パート1：天然および合成カルコンの抗癌活性
Mar 16, 2022
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概要: 癌多くのメカニズム（遺伝的、免疫、酸化、および炎症）によって引き起こされる状態です。抗がん療法がん細胞の増殖を破壊または停止することを目的としています。 治療への抵抗は、現在の標準的な治療法の非効率性の主な原因です。 副作用の数が少なく、耐性が低いため、標的療法が最も効果的です。 小分子の天然化合物の中で、フラボノイドは新しい抗がん剤の同定に特に関心があります。 カルコンはすべてのフラボノイドの前駆体であり、多くの生物学的活性を持っています。 カルコンの抗癌活性は、これらの化合物が多くの標的に作用する能力によるものです。 リコカルコン、キサントフモール（XN）、パンデュレート（PA）、ロンコカルピンなどの天然カルコンは、広く研究され、調整されています。 優れた細胞毒性を有する化合物を得るためのカルコンの基本構造の改変は、芳香族残基を調節し、芳香族残基を複素環で置き換え、ハイブリッド分子を得ることによって行われてきました。 ジアリールエーテル、スルホンアミド、アミンなどの残基を持つ膨大な数のカルコン誘導体が得られており、それらの存在は抗癌活性に有利です。 アミノカルコンの構造におけるアミノ基の修飾は、抗腫瘍アクティビティ。 これが、分子内に異なる窒素複素環を持つカルコンのハイブリッド分子が得られた理由です。 これらから、アゾール（イミダゾール、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、1,2、3-トリアゾール、および1,2、4-トリアゾール）は、新しい抗がん剤の同定に特に重要です。
キーワード：カルコン; アゾール;癌;細胞株; 生物活性; リガンド-受容体相互作用
1.はじめに
癌は、効果的な治療法の数が少なく、予後が悪く、死亡率が高い重大な公衆衛生上の問題です[1]。 多くの癌細胞は、好気性条件下でも、グルコースと栄養素の吸収および乳酸産生の増加を含むワールブルク効果に代謝的に適応します。 [2]がんの疫学に関する正確な知識は、この疾患の考えられる原因と集団の傾向に関する重要な情報を提供し、予防、監視、および診断の効果的な方法を特定するための好ましい介入を可能にします。 [3]がんの病因は、遺伝的および環境的要因の影響を受けます。 たとえば、癌細胞では遺伝情報の変化が観察されています|4]。 このため、多くの研究が、発癌性細胞形成シグナル伝達経路からさまざまな癌サブタイプの突然変異のスペクトルまで、癌のゲノム変化を特徴づけています[5]。 さらに、発癌過程において、炎症および免疫経路は、多数の細胞性および体液性成分と相関しており、共通のシグナル伝達経路を持っています。 腫瘍性疾患に関連する炎症の場合、プロセスは長く、深刻です。 [6]炎症とがんは、内因性経路と外因性経路の2つの方法で相関していることが知られています。 外因性経路は、腫瘍学的プロセスの開始によって活性化されます炎症。 内因性経路の場合、体細胞の欠乏と遺伝的変異がシグナル伝達経路を活性化し、炎症反応の増加を引き起こします[7]。 癌の別の決定要因は免疫系の活性化であり、これは癌細胞の多くの代謝経路と相関しています[8]。 癌患者では、毎日多数の細胞が循環系に放出されます。 転移を形成するために、癌細胞は一次部位を離れ、血流に入り、血管圧にさらされ、二次細胞環境に適応し、免疫細胞を妨害します9]。 癌細胞の増殖は、高分子を歪め、細胞死を誘発する能力を持つ酸素種の蓄積によっても引き起こされます[10]。 活性酸素種と活性窒素種（ROS / RNS）は、炎症細胞と上皮細胞によって生成されます。 ROS / RNSは、炎症過程の圧力下で臓器のDNA変性を引き起こし、発がんの開始を引き起こします。 特に8-オキソ-7、8-ジヒドロ-2'-デオキシグアノシンおよび8-ニトログアニジンに対するDNA損傷は、癌の分子メカニズムであることが示されています[ 11]。 