腫瘍の治療：CAR-T細胞療法とその臨床応用
Mar 27, 2022
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キメラ抗原受容体T細胞（キメラ抗原受容体T細胞、CAR-T）免疫療法は、キメラ抗原受容体（キメラ抗原受容体）を発現するように患者または同種異系ドナーから単離されたT細胞を遺伝子操作することです。 受容体、CAR）、腫瘍細胞を特異的に認識して殺す養子細胞療法。 CAR-Tは、近年の癌免疫療法の分野における主要なブレークスルーの1つです。 血液悪性腫瘍の治療に大きな利点があり、幅広い開発の見通しがあります。 この記事では、CAR-T細胞の基本的な構造と機能、血液悪性腫瘍への応用、およびそれらが直面する課題について概説します。
CAR-T細胞の構造と機能
CAR-Tは、遺伝子改変技術を使用して、特定の抗原認識ドメインとT細胞活性化シグナルを持つ遺伝物質をT細胞に変換します。これにより、T細胞は腫瘍細胞の表面にある関連する抗原を標的にして認識し、エフェクターT細胞を活性化します。 細胞、それによって抗腫瘍効果を発揮します。 この標的認識プロセスは、従来のT細胞受容体（TCR）と主要組織適合遺伝子複合体（MHC）の間の相互作用に依存せず、MHC発現をダウンレギュレートすることによって腫瘍細胞を回避します。 免疫回避。 CAR-Tは、その構造に応じて、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインに分けることができます。 細胞外領域は通常、抗原を標的にして認識する単鎖可変フラグメント（scFv）です。 膜貫通領域は通常CD28またはCD8に由来し、CAR間の相互作用に影響を与える可能性があります。 細胞内ドメインはCD3ζシグナル伝達ドメインであり、リン酸化活性化を通じて細胞内シグナル伝達を開始し、T細胞を活性化し、増殖、サイトカイン分泌、細胞毒性を促進する3つの免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）を含みます。
scFvおよびCD3ζシグナル伝達ドメインで構成される第1世代のCARは、in vitroでT細胞殺傷毒性を有していましたが、臨床試験では抗腫瘍効果を示しませんでした。 第2世代のCARは、第1世代に基づいてCD28または4-1 BBに由来する共刺激ドメインを追加しました。これにより、in vivoでのCAR-T細胞の生存期間が延長され、増殖能力と殺傷毒性が強化されました。 第3世代のCARは、第1世代のCARに基づいて2つの共刺激分子を追加し、それらの抗腫瘍効果はさらに改善されました。 「装甲」T細胞（普遍的なサイトカイン殺傷のためにリダイレクトされたT細胞、TRUCK）としても知られる第4世代のCARは、自殺を導入しながら、特定のサイトカインを分泌するか、追加の共刺激リガンドを発現する遺伝子修飾によってCAR-Tの有効性を高めます遺伝子システムはCAR-T活性を制御し、細胞毒性を減らすために必要なときに活性化されます。
現在、世界中で実施されている臨床試験は、主にCD28または4-1BB共刺激ドメインで構成される第2世代のCAR-Tに焦点を当てています。 CD28または4-1BB共刺激ドメインは、インビボでのCAR-T細胞の増殖と生存を促進する上で非常に重要であり、CAR-T療法を受けている患者の完全寛解率を大幅に改善することができます。 研究によると、CD28共刺激ドメインは、より迅速な抗腫瘍反応を誘発する可能性がありますが、耐久性は低くなります。 4-1 BBは腫瘍クリアランス速度が遅いですが、持続的な高レベルの応答を誘発する可能性がありますが、臨床研究ではCD28共刺激応答の発現が示されています。 刺激領域におけるCAR-T細胞の臨床効果は、血液悪性腫瘍の治療において4-1BBを発現するCAR-T細胞のそれと類似しています。 CD28と4-1BBに加えて、OX40（CD137）、ICOSなどの他の共刺激ドメインに由来するCAR-T細胞の研究も活発に行われています。
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CAR-T細胞の臨床応用
CAR-T免疫療法は、血液悪性腫瘍の治療に飛躍的な進歩を遂げました。 現在、米国食品医薬品局（FDA）は、CD19を標的とする4つのCAR-T細胞製品、すなわちTisagenlecleucel（tisa-cel、Kymriah）、Axicabtagene Ciloleucel（axio-cel、Yescarta）、Brexucabtagene Autoleucel（brexucel、Tecartus）を承認しています。 Lisocabtagene Maraleucel（liso-cel、Breyanzi）、これらの製品は主に再発/難治性急性B細胞リンパ芽球性白血病（B細胞急性リンパ芽球性白血病、B-ALL）および特定の種類の小児および若年成人の治療に使用されます。