パート1：慢性腎臓病患者の心不全の治療：最後のESCガイドラインからの疑問と新たな展開

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要約：患者心不全（HF）および関連慢性腎臓病（CKD）は、臨床試験であまり代表されていない集団です。 さらに、より深刻な推定糸球体濾過率多くの場合、削減は大規模な研究から除外されます。 この設定では、ほとんどのデータは事後分析と後ろ向き研究から得られます。 したがって、進行したCKDの患者では、HFで一般的に投与される従来の薬剤の長期的効果を評価する特定の研究はありません。 現在の懸念は、従来の治療への実際的なアプローチに影響を与える可能性があり、この設定では、医師はレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系および交感神経活動に作用するいくつかの薬剤の投与および滴定にしばしば消極的です。 したがって、幅広い関連状態とさまざまな腎機能障害の病因を伴うさまざまなHFサブタイプでの広範な適用は、依然として議論の対象となっています。 アンジオテンシン受容体遮断薬ネプリライシン阻害薬やナトリウム-グルコース結合トランスポーター2阻害薬などの新薬の役割は、CKD患者に新しい展望を提供するようです。 その保護的な血管およびホルモン作用のために、これらの薬剤の使用は、腎機能障害長期的には。 このレビューでは、腎臓と心臓の合併症を回避するための実用的な段階的アルゴリズムを提案しながら、HFおよび関連するCKDの被験者に関するデータを報告する最大の試験について議論しました。

キーワード：心不全; 慢性腎臓病; 推定糸球体濾過率; ナトリウム-グルコース結合トランスポーター2阻害剤; 処理; アンジオテンシン受容体遮断薬ネプリライシン阻害薬

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1.はじめに

最新のHFガイドラインでは、SGLT -2阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬ネプリリシン阻害薬（ARN）を使用した「四重療法」アプローチにより、心不全の治療のための改訂されたアルゴリズムが提案されています。 （アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-I）およびアンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）の代替として、または推奨クラスIIbの新規HFrEF患者において）、B遮断薬、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA） 、入院と死亡率の観点から臨床転帰が大幅に改善されています[1]。 ただし、レニン-アンジオテンシン系（RAAS）阻害剤、MRA、アンジオテンシン受容体遮断薬ネプリライシン阻害薬（ARNI）、およびナトリウム-グルコース結合トランスポーター2（SGLT2）阻害薬は、腎生理学の変化により腎機能に大きな影響を与えます。 これらの薬はリセットします腎機能曲線は、糸球体内静水圧とナトリウム利尿の関係に影響を及ぼし、尿細管-糸球体フィードバックメカニズムを介して、さまざまな薬剤によって誘発される求心性および遠心性糸球体細動脈への影響を対比します。 これらの効果は、生理学的濾過率を変更し、緻密斑に異なる前兆および走化性の影響を及ぼし、尿細管機能に影響を与える可能性があります（図1）。 RAAS阻害剤、MRA、およびSGLT2阻害剤やARNIなどの新薬を併用すると、早期投与後に発生する一過性腎機能障害のプロセスが増幅され、これらの救命療法の開始と漸増の慣性が生じる可能性があります。 ほとんどの場合、腎機能障害は一時的なものであり、腎機能は以前の状態に戻るか、長期的に安定したままになる傾向があります[2]。 しかし、多剤療法によって誘発される腎機能への影響は十分に分析されていません。 したがって、腎機能障害を併発しているHF患者は、必ずしも正当化されるとは限りませんが、ガイドラインが推奨する治療を受ける可能性は低くなります。 このレビューでは、HFおよび慢性腎臓病（CKD）の患者における心不全（HF）薬の腎臓への影響を報告し、臨床診療におけるこれらの救命療法の正しい適用を提案しました。