細胞アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、発癌を調節するための不可欠な方法の1つであり、細胞の収縮であり、DNAの断片化とクロマチンの凝縮を誘発します[12、13]。 2つの重要なアポトーシス経路（受容体の死とミトコンドリア経路）があります。 多くの研究により、抗がん療法の多くの潜在的な標的が特定されています[14]。 これらの標的に作用することは、癌細胞の増殖を破壊または停止することを目的としています[15]。 細胞タンパク質を分解するシステインプロテアーゼのグループであるカスパーゼは、アポトーシスシグナル伝達に不可欠な役割を果たすため、抗癌療法の重要な標的です[16]。 PI3K / AKT経路は、細胞の移動、浸潤、および肺間葉上皮を介した移行に関与する重要なメカニズムの1つと見なされています。 さらに、このシグナル伝達経路は、腎細胞癌の増殖と転移、咽頭癌の細胞のアポトーシスに関連しており、腔内の癌細胞の進行に影響を及ぼします[17]。
抗がん療法の合理的な目標は、非腫瘍細胞成分や腫瘍微小環境に影響を与えることなく、がん細胞に作用することです[18]。 正常細胞から形成された癌細胞は、従来の化学療法剤で選択的に治療することは困難です。 これらの薬剤は、さまざまな段階で細胞周期を遮断し、アポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖を防ぎ、代謝の再プログラミングを妨害するなど、さまざまなメカニズムを通じて作用します[19]。 化学療法と放射線療法はどちらもDNAの歪みを引き起こし、細胞周期の遮断または細胞死を引き起こします。 しかし、新世代の癌治療は、独自の作用機序を持つ薬剤、または治療に対する耐性を導入する既知の固有の方法を持つ薬剤を組み込むことにより、固有の腫瘍細胞効果を高めることに基づいています[20]。
細胞毒性薬は、その作用機序によって、アルキル化剤、重金属（白金）、代謝拮抗剤、細胞毒性抗生物質、細胞周期遮断薬に分類されます。 ほとんどの細胞毒性化合物は、癌細胞のDNAの完全性と細胞分裂に作用します[21]。 の補助剤としての白金錯体の臨床使用抗がん療法これらの化合物は幅広い活性を持っているため、腫瘍細胞死を引き起こす能力に基づいています|22]。 抗がん療法が無効になる理由は、転移、再発、不均一性、化学療法と放射線への耐性、免疫系の能力の低下です。 これらの治療の失敗はすべて、がん幹細胞の特徴によって説明できます[23-25]。 間葉系幹細胞は、再生医療で一般的に使用される細胞の一種です。 これらの細胞は癌細胞に抑制効果を及ぼすことが知られています[26]。 治療への抵抗は、癌患者の治療における主な制限要因であり続けています。 現在の標準的な治療法（手術、化学療法、および放射線療法）は、有害および毒性の影響、患者の不耐性、および低い長期生存率のために不十分です[27-30]。 外科的治療と放射線療法は限局性の癌を根絶することを目的としており、疾患の進行期は化学療法によってのみ制御することができます[31]。 生物学的に活性な化合物の輸送過程において、その拡散は非特異的な相互作用を引き起こす可能性があり、それは効率の低下と有害反応につながるでしょう[32]。 抗癌療法の中で、標的療法は、副作用の数が少なく、生存率が高く、低用量が投与され、治療抵抗性を導入するのがより難しいため、最も効果的です[33]。 たとえば、ナノメディシンは、抗腫瘍免疫応答を促進するための免疫刺激剤の標的輸送のための媒体として首尾よく使用されています。 抗癌免疫療法の毒性を低減するために、多くの戦略が調査されてきた。 抗原、サイトカイン、ケモカイン、ヌクレオチド、およびToll様受容体アゴニストのナノ製剤は好ましい結果を示しました[34]。 現在、より効果的で毒性効果の少ない新しい代替治療薬の特定がますます関心を集めています。 腫瘍形成が複雑であるため、この目標を達成することは困難です[35]。 