症におけるアポトーシスの原因的役割が示された。
結論
腎臓の尿細管は、大量のナトリウムやその他の溶質を輸送するためのエネルギーを生成するためのミトコンドリア密度が最も高いものの 1 つです。 ミトコンドリアの生合成、動態、およびマイトファジーの欠陥は、細胞が細胞のエネルギー要件を満たさないことによって腎疾患の発症に寄与します。 ミトコンドリアの損傷は、急性または慢性の腎損傷において広く認識されています。 ミトコンドリアの損傷は、複数の細胞死機構 (アポトーシス、ネクロトーシス、ピロトーシス、フェロトーシス) を引き起こし、上皮細胞の損失、炎症、腎臓病の原因となります。 欠陥のあるミトコンドリアはROSを放出し、さらなるミトコンドリアの損傷はミトコンドリアDNAのサイトゾル漏洩を引き起こし、サイトゾルヌクレオチドセンサーを活性化し、炎症を誘発し、腎臓病の発症を促進する可能性があります（図6）。 今後の研究は、疾患状態で観察されるさまざまなミトコンドリア変化間の関係と階層を理解することを目的とします。 さらに、ミトコンドリアは核、小胞体、ペルオキシソームなどの他の細胞小器官と相互作用するため、将来の研究は疾患におけるミトコンドリアの機能不全と細胞小器官の相互作用をより詳しく分析することを目指す必要があります。 患者のミトコンドリア機能を監視するための非侵襲的方法を開発することも望ましいであろう。 ミトコンドリアの機能不全を標的とする薬剤は、腎疾患の治療と予防に有望である可能性があります。 酸化ストレス、ミトコンドリア生合成、細胞死を標的とする薬剤など、これらの薬剤の一部は動物モデルで有望な効果を示していますが、腎臓病患者に対する有効性は確立されていません。
腎臓に対するシスタンケの効果
カンクサは、さまざまな病気の治療に何世紀にもわたって使用されてきた伝統的な中国のハーブです。 最近の研究では、体の濾過システムの重要な部分である腎臓にプラスの効果があることが明らかになりました。 このエッセイでは、距離が腎臓に及ぼす影響について概説します。
距離を置くことの主な利点の 1 つは、腎臓の機能を改善できることです。 このハーブは、酸化ストレスや炎症によって引き起こされる損傷から腎臓を保護することが示されています。 長期にわたる炎症や酸化損傷は慢性腎臓病や腎不全につながる可能性があるため、これは重要です。 シスタンケは、腎臓が適切に機能するために必要な、腎臓への血流を増加させることもわかっています。
シスタンケは、腎機能障害の指標である高クレアチニン値を下げることがわかっています。 通常、高いクレアチニン値は慢性腎臓病を患っている人に見られ、これは最終的に末期腎疾患につながる可能性があります。 カンクサはクレアチニンレベルを調節し、それによって腎臓損傷のリスクを軽減することが示されています。
さらに、距離には利尿作用があります。 これは、尿量を増加させ、腎臓から毒素を排出するのに役立つことを意味します。 腎臓結石を分解して体から除去するのに役立つため、距離を置くことは腎臓結石のある人にとって有益です。
最後に、距離には抗炎症作用があり、腎臓の炎症を患っている人に役立ちます。 腎臓の炎症は、糸球体腎炎や腎盂腎炎などのさまざまな腎臓疾患に関連していることがよくあります。 シスタンケは腎臓の炎症を軽減し、腎臓を損傷から保護します。
結論として、距離は腎臓にいくつかのプラスの影響を与えます。 腎臓への血流を増加させ、高クレアチニンレベルを下げ、尿量を増やし、炎症を軽減します。 これらの利点により、Cistanche は慢性腎臓病を含むさまざまな腎臓疾患の治療薬となる可能性があります。 ただし、腎臓の健康に対するこのハーブの潜在的な利点を完全に理解するには、さらなる研究が必要です。
シスタンシュの利点
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