2.慢性腎臓病と心不全の患者の臨床的特徴

慢性HFの外来患者に関する以前の研究では、非心血管系の併存疾患の中で最も有病率が高いものの1つは、30％から50％の範囲の腎不全に関連していることが示されました[3]。 心臓と腎臓は厳密に関連しており、これらの臓器のいずれかの機能不全は、炎症、酸化ストレス、生理食塩水恒常性の障害、利尿剤耐性などのさまざまなメカニズムにより、他方の機能低下を引き起こしました[4,5]。 慢性HFでは、主にHFrEFが原因で心拍出量が減少し、臓器灌流が減少しました。 HFpEFの患者では、充満圧の上昇が主な血行力学的特徴であり、収縮期充満の減少により、1回拍出量が不十分になり、最終的に心拍出量が減少しました。 慢性HF患者の心拍出量の低下は、腎血流量の低下をもたらすことが示されています。 さらに、心拍出量の低下に応じて、腎臓は水分とナトリウムの保持をもたらすメカニズムを促進し、最終的に無症状のうっ血を引き起こし、それがさらに腎臓の機能障害を引き起こします。 実験環境と慢性または急性HFの患者の両方で、中心静脈圧または腹圧の上昇は腎機能を悪化させるリスクの増加と関連していた。 心腎症候群2型では、患者の45〜63％でCKDが観察されています。 腎うっ血、低灌流、および右心房圧の上昇は、この臨床状態の特徴を表しています[6]。 HF患者とCKD患者は生活の質が低く、糖尿病、高血圧、冠状動脈疾患（CAD）などのいくつかの一般的な危険因子のために心血管（CV）リスクの高い負担を示しました[7]。 腎機能障害のある患者の表現型は、依然として真の課題です。 病態生理学的メカニズムと腎機能障害の予後的役割は、HFrEE、HFmrEF、およびHFpEF間で異なる可能性があります。 CKDは、左心室駆出率（LVEF）とは関係なく、より重症のHF状態および病期に関連していることがよくあります。 CKD、高齢、女性の性別、糖尿病、およびHFステージの関係は、3つのHFグループで類似していたが、いくつかの研究では、CKDは、軽度に減少した心不全よりも駆出率（HFpEF）が維持された心不全でより多く見られた。駆出率（HFmrEF）およびHFrEF[8,9]。 他の研究では、HFrEF患者におけるCKDの有病率が高いことが示されました[10]。 HFpEFと腎機能の低下との関連は、ベースラインでのCKDの存在とは無関係でした。 HFpEFの腎機能障害は、HF状態の悪化とは関係なく、一般的な予後への影響を伴う主要な併存疾患と見なされる場合があります。逆に、HFrEF患者では、心拍出量の低下、血行力学的低灌流、および交感神経および神経ホルモンの活性化[11]。

非CV併存疾患の中で、CKDは入院に関連することが多い疾患でした[12]。 腎機能障害は、その定義とスクリーニング方法に関係なく、HF患者の過剰死亡の臨床的に重大なリスクをもたらしました[13]。 CKDは、すべてのHF表現型でより悪い結果と関連していた。 ただし、HFpEFとCKDの死亡率に関する文献は相反する結果を示しています。 HFpEF患者のコホートを含むより大規模なメタアナリシスでは、CKDはより強力な死亡の予測因子でした[14]。 逆に、慢性心不全のグローバルグループ（MAGGIC）のメタアナリシスは、HFrEFの患者よりもHFpEFの患者の方が死亡率が低く、CKDと死亡の関連性が低いことを示しました[15]。 この結果は、スウェーデンの心不全登録で確認されました。このレジストリでは、CKDと死亡リスクとの関連はHFpEF患者ではそれほど顕著ではありませんでした[16]。