モノクローナル抗体と天然化合物による化学的予防は、癌の治療と予防のための2つの重要な方向性です[36]。 この点で重要な戦略の1つは、生物学的に活性な植物化学物質の使用です。これらは、癌の発症と進行を妨げるさまざまな細胞プロセスにおいて毒性が低く、多面発現効果があるためです。 食事療法または天然化合物の補給による発がんの妨害は、化学的予防と呼ばれます[37-41]。 抗癌特性を持つ3000以上の植物化合物が同定されています[42]。 これらの化合物の中で、フラボノイド多くの種類のヒト癌細胞に対して細胞毒性を示す多数の代表者がおり、正常細胞に対する悪影響がないか、減少しています[43]。 フラボノイドはポリフェノール化合物であり、ジフェニルプロパン（C 6- C 3- C6）の基本構造を持ち、低分子量の植物の生物学的に活性な二次代謝産物のクラスを表します。 それらはフェニルプロパノイドから生合成され、カルコンは最初に形成されるフラボノイドです[44-51]。 フラボノイドの一般的な前駆体はフェニルアラニンであり、カルシウムシンテターゼ、カルシウムイソメラーゼ、およびフラバン3加水分解酵素は、それらの生合成の重要な酵素と見なされています[52-56]。 多くのフラボノイドでは、ブリッジがピラニックまたはバイロニックリングを形成します[57]。 これらの化合物は、基本構造に応じて、カルコン、オーロン、フラバノン、フラボン、イソフラボン、ジヒドロフラボノール、フラボノール、ロイコアントクバニジン、アントシアニジン、フラバン-3-オールに分類されます（図1）[58-61]。
これらの化合物の構造的多様性は、異なる触媒機能と特異性機能を持つフラボノイド生合成酵素の複合効果に由来します[62]。 フラボノイドの食事摂取は、心血管疾患、神経変性疾患、喘息、自己免疫疾患、および癌（特に肺、前立腺、胃、および乳癌）などの慢性疾患のリスクの低下と関連しています[63-71]。 フラボノイドは、抗アレルギー、抗炎症、抗菌、抗発癌、抗酸化、抗糖尿病、抗高血圧、免疫調節、肝保護、抗肥満、ホルモン（例えば、エストロゲン様活性）などの多くの生物活性を有することも知られています。アンチエイジング特性[72-85]。 フラボノイドがinvitroおよびinvivoで腫瘍細胞の増殖を抑制することを示す多くの研究があります[86]。 フラボノイドのクラスに含まれる天然の小分子化合物は、顕著な生理学的効果があり、人体に非変異原性があると考えられており、新しい抗がん剤の同定にますます関心を集めています。 フラボノイドの抗癌メカニズムには、細胞周期をブロックすることによる細胞の成長と増殖の阻害、アポトーシスと分化の誘導、またはこれらのメカニズムの組み合わせが含まれます[87,88]。 さらに、疫学研究は、天然フラボノイドが癌の発生率が低いことに関連する強力な抗酸化能を持っていることを示しています[89,90]。 フラボノイドの抗酸化活性は、ヒドロキシ基からフリーラジカルに水素原子を供与する能力の結果であり、フラボノイドからのII電子によって与えられる拡張された共役によって促進されるメカニズムです[91]。 フラボノイドは、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、およびペルオキシラジカルに対して重要な抗酸化能力を持っていることが知られています。 さらに、フラボノイドは、酸化ストレスによって生成されるフリーラジカルを中和するのにアスコルビン酸よりも効果的です[92]。 近年、フラボノイドの抗癌活性、特にそれらの抗転移特性が認識され、調査されています。 抗癌療法におけるそれらの臨床的可能性が示されている。 たとえば、LFG -500（C30H32N2O5）は、抗炎症作用と抗癌作用を持つ合成フラボノイドです。 この化合物はまた、抗転移能を有する93]。 フラボノイドの生物活性は、それらのヒドロキシル化の程度、構造クラス、既存の置換基の性質と位置、共役、および重合度に依存します[94]。 多くの食事フラボノイドはグリコシド型で存在し、糖は化合物のフェノール基またはヒドロキシ基に結合しています[95,96]。 糖類の構造は、フラボノイドの生物学的利用能を決定する要因です[97]。 フラボノイドは現在、さまざまな医薬品、化粧品、および医薬品の処方に不可欠な成分です[98,99]。 これらの化合物の毒性が低いことは、このクラスの主な利点と考えられています[100]。 場合によっては、フラボノイドのグリコシル化が、これらの化合物の毒性および望ましくない影響を軽減する原因となります[101]。
