パート2：ポリフェノールと視覚的健康：変性網膜疾患への潜在的な影響

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5.脊椎動物のRhoと網膜の変性

光受容細胞は網膜の一次感覚ニューロンであり、光を検出し、このエネルギーを神経インパルスに変換して、脳の視覚を認識します。 光吸収は、網膜、桿体、錐体に存在する2種類の視細胞で起こり、このプロセスはそれらに含まれる視覚色素によって媒介されます。 網膜に存在する主な光受容体タンパク質はRhoです[46,47]。 Rhoオプシンと錐体オプシンはどちらもGPCRファミリーに属し、アポタンパク質、オプシン、発色団、つまり11-シスレチナール（11CR）[48-50]で構成されています。

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5.1.GPCRとしてのRho

GPCRは、らせん構造で構造化された単一のポリペプチド鎖からなる膜タンパク質です。 GPCRスーパーファミリーのすべてのメンバーは、3つの細胞外ループと3つの細胞内ループによって接続された7つの疎水性ヘリカルセグメントを持つ共通の構造を共有しています。 4番目のループは、システインパルミトイル化によってC末端セグメントと脂質二重層を結合することによって形成されます[51]。 N末端部分と細胞外ループは多種多様なリガンドを認識し、受容体への結合を調節します。 7つの膜貫通セグメントは構造核を形成し、コンフォメーション変化によって細胞外シグナルを内部ドメインに変換します。 細胞内部分は、細胞質ゾルのGタンパク質、アレスチン、GPCRキナーゼ、およびその他のシグナル伝達エフェクターと相互作用します[52-54]。

GPCRは、多数の内因性アロステリックモジュレーターに応答します。 これらのモジュレーターは、従来のオルソステリック部位の代替領域に結合することによって受容体機能を調節します。 オルソステリックリガンドの結合も可能にする一方で、オルソステリックリガンドの親和性と有効性を調節することができます[55]。 同じGPCRに作用するオルソステリックおよびアロステリックリガンドは、エフェクターおよび調節タンパク質と相互作用することにより、異なる調節およびシグナル伝達経路に関与することができます。 どちらも、機能的選択性と呼ばれる現象である異なる受容体コンフォメーションを確立することにより、これらのシグナル伝達および調節経路の異なる部分を選択できます。 リガンド-受容体複合体が関与する経路は、リガンドの生理学的効果を決定します[56-58]。

アロステリック部位に結合するリガンドは、オルソステリックリガンドよりも選択的である可能性があるため、関心が高まっています。 これは、それらの結合があまり保存されていない領域で発生し、過剰摂取のリスクが低く、副作用が少ない有望な治療物質になるためです[51]。

Rhoは、薄暗い視力を仲介する人間の網膜の典型的なGPCRです。 Rhoは光の量子を吸収し、それを電気信号に変換します。この信号は、視覚的な光伝達プロセスによって脳に伝達されます。 このプロセスには、特定のGタンパク質、トランスデューシン、Rhoキナーゼ、およびアレスチンが含まれます。これらのタンパク質は、視覚系が正しく機能する上で重要な役割を果たします[59]。

5.2。 視覚的光伝達

Rhoは、光子を化学信号に変換し、脳が光刺激を知覚できるようにすることで生物学的プロセスを引き起こすことができます[59]。 Rhoは、暗順応（基底状態が非アクティブ）コンフォメーションで11CRにバインドされています。 11CRはビタミンAの誘導体であり、オールトランスレチナール（ATR）への異性化反応で光を吸収すると非常に速い応答と高い量子収率を示します。 11CRの化学構造に特有のこれらの光化学的特性は、この小分子を保存して視覚の進化を通じて不変のままにし、オプシン部分は進化的選択によってアミノ酸配列を異なる環境に適応させました。 11CR発色団は、Rhoの7番目の膜貫通ヘリックスでシッフ塩基からK296にプロトン化結合を介して共有結合します[60]。 視覚系におけるシグナル伝達は、2つのプロセスを含みます：（i）コンフォメーション変化（タンパク質のらせん状再配列を含む）につながる光の光子によるRhoの活性化と（i）非活性化ステップまたはシグナルシャット-これには、Rhoキナーゼとアレスチンが関与し、最終的にRhoを元の不活性な暗状態に再生します[61,62]。