急性心不全（AHF）の患者では、2つの異なる表現型を識別できます。CKDとして定義されるベースライン腎機能障害のある患者と、入院中に腎機能の悪化（WRF）を発症する患者です[17]。 時間枠の解像度または持続性に応じて、WRFの新しい分類が提案されています。 最初の臨床シナリオは、腎機能が良好で、急性HFの入院中に「疑似」WRFが発生した患者でした。これは、鬱血除去療法に続発すると考えられていました。 院内クレアチニンの増加は通常、退院後も持続せず、患者が十分に治療され、退院時に効率的な鬱血が解消された場合、予後に影響を与えることはありませんでした。 2番目のシナリオは、うっ血（腎静脈圧の上昇）と低灌流（動脈灌流の低下）による真のWRFの患者で、腎機能低下が持続し、退院後もクレアチニンが増加し、 HF再入院[18]。 最後に、3番目のシナリオでは、皮質血流の減少と皮質壁の減少を伴う慢性糸球体硬化症に関連するCKDの存在下でWRFが発生する可能性があります。 このサブタイプは、いくつかの併存疾患のある高齢の患者によく見られ、WRFは腎機能の実際の悪化を反映しており、予後の価値はより悪かった。 現在の分類は、退院後の連続腎評価および有効な推定糸球体濾過率（eGFR）障害の重症度を考慮していないため、未完了でした（表1）。

3.心不全および慢性腎臓病の患者における治療標的と制限

HF患者に使用されるすべての薬剤は、腎機能に有害な影響を与える可能性があり、腎機能障害のあるHF患者を、高カリウム血症や透析などの有害な腎合併症のリスクを高めます。 歴史的に、HF患者とCKDにおけるHF薬の効果に関するランダム化比較試験のデータは、CKD患者が除外されたために限られていました。

左心室機能障害（SOLVD）試験の研究では、CKDおよびeGFRの患者の36％が登録されました<60 ml/min/1.73="" m;33%="" of="" all="" patients="" presented="" a="">0.5 mg/dL increase in serum creatinine; in the final analyses, the benefits on all-cause mortality were maintained across the entire CKDspectrum [19]. This finding was confirmed by the survival and ventricular enlargement (SAVE) trial, which demonstrated the improvement in survival and reduced morbidity in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction treated with captopril vs. placebo regardless of CKD(exclusion criteria Cr>2.5 mg/dL,33%of patients with CKD). After 42 months of follow-up, the risk for death associated with renal events was a hazard ratio (HR) of 1.63 (95%CI 1.05-2.52)in the placebo group, versus HR of 1.33 (95% CI 0.81-2.21) in the captopril group (p=0.49 for interaction)[20]. Similar findings were found in the trandolapril cardiac evaluation (TRACE)study group, in which 40% of patients with post-myocardial infarct LV dysfunction had CKD. In this group, trandolapril significantly reduced the risk of CV mortality and HF progression [21]. More recently, in the NETWORK and ATLAS trials, patients with Cr>2.3 mg/dL and Cr>2.5 mg/dL were excluded, and no specific therapeutic data on advanced CKD could be extrapolated. The valsartan heart failure trial (Val-HeFT) included a higher percentage of patients with HF and CKD (58% of the entire cohort); valsartan significantly reduced the combined endpoint of mortality and morbidity and improved HF symptoms also in HF patients with CKD[22]. Notably, candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM)-added and CHARM-alternative trials, which included a significant proportion of the CKD population, confirmed the previous data. However, patients with more severe CKD (creatinine>3. 0 mg / dL）は除外されました。 この研究では、腎転帰に対する永続的な影響に関する十分なデータがないため、クレアチニンの増加により、かなりの割合の患者（7.1％）が治療を中止しました[23]。

SOLVD試験のCox比例ハザード回帰モデルは、プラセボと比較して、ACE-IがeGFRの低下を抑制しなかったことを示しました。これは、両方のグループで同様でした。 しかし、この研究では、全体的なCVの結果に有益な効果があるため、eGFRの低下が低および中程度の患者ではACE-Iの中止を避けることが推奨されていました[24]。 さらに、ACE-IとARBはどちらも、その好ましい生理学的効果により、糖尿病と腎症におけるeGFRの低下を大幅に遅らせることが示されました[25]（表2）。