カルコン（13-ジフェニル-2-プロペン-1-オン）は、果物、野菜、お茶に含まれるフラボノイド化合物の最も重要なクラスの1つであり[102]、フラボノイドとイソフラボノイドの生物遺伝学的前駆体を表します。 [103]。 それらは、3つの炭素原子の不飽和カルボニル系によって結合された2つの芳香族残基（アルデヒドとアセトフェノン）で構成される親油性植物化学物質です（図2）[102,104]。
、-不飽和カルボニル基は優れたマイケル受容体であり、求核付加に関与します[105]。 カルコンは2つの異性体（シスとトランス）で見られ、変換はより熱力学的に安定しており、暗黙的に、これらの化合物の主な構成です（図3）[106-108]。
これらの化合物の重要性は、それらの単純な化学、容易な合成、および多数の水素原子を置き換える能力に由来し、したがって、膨大な数の生物学的に活性な誘導体を形成します[109]。 カルコンに関連する重要な側面は、これらの化合物が炭素-炭素、炭素-硫黄、および炭素-窒素結合を容易に形成する可能性です。これらは、ピリミジン、ピリジン、ベンゾジアゼピン、ピラゾールなどのさまざまな複素環式化合物の合成の前駆体です。 2-ピラゾリン、イミダゾール、およびその他すべてのフラボノイド|110-114。 酸または塩基の存在下でのカルコンの対応するフラバノンへの異性化は、リガンドとしてのこれらの化合物の重要性を説明しています（図4）[115]。 たとえば、Pandeyetal。 濃硫酸の存在下で2-ヒドロキシカルコンを還流することにより5-ニトロフラバノンを得た[116]。
カルコンはその柔軟な構造により、多くの酵素や受容体に効果的に結合できます。これは、これらの化合物の多くの生物学的用途を説明しています[117]。 これらの化合物の薬理学的活性に関する別の説明は、構造に存在する二重結合とカルボニル基の間の共役です[118]。 カルコンの生物活性は、2つの芳香族残基（アルデヒドとアセトフェノン）の置換基の位置、数、および性質に依存します。 文献からのデータは、膨大な数の天然および合成カルコンが臨床および製薬用途で同定されていることを示しています。これらの化合物は、抗癌、抗菌、抗ウイルス、解熱、抗高血圧、抗アルツハイマー、抗炎症、抗HIV、抗酸化、抗潰瘍、エストロゲンおよび神経保護作用。 カルコンには、-グルコシダーゼ、MAO-B（モノアミンオキシダーゼ）、チューブリン、およびチロシンキナーゼを阻害する能力があります[118-137]。 一方、カルコンは、特定の条件下で酸化特性を持っています。 この効果は、これらの化合物の抗腫瘍活性と関連している可能性があり、スーパーオキシド形成の増加、細胞のグルタチオン枯渇、およびフェノキシドラジカル生成などのメカニズムに基づいています。 さらに、利用可能な研究は、多数のキナーゼ、微小管、多剤療法耐性タンパク質、および細胞の生存と死に関連するさまざまなシグナル伝達経路に対するカルコンの標的化された活性を示しています[138]。 これらの化合物の興味深い構造とさまざまな生物活性により、メトカルコン（抗コレティック薬）やソファルコン（抗潰瘍薬）などのカルコンクラスの新薬が承認されました（図5）[139,140]。
文献からのデータは、カルコンの芳香族残基を複素環で置き換えることが、特別な生物学的特性を持つ分子の形成を決定することを示しています[141]。
