第 2 部 2 型糖尿病における慢性腎臓病患者の新たな治療機会の調査：フィネレノンの役割
May 30, 2023
フィネレノンフェーズⅢプロジェクト
FIDELIO-DKD および FIGARO-DKD は、CKD 進行および CV 死亡率の低下におけるファインラーエノンの有効性と安全性を調査する大規模な国際的無作為化二重盲検プラセボ対照試験（それぞれ n=5674 および n=7354）です。 CKD および T2D 患者の罹患率 [43、44]。 この研究には、6大陸にわたる48の国と地域からの患者が登録されました（図3および補足データ、図1）[43、44]。
FIDELIO-DKD および FIGARO-DKD は独立したイベント駆動型試験であり、発生した主要エンドポイントの総数を使用して、それぞれの主要エンドポイントで 20 パーセントの相対リスク低減を検出するための最低 90 パーセントの検出力を提供します。プラセボ。 試験は、重要かつ関連性のある腎臓およびCVアウトカムからなる、共通かつ相互的な一次エンドポイントおよび重要な二次エンドポイントを含むように設計されました（図3）。 FIDELIO-DKD 主要評価項目は、腎不全の最初の発生までの時間を複合したもので、90 日間にわたる慢性透析または腎移植 (ESKD) の開始、または持続的な eGFR のいずれかとして定義されます。<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]
他の副次評価項目には、あらゆる原因による死亡および入院が含まれます。 年間換算 eGFR 傾きなどの探索的エンドポイントも研究されます。 さらに、この試験では、健康関連の生活の質の変化を前向きに評価します。この変化は、36-項目腎臓病の生活の質と5-レベルのヨーロッパの生活の質{を使用してすべての患者を対象に評価されます。 {3}} アンケートの寸法を決定します。 さらに、この試験には心エコー検査とバイオマーカーの代替研究が含まれるため、この患者集団ではこれまでここまで取り上げられていなかった側面である病態生理学と患者中心の転帰を考慮する深い洞察に貢献することになる。
FIGARO-DKD および FIDELIO-DKD 集団と T2D を伴う CKD における他の試験との比較
eGFRが保存されている患者は、T2D試験によるCKDから除外されることが多い。 高アルブミン尿患者（UACR 30-<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/min/1.73 m2 (図 4A および表 1) が適切に表現されています。 両方の試験に含まれた患者の合計 39.9 パーセント (5196/ 13 028) が、eGFR が保存されたこの集団に相当しました。
FIDELIO-DKD および FIGARO-DKD 患者集団における心腎リスクをより適切に定量化するために、検証済みのツールを使用しました。 KDIGO CKD ワーキンググループは、CKD と CV の結果を予測するためのリスク層別化ツールで eGFR と UACR カテゴリーの組み合わせを使用しています [12]。 結果を図 4B に示します。 2 つの試験全体で、中程度、高、および非常に高い KDIGO リスク スコアがそれぞれ 10 パーセント、41.1 パーセント、および 48.3 パーセントの患者で認められました。 約 90% が少なくとも重大な臨床転帰のリスクが高かった。
カンカエキスとカンカ末
FIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKDの患者集団を他の試験とさらに比較するために、CVおよび/または腎転帰を調査するT2D試験における最近のCKDに登録されたベースラインUACRおよびeGFRデータの要約推定値をプロットしました（図5、補足データ、図2）および補足データ、表 2)。 高アルブミン尿集団は他の試験では過小評価されていますが、FIDELIODKD および FIGARO-DKD プログラムではよく示されており、4,070 人（31.2 パーセント）の患者がベースラインで高アルブミン尿でした（図 5、補足データ、図 2、および補足データ、表 2）。 。 アルブミン尿は、正常上限範囲内のレベルであっても、CV および全死因死亡率の独立したリスク マーカーです [8、9]。 したがって、この高リスク CV 集団により、CKD の初期段階のこの患者グループにおける CV 転帰を軽減するためのより微細なエノンの潜在的な利点について、より深い洞察が可能になるはずです。
