第 1 部 2 型糖尿病における慢性腎臓病患者の新たな治療機会の調査：フィネレノンの役割
May 30, 2023
概要
標準治療にもかかわらず、慢性腎臓病 (CKD) や 2 型糖尿病 (T2D) の患者は透析に進み、心不全で入院し、早期に死亡します。 ミネラルコルチコイド受容体 (MR) の過剰活性化は炎症や線維症を引き起こし、腎臓や心臓に損傷を与えます。 非ステロイド性の選択的 MR アンタゴニストであるフィネレノンは、動物モデルと第 II 相臨床試験の両方で腎臓と心臓の保護をもたらします。 血清カリウムや腎機能への影響は最小限です。 これまでで最大のCKDアウトカムプログラムで構成されているFIDELIO-DKD（腎不全と糖尿病性腎疾患における疾患進行の減少におけるフィネレノン）およびFIGARO-DKD（糖尿病性腎疾患における心血管死亡率および罹患率の減少におけるフィネレノン）は、その有効性を調査する第III相試験です。そして、T2Dにおける早期CKDから進行CKDまでの腎不全および心血管転帰に対するファインエノンの安全性。 心エコー図やバイオマーカーを含めることで、病態生理学への理解を広げます。 生活の質の測定を含めることにより、患者中心の結果を提供します。 そして、研究が十分ではないが高リスクの心腎亜集団を含めることにより、CKDを伴うT2Dの治療範囲を広げる可能性がある。
キーワード
アルブミン尿、CKD、臨床試験、糖尿病性腎疾患、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬。
序章
糖尿病は慢性腎臓病 (CKD) の主な原因であり [1、2]、CKD から末期腎臓病 (ESKD) への進行の危険因子であり [3]、費用がかかります [4]。 2015 年の米国のメディケア支出は、CKD と ESKD に対してそれぞれ 640 億ドル、340 億ドルを超えましたが、CKD に起因する英国の総支出は 2010 年に 14 億 5000 万ポンドと推定されています [4、5]。 2 型糖尿病 (T2D) における CKD も平均余命の短縮と関連しています。 512 700 患者を対象とした最近の研究では、糖尿病自体が平均余命を 10 年短縮し、早期 CKD は 6 年短縮する可能性があるが、T2D を伴う早期 CKD は寿命を 16 年短縮することが実証されました [6]。 T2Dの早期CKD患者は、ESKDに進行するよりも死亡する可能性がはるかに高いにもかかわらず、腎不全のランダム化試験から除外されることがよくあります。 さらに、糖尿病とCKDはどちらも心血管（CV）疾患と強く関連しています[2、7]。 特に、腎障害のマーカーであるアルブミン尿は、CV および全死因死亡率の独立した予測因子です [8、9]。
Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]。 しかし、ACEis または ARB の使用と SGLT2is の併用にもかかわらず、ESKD への進行の残留リスクと CV の罹患率および死亡率の両方を低減する必要性は依然として満たされていません [11、14]。
ミネラルコルチコイド受容体 (MR) の病態生理学的過剰活性化が炎症と線維症を引き起こし、CKD とそれに関連する罹患率の進行の主要な要因であるという証拠が増えています。 したがって、MR の遮断は、CKD の進行を遅らせるための新しい治療アプローチとして研究されています [15、16]。 早期 CKD [腎臓病: 世界的転帰の改善 (KDIGO) ステージ G1A2、G2A1、または G2A2] への介入は、CKD の進行および CKD 関連の罹患率および死亡率を遅らせる上でより効果的です [12、17]。 したがって、可能な限り早い段階で炎症と線維化を軽減することが、最も効果的な介入であることが判明する可能性があります。 MR を活性化するステロイドホルモンであるアルドステロンとコルチゾールはほとんどの医師によく知られていますが、MR アンタゴニスト (MRA) は CKD および T2D 患者への使用が適応されていないため、一般的に使用されていません [18-21]。 