無脊椎動物では、視覚信号は11CRによる光子の吸収から始まり、11-12二重結合の異性化を引き起こしてATR立体化学構成を生成します[49,63]。 完全な発色団の異性化は、タンパク質のコンフォメーションの変化を引き起こし、オプシンへのカップリングをエネルギー的に不利にし、網膜結合ポケットからのATR放出を促進します。 メタロドプシンII（メタI）と呼ばれるこのアクティブな光照射コンフォメーションは、ヘテロ三量体Gタンパク質トランスデューシン（Gt）に結合し、yサブユニットからのoの解離を促進することによってシグナル伝達プロセスを活性化します。 これにより、サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）ホスホジエステラーゼが活性化され、cGMPが加水分解されて、膜のイオンチャネルが閉鎖され、細胞が過分極します（図2）[62,64,65]。 光受容細胞の電位差は、シナプス終末を介して網膜の二次ニューロンに伝達されます[66]。

Rhoのアクティブ化後、11CRの一定の供給が必要です。 これは、光受容体と網膜色素上皮（RPE）で発生する酵素経路であるレチノイドサイクルから得られます。 このプロセスでは、ATR全体が11CRに再異性化されるため、この新しく生成された11CRはオプシンと再結合してRhoを再生できます[68]。

光受容体の機能と完全性の両方が視力にとって重要です。 これらの受容体の機能に影響を与える突然変異、または光伝達プロセスを変える可能性のある他の要因は、視覚機能障害または視力喪失を引き起こす可能性があります。 他のタイプの網膜細胞（RPEなど）の欠陥も、視覚サイクル機能障害を引き起こす可能性があります[66.69.70]。 網膜には高濃度のRhoがあるため、強い光は細胞に有毒な遊離ATRの局所濃度を引き起こし、重度の網膜変性を引き起こし、最終的には完全な失明につながる可能性があります146,66、/1。 さらに、11CRがオプシンと効果的に再結合されない場合、高濃度の非再生オプシンは網膜変性プロセスを促進および強化する可能性があります[72-76]。

高光強度への持続的な曝露によって引き起こされる光受容体の死は、細胞代謝の変化および細胞損傷を引き起こす可能性のある活性酸素種（ROS）の過剰産生に関連しています[77,78]。 その結果、アポトーシス経路が活性化され、光受容細胞が死に至ります[78]。 さらに、光によって生成される毒性効果は、炎症誘発性ケモカインの発現をもたらし、したがって、光受容細胞へのマクロファージおよびミクログリアの移動を刺激します[79,80]。 不均衡な恒常性は、変性網膜障害に寄与する主なメカニズムです[81]。 さらに、光受容体は、電子伝達系やATP合成酵素などの外側のセグメントで酸化的リン酸化の機構を示すことが示されています[67,82,83]。 ミトコンドリアに典型的なこの機械は、視覚的な光伝達のエネルギー需要に使用されると考えられています。 ATPの需要が増えると、酸素の消費量が増え、ROSの生成が増え、酸化ストレスが発生します。 網膜は酸化ストレスに敏感であり、そのようなストレスはAMDなどの病気の一因となる可能性があります[83,84]。 ポリフェノール化合物は、ROSによって引き起こされる光受容体細胞の損傷を防ぐのに役立つ可能性があり、したがって、それらは視覚機能に有益な効果をもたらす可能性があります網膜変性疾患.