プールされた試験集団はCVイベントのリスクが高く、T2DおよびCKD患者を対象としたカナグリフロジンのCREDENCE（糖尿病および腎症臨床評価におけるカナグリフロジンと腎イベントの臨床評価）試験と比較して、ベースライン時の平均eGFRが低いにもかかわらず（表1;補足）データ、表 2 および補足データ、図 2) を参照すると、FIDELIODKD および FIGARO-DKD 集団は、ベースライン HbA1c および収縮期血圧の低下に関して CREDENCE 試験と比較して良好に制御されていました (表 1; 補足データ、表 2)。 適切に管理された患者集団を評価することで、試験結果内のばらつきや交絡因子が最小限に抑えられます。 さらに、血糖コントロールと心血管リスクに対する最良の標準治療に加えて、より微細なエノンの潜在的な心腎効果の検証も可能になります。
FIDELIO-DKD および FIGARO-DKD 試験は、FIGARO-DKD における CV 疾患のリスク軽減および FIDELIO-DKD における CKD 進行リスクの軽減に対するファインエノンの効果を調査するように設計されていますが、1 つの試験プログラム内で所見を相互検証します。 これまでにこのように設計された試用プログラムはありませんでした。 他の試験と同様に、FIDELIO-DKD および FIGARO-DKD は、ACEi または ARB の最大耐容表示用量で承認された標準治療を受けている患者を調査しました (表 1)。 さらに、含まれる患者の約 7% は、ベースラインで SGLT2is およびグルカゴン様ペプチド-1 受容体アゴニストも投与されました (表 1)。 FIDELIO-DKD 試験および FIGARO-DKD 試験で SGLT2is を投与された集団は比較的少数ですが、このサブグループはファインエノンと SGLT2i の両方を投与した場合の効果についての洞察を提供する可能性があります。
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結論
FIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKD研究は、これまでで最大のCKDアウトカムプログラムを構成しており、根底にある疾患プロセスを標的としたT2DにおけるCKD治療への新しいアプローチの効果を判定することになる。 このアプローチは、これまで研究が不十分で高リスクの心腎サブグループを含めることにより、CKD 患者の対象範囲を拡大します。 そのため、この試験には、血糖コントロールとCV危険因子のコントロールのための最良の標準治療にもかかわらず、心腎リスクが高い高アルブミン尿および非常に高アルブミン尿の患者が意図的に含まれていた（表1）。 また、この試験は、この高リスク集団における主要な腎臓および心血管疾患の転帰に対する有効性と安全性の両方を実証するために強化されています。 最後に、FIDELIO-DKD 試験と FIGARO-DKD 試験は、安全性試験とは対照的に、事前に指定された優位性試験であり、血糖降下効果のない治療法を評価します。 これらの試験は、CKD の進行を軽減し、CKD の連続体全体にわたって T2D 患者の心腎臓を保護する可能性を秘めています。 試験はそれぞれ2020年と2021年に完了する予定だ
カンクサの丸薬
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ラジブ・アガルワル 1 、ステファン・D・アンカー 2 、ジョージ・バクリス 3 、ゲラシモス・フィリッパトス 4 、バートラム・ピット 5 、ピーター・ロッシング 6,7、ルイス・ルイロペ 8,9,10、マルティン・ゲベル 11、ピーター・コルホフ 12、クリスティーナ・ノヴァック 13、アメール・ジョゼフ 14。 FIDELIO-DKD および FIGARO-DKD 調査員を代表して
1 リチャード L. ルードブッシュ VA メディカル センターおよびインディアナ大学、米国インディアナ州インディアナポリス、
2 心臓病科 (CVK) およびベルリン健康研究所再生療法センター、ドイツ心臓血管研究センター パートナー サイト ベルリン、シャリテ大学、ベルリン、ドイツ、
3 シカゴ医科大学医学部、シカゴ、イリノイ州、米国、
4 アテネ国立カポディストリアン大学医学部、アティコン大学病院心臓病科、アテネ、ギリシャ、
5 ミシガン大学医学部医学部、米国ミシガン州アナーバー、
6 Steno Diabetes Center Copenhagen, ゲントフテ, デンマーク,
7 コペンハーゲン大学臨床医学科、コペンハーゲン、デンマーク、
8 心腎トランスレーショナル・ラボラトリーおよび高血圧ユニット、研究所imas12、マドリッド、スペイン、
9 IBER-CV、病院大学、10 月 12 日、マドリッド、スペイン、
10 マドリッド欧州大学スポーツ科学部、マドリード、スペイン、
11 研究開発、統計およびデータ洞察、バイエル AG、ベルリン、ドイツ、
12 研究開発、心臓血管前臨床研究、バイエル AG、ヴッパータール、ドイツ、
13 研究開発、臨床開発業務、バイエル AG、ヴッパータール、ドイツ
14 心臓病学および腎臓学臨床開発、バイエル AG、ベルリン、ドイツ