HFおよびLVEFを伴う洞調律の患者<50%, b-blockers="" reduced="" mortality="" versus="" placebo="" without="" any="" deterioration="" in="" renal="" function="" over="" time="" in="" patients="" with="" moderate="" or="" moderate="" to="" severe="" renal="" impairment="" [26].="" these="" beneficial="" results="" were="" lost="" in="" patients="" with="" hf="" and="" atrial="" fibrillation(af)at="" any="" level="" of="" egfr.="" metoprolol="" was="" analyzed="" in="" three="" renal="" function="" subgroups="" and="" demonstrated="" an="" effective="" reduction="" in="" all-cause="" death="" and="" hospitalizations="" for="" worsening="" hif="" in="" patients="" with=""><45 ml/min/1.73="" m²="" and="" egfr="" 45="" to="" 60ml/min/1.73="" m²,="" as="" in="" those="" with="" egfr="">60mL /min/1.73m²【27】。 CAPRICORN（左心室機能障害研究におけるカルベジロール梗塞後生存管理）およびCOPERNICUS（カルベジロール前向き無作為化累積生存研究）研究からのメタアナリシスは、カルベジロールがCKDの有無にかかわらず患者で十分に許容され、一過性の相対発生率が増加したことを示しましたCKD患者における深刻な腎臓への悪影響や電解質の変化を伴わない血清クレアチニンの増加。 カルベジロール療法は、軽度から中等度のCKDの存在下での突然死に有意な影響を与えることなく、CV死亡率またはHF入院の複合転帰を減少させました[28]。 カルベジロールは、拡張型心筋症の透析患者の罹患率と死亡率を低下させました[29]。 現在の対照的な所見は、透析または重度の腎機能低下のある患者におけるB遮断薬の使用をさらに調査する必要があることを示しています（表3）。

歴史的に、MRAは、高カリウム血症のリスクが高いため、腎機能障害のある患者には禁忌と見なされていました。 HF患者の転帰に対するスピロノラクトンとエプレレノンの両方の有益な効果は、最近、腎機能障害のある患者にまで拡大しています。 ただし、HFおよびeGFR患者の腎転帰および関連する死亡率に対するMRAの影響に焦点を当てた試験はありません。<30ml in/1.73m2="" [30].="" a="" recently="" published="" secondary="" analysis="" of="" the="" eplerenone="" in="" mild="" patients="" hospitalized="" and="" a="" survival="" study="" in="" heart="" failure="" (emphasis-hf)="" examined="" the="" beneficial="" and="" adverse="" effects="" of="" eplerenone="" on="" renal="" function.="" even="" though="" patients="" with="" an=""><50 ml/min/1.73m2="" were="" assigned="" lower="" target="" doses="" of="" eplerenone="" (25="" mg="" versus="" 50="" mg),="" the="" drug="" showed="" a="" beneficial="" effect="" on="" the="" outcome="" versus="" placebo;="" however,="" patients="" with="" egfr="" 30-49ml/min/1.73m²="" experienced="" higher="" incidences="" of="" hyperkalemia,="" renal="" failure,="" and="" drug="" discontinuation="" [31]patients="" with="" moderate="" renal="" dysfunction="" should="" be="" monitored="" closely="" after="" the="" initiation="" of="" an="" mras,="" with="" frequent="" k="" analyses="" and="" a="" slower="" up-titration="" of="" therapy,="" due="" to="" the="" higher="" risk="" of="" hyperkalemia="" and="" the="" potential="" arrhythmic="" and="" renal="" consequences.="" mras="" treatment="" did="" not="" affect="" renal="" function="" in="" subjects="" without="" evidence="" of="" hf;="" finerenone,="" a="" non-steroidal="" selective="" mra,="" resulted="" in="" a="" lower="" risk="" of="" ckd="" progression="" and="" cv="" events="" than="" placebo="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" two="" diabetes="" [32].="" the="" aforementioned="" data="" reinforced="" the="" use="" of="" mras="" in="" patients="" with="" either="" hf="" and="" mild="" to="" moderate="" ckd,="" or="" in="" patients="" with="" high="" cv="" risk="" associated="" with="" renal="" dysfunction,="" but="" a="" larger="" use="" in="" more="" advanced="" hf="" and="" ckd="" stages="" was="" not="" extensively="" carried="" out,="" and="" it="" deserves="" specific="">