Rhoの正しい機能は、正しい発現、折り畳み、輸送、および細胞膜の脂質二重層への統合に依存します[85]。 現在、Rho変異の影響を相殺できる新しいリガンドを見つける試みが行われています。 この視覚的プロセスに関与するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子の変異は、網膜疾患、特に網膜変性疾患RPを引き起こす可能性があります。 したがって、効果的な治療戦略を考案するためには、Rho表現型に対するそのような突然変異の影響の機構的研究が最も重要です[81]。

5.3。 網膜変性疾患に関連するRhoの変異

哺乳類のゲノムでは、繊毛オプシンファミリーは、分子量が約39kDaの348-アミノ酸タンパク質をコード化する5つのエクソンで構成されるRho遺伝子（RHO）など、さまざまなジャンルで構成されています[{ {3}}]。

RHO遺伝子の突然変異に起因する病状は、常染色体劣性または常染色体優性形質のいずれかとして遺伝する可能性があります。 RHOの突然変異に関連する2つの病気があります：先天性定常夜盲（CSNB）とRP。 CSNBの場合、それは優勢な方法で受け継がれ、夜盲症は非常にゆっくりと進行するRPの最初のステップである可能性があるため、その名前の静止という用語は疑問視されています。 RPは優性と劣性の両方の方法で遺伝する可能性がありますが、突然変異を引き起こすほとんどの疾患が優性であり、劣性の表現型はまれです[86]。

同様の表現型は、タンパク質の異なる領域に影響を与える突然変異を引き起こす可能性がありますが、同じコドンの一部のアミノ酸の変化は、同じ表現型をもたらす可能性がありますが、重症度とRPの進行が異なります[86]。 RHOgeneでRPを引き起こす最初の突然変異が23位で報告され、プロリンからヒスチジン（P23H）への変化が含まれています[87]（RP突然変異の部位を示すRhoモデルを図3に示します）。

5つのCSNB関連ミスセンスRHO変異が同定されています：G90D [88,89]、T94I [90] E113K [91]、A292E [92]、およびA295V[93]。 それらはRhoの構成的活性化を引き起こすと考えられています（E113K突然変異を除く）[94]。 CSNB変異体は、X線結晶学によって研究されており、G90D変異体のアスパラギン酸残基と網膜結合部位のK296との間に新しい塩橋が形成されることがわかっています。 この橋、およびE113とK297の間の天然の塩橋の同時破壊が、この変異体の基礎活性化の増加の理由である可能性があります[95]。 変異体の構成的活性化は、それらが網膜発色団の非存在下で活性を示すことを意味します。 構成的活動は、暗闇でのRho活性化とも呼ばれますが、この場合、より正確な暗闇活動の用語を使用する必要があります。 光伝達カスケードの構成的持続的活性化は、RPにおける細胞死のメカニズムと考えられてきた[94]。 CSNBの原因であり、構成的に活性な変異体である変異体G90Dは、発色団なしで、暗闇の中で視覚カスケードを活性化します。 興味深いことに、G90（G90V）の位置での別の突然変異はRPに関連しています[71,89]。 同じアミノ酸部位での突然変異がなぜそのような異なる臨床表現型を引き起こすのかは未解決のパズルです。 このような顕著な違いの分子基盤は、タンパク質の誤った折り畳みを反映せず、アクティブなコンフォメーション状態と非アクティブなコンフォメーション状態の間のコンフォメーション平衡に影響を与えるオプシンの準ネイティブコンフォメーションの安定性に関連している可能性があります[94]。

K296ERP変異でトランスデューシンを構成的に活性化できる別の変異[96,97]。 CSNBに関連する他の2つの変異は、構成的トランスデューシン活性化につながる可能性があります：A292EおよびT94I[90,91]。 彼らは、E113とK296の間の塩橋を破壊することによってこれを行うことができ、それはその不活性状態でのタンパク質の安定化に貢献します。 もっと-

さらに、T94I CSNB変異体は、K296との接触を確立し、他の変異体や野生型受容体（WT）と比較して長寿命のメタIを示すことにより、アクティブなコンフォメーションの有効寿命を延ばす疎水性側鎖を持っています[94,98 ]。