さらに、この患者集団におけるそれらの使用を裏付けるデータは限られたものしか存在しません。 利用可能なステロイド系 MRA であるスピロノラクトンとエプレレノンは、どちらも心不全治療における死亡率と入院を減らすのに効果的です [22、23]。 しかし、腎疾患から ESKD への進行速度を低下させる役割は不明です。 フィネレノンは、MR に対する高い親和性と、動物モデルで炎症と線維症を軽減することが示されている独自の結合モードを備えた、新規の非ステロイド性選択的 MRA です [16、24-27]。 さらに、第 II 相試験では、プラセボと比較して、より微細なエノンと有害事象によるアルブミン尿の大幅な減少、およびスピロノラクトンと比較して高カリウム血症の減少が実証されました [28]。 FIDELIO-DKD（糖尿病性腎疾患における腎不全と疾患進行の軽減におけるフィネレノン）試験とFIGARO-DKD（糖尿病性腎疾患における心血管死亡率および罹患率の低減におけるフィネレノン）試験は、心腎への効果の生物学的妥当性とフェーズからの有望なデータの両方に基づいています。 II 試験 [16]。 今回我々は、T2DのCKD患者の心腎転帰を改善するための新たな治療機会を提供する上で、これらの試験が果たす役割を探る。 我々は、T2D における CKD に対する新しい治療アプローチとして、より微細なエノンの使用を強調します。 私たちは、標準的なバックグラウンド療法に加えて、プラセボと比較したファインエノンの腎および心血管保護効果を評価する2つの独立した個別検出力試験を含むランダム化臨床試験プログラムを行う理論的根拠を探ります。
カンカエキスとカンカ末
フィネレノンの作用機序
MR は核ホルモン受容体のスーパーファミリーに属し、主に心臓、腎臓、血管系、脳、腸、骨髄細胞で発現します [15]。 MR 遺伝子発現が体液、電解質、血行力学的恒常性を制御することはよく知られています [16、29]。 あまり知られていない事実は、T2D や CKD などの慢性病態生理学的疾患状態に関係する MR の過剰活性化が高レベルの炎症や線維化を引き起こし、心腎疾患における末端臓器損傷につながるということです (図 1) [15、16] 。
ステロイド性MRAと新規の非ステロイド性MRAは両方とも、炎症誘発性および線維化促進性遺伝子の発現を低下させることにより、MRの過剰活性化を阻害し、その有害な影響を軽減するために使用できます[16、29]。 スピロノラクトンとエプレレノンは両方とも、慢性心不全および左心室駆出率の低下を有する患者における心血管疾患の罹患率および死亡率の効果的な減少を実証している[15]。 さらに、スピロノラクトンは、心不全患者の内皮機能不全を改善し、一酸化窒素の生物学的利用能を増加させ、それによって心血管死亡率を低下させることが証明されている[30]。 ただし、この利点は糖尿病患者では観察されませんでした[31]。 重要なのは、ステロイド系MRAはCKDおよびT2D患者の治療には適応されないことである。 それらの使用は、高カリウム血症、および非選択的 MRA スピロノラクトンの場合、女性化乳房などの抗アンドロゲン性副作用と関連しています (スピロノラクトンの米国および英国の処方情報に示されているように) [18、21]。 さらに、研究では、スピロノラクトンを投与されている患者においてコルチゾールおよび糖化ヘモグロビン（HbA1c）レベルが増加することが実証されています[32、33]。 対照的に、第 II 相試験ではファインエノンを使用した場合、HbA1c には変化が観察されませんでした [34]。 エプレレノンはクレアチニンクリアランスのある高血圧患者には禁忌です<50 mL/min, any patient with creatinine clearance of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].