成人のB細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）、再発/難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、再発/難治性マントル細胞リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、MCL）および再発/難治性濾胞性リンパ腫（濾胞性リンパ腫、 FL）、そして治癒効果は重要です。 多数のCAR-T臨床研究の進展に伴い、さまざまな標的を標的とするCAR-T細胞は、B-NHL、多発性骨髄腫（MM）、慢性リンパ性白血病（慢性リンパ性白血病、CLL）、急性骨髄性白血病（AML）、T細胞リンパ腫および固形腫瘍。
2.1B細胞悪性腫瘍
CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >CD19-を標的としたCAR-T療法後に再発した多数の患者を含む70パーセント。
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2.2 MM
B細胞成熟タンパク質（BCMA）は、TNFスーパーファミリーのメンバーであり、一部の成熟B細胞、形質細胞、およびほとんどすべてのMM細胞で発現します。 BCMAを標的としたCAR-T細胞は、MM治療で満足のいく完全奏効率を示しましたが、患者は治療後12か月以内に再発する傾向がありました。 Ciltacabtagene Autoleucel（cilta-cel）は、デュアルBCMAエピトープを発現するCAR-T細胞であり、4-1BBに由来する共刺激ドメインとCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメインを含みます。 研究によると、シルタセルの単回注入は、再発/難治性MMの患者に深く耐久性のある反応をもたらし、完全反応率は注入後1か月以内に67％、3か月以内に62％であることが示されています。 さらに、MMの治療のための他の潜在的な標的には、SLAM7、CD38、CD138、免疫グロブリンカッパ軽鎖およびGPRC5Dなどが含まれます。これらの標的は、臨床試験でも初期の有効性を示しています。
2.3ホジキンリンパ腫
CD30はTNF受容体スーパーファミリーのメンバーであり、リードシュテルンベルク細胞で遍在的に発現しており、再発/難治性ホジキンリンパ腫の治療のための安全で効果的な標的です。 第I相臨床試験では、CAR-T細胞を標的とするCD 30-は、高強度のリンパ球枯渇で前治療された再発/難治性ホジキンリンパ腫の患者において、有意な抗腫瘍活性と低毒性を示しました。
2.4 T/NK細胞の悪性腫瘍
T / NK細胞リンパ腫に関するCAR-Tの研究はまだ初期段階であり、その進展は比較的遅いです。 主な制限は、CAR-T細胞の「共食い」を回避するための適切なターゲットを見つけることが難しいことです。 現在臨床研究中の主なターゲットはCD5とCD7です。 それらの中で、CD 5-を標的としたCAR-T細胞は、内因性CD5の発現をダウンレギュレーションすることによって「共食い」を回避します。 臨床試験では、末梢T細胞リンパ腫（PTCL）および急性Tリンパ性白血病（T細胞急性リンパ芽球性白血病、T-ALL））の患者が効果的です。 CD 7-を標的としたCAR-T細胞は、自身のCD7発現を大幅にダウンレギュレーションすることはできませんが、CD 7-を標的とした遺伝子破壊により、抗原認識に影響を与えることなく、CAR-T細胞を「共食い」に耐性にすることができます。 13}}標的療法の実現可能性。 ドナー由来のCD7-を標的とするCAR-T細胞の臨床試験では、CD 7-陽性のT細胞であるにもかかわらず、CAR-T細胞は再発/難治性のT-ALL患者でより高い寛解率とより少ない毒性を示しました。 -細胞細胞とNK細胞は急速に除去されましたが、CD 7-陰性T細胞とNK細胞は劇的に増殖し、真菌やウイルスの刺激に影響を及ぼし、これらの細胞が免疫防御的であることを示唆しています。
2.5 AML
AML細胞表面抗原は正常な骨髄細胞表面抗原と共有されているため、AML抗原を直接標的にすると、正常な骨髄細胞に重篤な毒性副作用が生じ、CAR-T細胞の治療効果が制限されます。 前臨床試験では、遺伝子編集技術を使用して、自己CD 33-ノックアウト造血幹細胞と前駆細胞を動物モデルに移し、CD 33-標的療法に耐性のある造血システムを確立し、CD33-標的CARを有効にしました。 -AMLに配置するT細胞。 現在、クリニックの研究を進めることは困難ですが、この試験の結果は、問題を解決するための新しい方法を提供します。 正常組織が許容するAML標的を見つけるための関連研究も積極的に実施されています。
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