RPの劣性型は、RHOの2つのミスセンス変異、すなわちE150K[99-101]とM253I[102]、および時期尚早の終止コドンを持つ2つの変異、すなわちW161ter[103]とE249ter[104]を示します。 対照的に、RPの優性常染色体遺伝には150を超える突然変異が記録されており、すべての症例の20-30パーセントに相当し、P23H突然変異が最も研究されています[105,106]。 RPに関連するRhoのいくつかの特定の変異の生化学的および機能的表現型は以前に報告されています（表1）。

RhoのN末端セグメントに見られる変異は、軽度の疾患に関連していることが多く、これは遅く発症し、症状がゆっくりと進行します。 これらには、P23H、T4K、P23A / L、N15K、T17M、V20G、およびQ28Hが含まれます[106、110、111]。 N末端セグメントは、受容体の網膜に結合したコンフォメーションを安定させるのに役立つため、重要です[86]。 Rhoの7回膜貫通セグメントにおける多くの変異が報告されており、タンパク質にさまざまな影響を与える可能性があります。 多くの変異は、膜ドメインへの荷電アミノ酸の導入を表している可能性があります。 これらには、最初の膜貫通ヘリックスのL40R、L46R、G51R、P53R、およびT58Rが含まれます。 帯電した残留物の存在は

小胞体の膜へのドメインの挿入を防ぎ、タンパク質の誤った折り畳みを引き起こします[86]。 他の場合では、膜貫通ヘリックスのRP変異は、コンフォメーションの安定性および/または機能に必要な側鎖の喪失をもたらす可能性があります。タンパク質の誤った折り畳みを引き起こすA164V変異の[112]。

GPCR機能の興味深い側面は、受容体と受容体の相互作用、特に二量体化と高次のオリゴマー化の関連性です。 Rhoにはオリゴマーを形成する能力があります[113-115]が、そのような複合体の機能的関連性はまだ完全に確立されていません。 これに関して、いくつかの変異がRhoオリゴマー形成能力に著しい影響を与えることが報告されています[116]。 膜貫通ヘリックス1および5に見られるF45、V209、およびF220アミノ酸位置の場合、これらは、WTの場合に見られるように二量体または多量体を形成できないF45L、V209、およびF220C変異の部位です。タンパク質[107、116-118]。

2つの異なる突然変異がコドン135に影響を及ぼし、アルギニンはトリプトファン（R135W）またはロイシン（R135L）のいずれかに置き換えられます[119]。 これらの変異は、細胞質膜境界の3番目の膜貫通ヘリックスのアミノ酸に影響を与えます。 コドン135の変異は、電荷とサイズの変化を伴い、大きくて塩基性のアミノ酸は、R135L変異では非極性で小さいアミノ酸に、R135W変異体では非極性で大きく芳香族のアミノ酸に置き換えられます19。 E134およびR135残基は、Gタンパク質トランスデューシンとの相互作用部位である高度に保存されたD/ERYモチーフの一部です[48,120]。 研究によると、R135LおよびR135W変異は、再構成および精製されたシステムのWTの場合とほぼ同じ効率で網膜に結合を実行できますが、機能的に欠陥があり、トランスデューシンを効率的に活性化できません[108]。

他の2つの興味深い変化は、反対側の細胞外ドメインで発生します。 2番目の椎間板内ループでは、1つの変異がコドン180に影響を及ぼし、もう1つの変異がコドン188に影響を及ぼし、それぞれP180AとG188Rの変異をもたらします[109,119]。 P180Aを置換すると、中型の疎水性残基がより小さな疎水性残基に変化します。 G188R変異は、小さな非極性アミノ酸が、大きくて塩基性で正に帯電したアミノ酸に置き換わることを意味します[121]。 これらの変化は、椎間板内ドメインパッキングと受容体の全体的なコンフォメーション安定性を乱す可能性のある立体効果と静電効果の両方を伴う可能性があります。