フィネレノンは、少なくともスピロノラクトンと同じくらい強力で (図 1)、エプレレノンよりも選択的な MR 遮断をもたらします [27]。 スピロノラクトンやエプレレノンとは異なり、より微細なエノンは、肥大性、炎症誘発性、および線維化促進性遺伝子の発現に関与する転写補因子の動員を阻害する独自のメカニズムでMRに結合できる非ステロイド性構造を持っています[36、37]。 前臨床動物モデルでは、ファインエノンの腎臓への利点は、腎臓における炎症誘発性および線維化促進性マーカーの発現の減少、糸球体、尿細管および腎血管の損傷からの保護、およびタンパク尿の改善によって明らかです[24-26]。 また、等ナトリウム利尿用量のステロイド性MRAエプレレノンと比較した場合、より微細なエノンは、齧歯動物モデルにおける腎臓の心肥大、タンパク尿、炎症、線維症のより効果的な減少を実証した[24、37、38]。
浮上する重要な疑問は、新規 MRA が高カリウム血症のリスクを軽減しながら腎臓を保護できるかどうかです。 前臨床研究では、高カリウム血症を引き起こすことなく、MR 遮断によって心腎保護を達成できることが実証されています。 Huang らのデータ。 [29]は、細胞型MRノックアウトマウスを用いて、骨髄性MRシグナル伝達の低下が尿中カリウム濃度に影響を与えることなく腎臓を保護できることを示唆している。 ファインエノンの前駆体である BR-4628 を使用した前臨床研究でも、尿中のナトリウムとカリウムに実質的な影響を与えることなく、腎臓の構造と機能が改善されることが実証されています [39]。 最後に、より微細なエノンは、齧歯類のCKDモデルにおいて骨髄性MRを遮断することにより、炎症を起こした腎組織へのマクロファージの浸潤を阻害することが示された[26]。
心不全患者およびCKDおよびT2D患者を対象としたファインエノンの第II相試験からの新たなデータは、高カリウム血症も腎機能の低下もその使用を制限する要因ではないことを示している[15]。 ファインエノンが血清カリウムレベルに与える影響が最小限である正確な理由は不明です。 しかし、これは、ファインダーエノンの MR 拮抗作用の独特の様式とそれに続く転写補因子の動員、その短い血漿半減期と活性代謝物の欠如、およびファインダーエノンの組織分布特性に関連している可能性があります。スピロノラクトンやエプレレノンとは対照的に、心臓と腎臓は腎臓でより多くの薬物蓄積を示します[24](図1)。
カンクサの丸薬
Finalone フェーズ II プログラム
The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2,000人の患者を対象とし、T2DおよびCKDの患者、またはT2Dおよび/またはCKDにより駆出率が低下した心不全患者におけるファインエノンの安全性と有効性を試験するように設計された（補足データ、表1）[28、40、41]。 ARTS第IIa相研究では、より微細なエノンはスピロノラクトンと比較して血清カリウムの増加が有意に少ないが、血行動態ストレスの心臓バイオマーカー[B型ナトリウム利尿ペプチドおよびN末端プロホルモンB型ナトリウム利尿薬]の減少には少なくとも同等の効果があることが実証されました。ペプチド (NT-proBNP)] と安定した慢性心不全患者におけるアルブミン尿 [41]。 また、腎機能の悪化に関連する有害事象の発生率は、スピロノラクトンと比較して、ファインエノンの方が低かった[41]。
悪化した心不全のため入院後7日以内に治療を受けた患者を対象としたARTS-HF（ARTS-心不全）第IIb相試験では、ファインエノンはエプレレノンと比較してNT-proBNPレベルを同程度に低下させた[40]。 しかし、何らかの原因による死亡、CV入院、または心不全の悪化による緊急症状の探索的複合エンドポイントは、エプレレノンと比較してファインエノンの方が発生頻度が低く、観察された血清カリウムの平均増加はより小さかった（補足データ、表1）[40] 。
T2Dおよびアルブミン尿[尿アルブミン：クレアチニン比（UACR）30mg/g]患者823名を対象とした、ACEiまたはARBによる安定療法を受けたARTS-DN（ARTS-糖尿病性腎症）第IIb相試験では、異なる1回投与の安全性と有効性が評価されました。 - プラセボと比較したファインエノンの 1 日用量 (最大 20 mg) [28]。 これらのCKDを伴うT2D患者において、ファインダーエノンは、プラセボと比較して用量依存的にUACR（主要転帰）の25～38パーセントの減少を示しました10-、15-、および{{14} }mgを1日1回のグループに90日間にわたって投与します。 カリウムおよび腎機能に対する悪影響は最小限であり、血圧低下に対する効果も限定的であることが実証されました。 