HFの患者では、ARNIの有益な効果は、輸入細動脈に対する尿細管糸球体フィードバックの収縮効果を打ち消す細胞内サイクリックGMPの増加を含む、いくつかの生理学的メカニズムを示しました。 心不全における世界的な死亡率と罹患率への影響を決定するためのARNIとACE-iの前向き比較の遡及的分析（PARADIGM-HF）試験では、サクビトリルとバルサルタンはCVの結果を改善し、エナラプリルと比較してeGFRの低下率を低下させました（0 .4 mL / min /1.73m²/年の差）。サクビトリルとバルサルタンに関連する相対的なリスク低下は、尿中アルブミンからクレアチニンへの適度な増加を引き起こしたにもかかわらず、心機能障害のある患者とない患者で同様でした。比率[33]。効果の程度は、糖尿病のない患者よりも糖尿病のある患者の方が大きかった。この効果は、サクビトリルとバルサルタンが50％以上のリスクを軽減したHFpEF患者でも確認された。 eGFR、末期腎疾患、または腎原因による死亡の減少、およびフォローアップ中のeGFRの低下をバルサルタンと比較して遅らせました。腎の利点は、LVEFが30-60パーセントの患者でより明白でした; ho しかし、研究に登録された全集団は、LVEFに関係なく、サクビトリルおよびバルサルタン群で年間1.8mL /分/1.73m²のeGFR減少を経験しましたが、RAAS阻害剤群では年間2.4mL/分/1.73m²でした[35 ]。

SGLT -2共輸送体は、主に腎近位尿細管に存在します。 SGLT -2阻害薬は、Naプラスとブドウ糖の再吸収を阻害することにより、糖尿とナトリウム利尿を促進し、細胞外液と血漿の量を減らします。 これらの効果により、左心室の後負荷と前負荷が減少し、血圧と動脈硬化が減少すると同時に、被験者の心内膜血流が改善されました[36]。 SGLT -2阻害の腎血行力学的効果は、糸球体内圧の低下に起因していました。 糸球体高血圧と過濾過を相殺するSGLT-2の効果は、高血糖が腎Naと再吸収を引き起こし、尿細管糸球体フィードバックを介して求心性腎血管拡張反応を引き起こす2型糖尿病（T2DM）で重要でした[37]エンパグリフォジンは改善しますAMPK / SP1/PGAM5経路を介してミトコンドリアの分裂を緩和することによる糖尿病性腎疾患[38,39]。 これらすべての好ましい効果により、SGLT -2阻害剤はネフロン保護をもたらし、糖尿病性腎症の進行を抑制しました。 さらに、ナトリウム水素交換体3（NHE3）は近位尿細管で発現し、Naプラスを細胞に交換してプロトンを輸送します[40]。 NHE3は、ネフロン膜でのSGLT -2の発現を増加させ、交感神経/RAASの活性化とアシドーシスを引き起こします。 Naと恒常性の回復は、SGLT-2阻害剤による腎NHE3の阻害にも依存します。 最後に、ランダム化比較試験のメタアナリシスでは、SGLT -2はアルブミン尿を減少させ、微量アルブミン尿からマクロアルブミン尿への進行を遅らせ、末期腎疾患のリスクを低減しました。