Rhoに対するRP変異の構造的影響の詳細な分析、および遺伝子型と表現型の相関関係の研究は、光受容体変性プロセスの詳細を解明するために非常に重要です。 この情報は、ポリフェノールなどの選択された化合物の影響を調査するために不可欠です。フラボノイド、RP変異タンパク質のコンフォメーション特性と、これらの化合物のいくつかのその後の潜在的な臨床的利点について。

6.網膜変性疾患におけるポリフェノールの影響

網膜変性疾患の治療法は現在限られているため、より効果的で安全な治療法のための新しい戦略を開発する必要があります。 最近のいくつかの研究では、ポリフェノール、 特にフラボノイドは、視覚シグナル伝達および視覚色素再生に関与している可能性があるため、実行可能な薬剤候補となる可能性があります。 フラボノイドが豊富な野菜や果物は、眼関連疾患の視力を改善する効果があるようです[61,122,123]。

RP、CSNB、および加齢性黄斑変性症（AMD）の3つの異なる網膜関連疾患におけるフラボノイドの効果に焦点を当てます。

RPには、視力喪失を引き起こす眼の不均一な一連の遺伝性疾患が含まれ、光受容体と眼の色素上皮が関与します[45]。 病気の症状には、暗視の喪失や視野の減少が含まれ、最終的には失明に進行します。 CSNBは、非進行性夜盲症として現れる網膜の不均一な遺伝性疾患のグループです[124]。 最後に、AMDは、視細胞の変性や視覚障害を引き起こすRPE細胞など、いくつかの異なる病理学的メカニズムを示す複雑な疾患です[125]。

フラボノイドそのようなケルセチンミリセチンは、桿体に存在するオプシンの安定性を改善し、リガンドを含まないオプシンの結合速度を高め、invitroでの発現と膜への統合を促進することが示されています[126]。 Rhoは網膜の構造的完全性にとって重要なタンパク質であるため、Rho発現の増加は、光受容体の変性と網膜の劣化を防ぐフラボノイドの保護効果に寄与するメカニズムである可能性があります[126]。 フラボノイドの有益な効果を示す研究にもかかわらず、光誘発性網膜損傷に対するそれらの保護効果のメカニズムは完全にはわかっていません[123]。 いくつかの研究は、フラボノイドが網膜変性疾患の進行に及ぼす影響に焦点を当てています（表2）。 一部の人々は、フラボノイドがRhoと直接相互作用し、in vitroでの再生、安定性、折り畳み、および膜配向の速度を高めることを示唆しています[46,127,128]。

フラボノイドはRhoの発現を刺激することがわかっており、特にRhoと錐体オプシンの発現はケルセチンとミリセチンで治療すると改善されます[127,138,139]。 網膜の完全性を維持するために、明るい光にさらされる前のAbca4-/-およびRdh8-/-マウスでのケルセチンまたはミリセチンによる治療が観察されています。 この点で、光受容体の形態は、フラボノイドで治療されたマウスで保存されていました。 これらの結果は、フラボノイドが光誘発性受容体損傷プロセスを弱めることを示しています[127]。

ポリフェノールの抗酸化作用は、AMDの進行を遅らせる可能性のある要因として引き起こす可能性があります。 AMDの効果は、ポリフェノールの抗酸化作用などの抗酸化物質によって遅延する可能性があることが示されています。 ポリフェノールは、光受容細胞の桿体外節でAlPsvnthaseを阻害することも示されています。特定の化合物、すなわち、細胞機能に幅広い影響を与える食事性化合物であるスチルベノイドレスベラトロールも、ROS産生を効果的に減少させることが示されています。網膜の損傷から保護する[84,140]。