ハイブリッド分子は、異なるファーマコフォアが複数の作用機序を持っているという事実のために、治療に対する耐性の問題を解決する能力を持っています。 分子のハイブリダイゼーションは新しい治療薬を特定するための重要な方法であるため、臨床試験には多数のハイブリッド分子があります[142]。 たとえば、窒素原子の導入は、分子の塩基性を有利に変更し、ターゲットとの強い結合を形成する可能性を決定します。 もう1つの重要な変更された特性は極性です。これは、親油性を低下させるために使用でき、水への可溶化と良好な経口吸収を引き起こします[143]。
分子内に窒素を含む生物学的に活性な有機分子は、優れた抗癌特性を有することが観察されています。 窒素を含む分子の中で、モルホリンとピペリジンはさまざまな種類の癌に対して重要な活性を持っています[144]。 Yadavetal。 ヒト細胞株に対して有意な抗癌能を有するトリアゾールカルコンを得た[145]。 ファーマコフォアの導入が化合物の生物活性に有利である例は、分子内にキナゾリン、ビフェニデート、およびインドールの残基を持ついくつかの水素化物カルコンです。 新たに形成された分子は、乳がんの場合の治療に対する耐性の可逆性を決定する能力を持っています[146]。 アルキル残基または5員または6員複素環を有する窒素置換ベンズイミダゾールカルコンも、乳腺癌（MCF -7）および卵巣癌（OVCAR -3）に対して有意な細胞毒性効果を示します。 ヒト細胞株（MCF -7、MA-PA-Ca2ヒト膵臓癌細胞、A549肺腺癌、HepG2ヒト癌細胞株）で標準を超える細胞毒性活性を持つ他の水素化物分子は、1,2、3-トリアゾールカルコンです。 ハイブリッドチアゾール化合物は、細胞周期のG2 / S期をブロックし、膵臓癌のMIA-PA-Ca2細胞株のミトコンドリア電位を低下させることによってアポトーシスを誘導します[147]。 1,2A-トリアゾールカルコンの作用機序の研究は、Baxタンパク質レベルを増加させ、ミトコンドリアからシトクロムCを放出し、カスパーゼ3、8、および9を活性化することによってアポトーシスを誘導する能力を持っていることを示しています[148]。 この記事の目的は、いくつかの天然および合成カルコンの抗癌活性について実験的およびインシリコで得られた情報を要約することです。
2.クライゼン-シュミット反応
合成カルコンを得るために最も広く使用されている方法は、クライゼン-シュミット縮合反応です（図6）。 これは、アセトフェノン誘導体と芳香族アルデヒドとの間のアルドール化-コロニー形成反応です。 反応は、均一な条件下で強酸性または強塩基性の触媒作用で起こります[149-152]。
カルコンを得るためには、アルカリ性媒体の使用がより効率的です[153]。 塩基性媒体中でのクライゼン-シュミット凝縮は、アセトフェノンアニオンの形成とそれに続くアセトフェノンのカルボニル基の攻撃を伴います[154]。 反応は10％から60％の収率で進行します。 凝縮は50度で行われ、反応時間は12-15時間または室温で1週間です[155]。 この方法の欠点は、触媒を回収できないこと、二次化合物の形成、選択性の欠如、長い反応時間、極端な反応条件、および生成物の単離の困難さです[156]。 新しいタイプの不均一系触媒（ルイス酸、ブレンステッド酸、固体酸、および固体塩基）が、高い選択性でカルコンを合成するために特定されました。 これらの触媒を使用すると、カニッツァーロ縮合反応やマイケル付加などの副反応を回避できます[157]。 さらに、アルデヒドの不均化反応を回避するために、それをベンジリデンジアセテートで置き換える試みがなされた[155]。 カルコンを得るための反応の他の例は、ヘックカルボニル化カップリング反応、ソノガシラ異性化、およびカップリング反応、連続フロー重水素化反応、鈴木-ミャウラカップリング反応、および固体酸触媒を介した合成反応である[158-160]。
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