近年、画期的な試験により、HFrEF集団におけるSGLT-2阻害剤のCV効果と腎転帰が確立されました。 慢性心不全と駆出率の低下（EMPEROR-Reduced）の患者を対象としたエンパグリフロジン転帰試験では、OMTにもかかわらず、エンパグリフロジンがHFrEF患者のCV死亡とHF入院の両方を低下させることが示されました。 この試験には、eGFRが20 mL / min / 1.73 mを超える患者が含まれ、登録された被験者の48％がeGFRを持っていました<60 ml/min/1.73="" m².="" empagliflozin="" reduced="" the="" primary="" outcome="" and="" the="" total="" number="" of="" hf="" hospitalizations="" in="" patients="" with="" and="" without="" ckd,="" and="" had="" the="" beneficial="" effect="" of="" reducing="" the="" decline="" of="" renal="" function,="" regardless="" of="" the="" severity="" of="" renal="" function="" at="" baseline="" [43].="" the="" analyses="" of="" the="" credence="" (canagliflozin="" and="" renal="" events="" in="" diabetes="" with="" established="" nephropathy="" clinical="" evaluation)trial="" showed="" the="" effects="" of="" canagliflozin="" in="" reducing="" the="" incidence="" of="" kidney-related="" adverse="" events="" in="" patients="" with="" t2dm="" and="" ckd[44].="" moreover,="" the="" dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" heart="" failure="" (dapa-hf)="" trial="" included="" 41%of="" patients="" with=""><60 ml/min/1.73="" m²="" and="" excluded="" those="" with=""><25 ml/min/1.73="" m².="" the="" results="" of="" the="" trial="" showed="" that="" the="" benefits="" of="" dapagliflozin="" on="" morbidity="" and="" mortality="" in="" hfref="" did="" not="" differ="" by="" egfr="" category="" or="" by="" examining="" egfr="" as="" a="" continuous="" variable,="" with="" a="" significantly="" slower="" rate="" of="" decline="" in="" egfr,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [46].="" in="" the="" dapa-ckd(dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" chronic="" kidney="" disease)="" trial,="" properly="" designed="" for="" patients="" with="" ckd,="" dapagliflozin="" significantly="" reduced="" the="" decline="" in="" egfr,="" the="" end-stage="" kidney="" disease,="" or="" death="" from="" renal="" or="" cv="" causes="" [47](table="">

臨床診療では、いくつかの試験で実証されているように、SGLT -2阻害剤の開始は、最初の数週間で最初は軽度の卵ローバーの低下と関連していました。 このeGFRの低下は可逆的であり、腎機能は徐々にベースラインレベルに戻り、フォローアップ中に腎機能が安定しました。 eGFRの最初の軽度の低下は、SGLT-2阻害剤治療の早期中止につながるべきではありません。

最近、HFrEFの新しい治療法が提案されました。 駆出率が低下した心不全の被験者を対象としたベリシグアトグローバル研究（VICTORIA）試験では、CV死亡またはHF入院の主要な複合転帰の低下における可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤であるベリシグアトの効果が実証されました。 HF療法で初めて、この研究には15 mL /min/1.73m²2を超えるeGFRの患者が含まれました。 ベリシグアトの有益な効果は、WRFに関係なく、eGFRの全範囲で一貫していた[48]。

HFrEFでのヒドララジンと硝酸イソソルビド（H-ISDN）の使用は、臨床現場ではめったに使用されません。 ただし、H-ISDNによる治療は、RAAS阻害剤に不耐性のHFrEF患者、および最適な神経液性療法にもかかわらず症候性のアフリカ系アメリカ人HFrEF患者の最後のガイドラインで推奨されていました。 H-ISDNによる治療はCKD患者に安全です。 しかし、最近の試験では、標準的な医学的治療に加えてH-ISDNは、心腎症候群およびHFrEFの患者の運動能力を改善しませんでした[49]。 これらの調査結果は、サブグループの患者がHFおよびCKD（eGFR 30-59 mL / min / 1.73）で分析するスウェーデンの心不全レジストリに登録されたHFpEFおよびHFmrEF患者の大規模コホートに関する実際のデータと一致しています。 m²およびeGFR<30 ml/min/1.73="" m²）benefitted="" from="" nitrate="">