フラボノイドはまた、網膜変性に関与する炎症誘発性遺伝子および分子の発現を抑制することにより、炎症反応を阻害することができます。 Abca4-/-およびRdh8-/-マウスの明るい光によって誘発される網膜の炎症は、ケルセチンとミリセチンの投与によって著しく減少することがわかりました[127]。 フラボノイドは、酸化ラジカルを隔離することによってROSレベルを制限することもできます。 この点で、ケルセチンで処理されたRPE細胞は酸化ストレスアポトーシス経路と炎症誘発性マーカーを阻害することによって[134,141]。 フラボノイドは、酸化ストレスと炎症関連の悪性腫瘍の発現を弱め、抗アポトーシス遺伝子とアポトーシス促進遺伝子のバランスを変えることによって、光受容体特異的遺伝子の発現を増強します[129-131、135]。

別のポリフェノールであるタンニン酸は、ヒトのケラチノサイトでのUVB誘発性インターロイキン18の産生低下や抗炎症作用など、健康に有益な効果があることが示されています。 タンニン酸は、インターロイキン-6の産生を阻害し、AMDに関連すると考えられているARPE-19細胞における補体因子Bの発現をダウンレギュレートすることも報告されています[136]。 。

ARPE -19細胞では、ケルセチンはストレスによる脂質過酸化から保護します[142]。 炎症性インターロイキンのメッセンジャーRNAの減少は、p38、細胞外シグナル調節キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、およびcAMP応答エレメント結合シグナル伝達に影響を与えることによっても作用します。 これらの修飾は、処理された細胞の生存率の増加と関連していた。 結果は、ケルセチンが網膜の酸化ストレスに対して作用することができるいくつかのメカニズムがあることを示しています。 フィセチンとルテオリンの2つの他のポリフェノールでも同様の結果が得られました[137]。 ケルセチンは、ヒトドナーイブのRPE細胞における過酸化水素誘発性の酸化ストレスから保護するミトコンドリア機能を低下させ、その結果、その生存率を高めることが観察されました[132]。 他の研究では、ケルセチンが酸化ストレスとその結果を目のさまざまな領域で改善できることが示されています[133、143-145]。

ケルセチンを投与された後天性網膜病変を有するマウスでのインビボ研究は、組織学的試験で見られるように、光後天性病変の進行を遅らせなかった。 しかし、彼らは一酸化窒素レベルとNADPH / NADPプラス比の減少、およびCOX活性とプロスタグランジンE2レベルの増加を示し、ケルセチンの抗酸化作用を示唆しています[129]。

ケルセチンはまた、酸化ストレスに対する保護効果と、ATRとホスファチジルエタノールアミンを生成するビスレチノイド光反応種との反応から生じる光受容細胞への影響をもたらしました[146]。

ポリフェノールの抗酸化活性に関与するメカニズムには、ROS形成の抑制[147,148]が含まれ、酸化的損傷を軽減します[149]。 ROS形成が減少するメカニズムには、核内蓄積をもたらすNrf2残基のリン酸化が含まれます[150]。

視力および視力疾患におけるフラボノイドの影響はまだ不明ですが、ケルセチンのような食事療法のフラボノイドを用いたいくつかの研究は、RPのいくつかの形態における潜在的な有益な効果を示唆しています[45]。 Rhoの突然変異はこの病気に関連しており、タンパク質の誤った折り畳みを引き起こし、桿体細胞と錐体細胞の進行性の喪失を引き起こし、さらに視力の喪失をもたらします[151-153]。 これらの結果は、薬理学的救済に基づくいくつかの戦略がRP治療のために提案されているRP分野の研究の文脈で分析されるべきである。 このアプローチの基本原理は、化学的または薬理学的シャペロンが誤って折りたたまれたオプシンに結合し、それらを安定化できることです（図4）[154]。 今日、天然物を使用することへの関心が高まっています