UACRの用量依存的な減少と、報告された血圧またはeGFRのわずかな減少（用量依存性ではなかった）との間には、有意な相関関係は観察されなかった。 これは、アルブミン尿に対するファインエノンの効果が、測定された血行力学的効果とは無関係であることを示唆している可能性がある[28]。 さらに、より微細なエノンでは HbA1c レベルの変化は観察されませんでした [34]。 ARTS-DN の発見は、CKD のすべての段階の T2D 患者における腎臓と CV の転帰を調査するために、より微細なエノンを使用した大規模な第 III 相プログラムを開始するための理論的根拠を提供しました。
ヘルバ・シスタンケ
MRA に伴う高カリウム血症およびフィネレノン第 II 相プログラムにおける治療中に発生した高カリウム血症
2014年、コクラン・データベース・システマティック・レビューは、1549人の患者を対象とした27件の研究において、ACEiまたはARBに加えてMRAを使用したことを報告した[42]。 ESKD や重大な CV の副作用などのハードエンドポイントは、これらの試験では認められませんでした。 ステロイドMRAはプラセボと比較して高カリウム血症のリスクを2倍にし(11件の研究、632人の患者からのデータ)、リスク比(RR)は2.00 [95パーセント信頼区間(CI) 1.25-3.20]であり、必要な数は追加の有害な転帰を治療する場合は 7.2 (95% CI 3.4-1)。
図 2 は、第 II 相ファインエノン試験において血清カリウム 5.6 mEq/L と定義される高カリウム血症の治療中に発現した副作用を有する患者の割合を示しています。 このイベントは、ARTS、ARTS-HF JapanとプールされたARTS-HF、ARTS-DN JapanとプールされたARTS-DNの3つの第II相ランダム化試験のそれぞれにおいて、血清カリウム5.6mEq/Lと定義される高カリウム血症として報告された。 そのうちの 2 つの試験では、ARTS ではスピロノラクトン、ARTS-HF ではエプレレノンというアクティブコンパレーターが使用されました [40、41]。 ARTSでは、スピロノラクトンと比較して、より微細なエノンを使用した場合、高カリウム血症という治療中に発生する有害事象の発生率が低かった。 ARTSHF では、治療中に発生した高カリウム血症の有害事象の発生率はエプレレノンと同等でした。 ARTS-DN では高カリウム血症の有害事象の発生率は低かったが（より細かいエノンを使用した場合の統合発生率は 2.1 パーセント、プラセボを使用した場合は 0 パーセント）、各用量の血清カリウムにはベースラインから 90 日目まで統計的に有意な変化があった。より細かいエノン[28]。
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ラジブ・アガルワル 1 、ステファン・D・アンカー 2 、ジョージ・バクリス 3 、ゲラシモス・フィリッパトス 4 、バートラム・ピット 5 、ピーター・ロッシング 6,7、ルイス・ルイロペ 8,9,10、マーティン・ゲベル 11、ピーター・コルクホフ 12、クリスティーナ・ノヴァック 13、アメール・ジョセフ 14。 FIDELIO-DKD および FIGARO-DKD 調査員を代表して
1 リチャード L. ルードブッシュ VA メディカル センターおよびインディアナ大学、米国インディアナ州インディアナポリス、
2 心臓病科 (CVK) およびベルリン健康研究所再生療法センター、ドイツ心臓血管研究センター パートナー サイト ベルリン、シャリテ大学、ベルリン、ドイツ、
3 シカゴ医科大学医学部、シカゴ、イリノイ州、米国、
4 アテネ国立カポディストリアン大学医学部、アティコン大学病院心臓病科、アテネ、ギリシャ、
5 ミシガン大学医学部医学部、米国ミシガン州アナーバー、
6 Steno Diabetes Center Copenhagen, ゲントフテ, デンマーク,
7 コペンハーゲン大学臨床医学科、コペンハーゲン、デンマーク、
8 心腎トランスレーショナル・ラボラトリーおよび高血圧ユニット、研究所imas12、マドリッド、スペイン、
9 IBER-CV、病院大学、10 月 12 日、マドリッド、スペイン、
10 マドリッド欧州大学スポーツ科学部、マドリード、スペイン、
11 研究開発、統計およびデータ洞察、バイエル AG、ベルリン、ドイツ、
12 研究開発、心臓血管前臨床研究、バイエル AG、ヴッパータール、ドイツ、
13 研究開発、臨床開発業務、バイエル AG、ヴッパータール、ドイツ
14 心臓病学および腎臓学臨床開発、バイエル AG、ベルリン、ドイツ