アロステリックモジュレーターとして機能し、たとえば、RP変異によって生成される効果を低減または補償できる新しいGPCRリガンドを発見するため[45]。

健康への潜在的な有益な効果で最も研究され広く知られている食事療法のフラボノイドケルセチン[155]は、RPに関連する組換えG90V変異体を用いたいくつかの実験で使用されており、{{2} }シスレチナール（9CR）、視力研究で通常使用されるレチナール類似体。 過去数年にわたって、さまざまな調査が、11CRによる再生不全によって引き起こされる網膜機能障害を治療するための9-シスレチノイドの医薬品への応用を説明することに焦点を当てており[156-158]、この網膜類似体がRP変異体G90Vの安定性[70]。 そのため、RPを引き起こす突然変異の影響を打ち消すための貴重な戦略が開発中であり、ケルセチンなどの天然物を単独で、または網膜類似体などの他の分子と組み合わせて使用​​する必要があります。 アミノ酸G90の特定のケースでは、これがG90VRP変異とG90DCSNB変異の部位であり、非常に異なる表現型をもたらすことは興味深いことです。 ケルセチンは、オプシンを含む9CRの結合特性にプラスの効果をもたらすことが示されました。特に、再生速度が11CRよりも9CRの方が高かったG90V変異体で顕著です。 化学的安定性などの他の特性も強化され、いくつかの結果は、RP変異タンパク質の物理化学的特性を改善できる9CRとケルセチンの組み合わせの結果として相乗効果があることを示唆しています。 これらの結果は、ケルセチンがRho変異体のアロステリックモジュレーターとして作用する可能性があることを示唆しています[45]。

要約すると、ケルセチンのようなポリフェノールを単独で、またはレチノイドのような他の小さなリガンドと組み合わせて使用​​することで、RPに関連する網膜変性の治療に新しい可能性が開かれます。 さらに、ケルセチンに起因する新しい効果は、GPCRスーパーファミリーの他のメンバーにも適用できる可能性があります[45]。これらの有望な結果にもかかわらず、そのような戦略のin vivoでの可能性をさらに調査し、特に実施されている臨床試験の数。 これは、これらの新しく提案されたメカニズムの正確な到達範囲と特定の化合物の潜在的な生理学的効果を完全に決定するために不可欠です。 7.結論

ポリフェノールが豊富な食品の摂取は、さまざまな病気への影響、および心臓代謝の健康と脳機能への影響により、最終的にはさまざまな健康上の利点に関連しています。 これらすべての中で、さまざまな視覚疾患への影響が説明されています。 の投与で見つかった効果にもかかわらず

フラボノイド、前夜に到達する量は、摂取されたものよりもはるかに少なく、ナノモルの範囲であると予想されます。 実際、フラボノイドのピコモル濃度がマウスの目で検出されており、そのようなレベルはおそらく直接摂取効果を達成するのに十分ではありません。 フラボノイドで観察される網膜に対する神経保護効果は、Rhoの安定化効果とは別に、抗酸化メカニズムに関連する特定の細胞経路に対するその調節効果と関連している可能性があります[127]。

内側セグメントミトコンドリアでの確立された役割に加えて、外側セグメントレベルでのROSに対するポリフェノールの報告された効果の概要を説明しました。 さらに、我々の分析の新しい側面は、網膜光受容体タンパク質との直接相互作用によるそのような化合物の潜在的な効果に言及している。 網膜変性疾患のこれらの化合物の潜在的な利点を確認するために実施された臨床研究に関する矛盾する報告は、これらの矛盾する発見を解決するためにこの分野でのさらなる調査を促すことに注意することも重要です。 ポリフェノールが容易に代謝されるという事実は、彼らの研究と、特定の化学種への特定の生物学的機能の割り当てを、困難で複雑な作業にします。 抗酸化剤としての既知の役割に加えて、ポリフェノールは、RhoやRPの場合のように、受容体に直接的な役割を果たす可能性があるという概念を強調したいと思います。 このアプローチには、ケルセチンなどのポリフェノールの使用、または他のリガンドとの併用療法が含まれる場合があります。

フラボノイドの効果について報告されたさまざまな研究によって提示された結果は、網膜変性疾患に対する薬理学的治療の開発の基礎として、これらの化合物をさらに評価する必要性を裏付けています。 視覚機能に対するポリフェノールの報告された効果の生理学的関連性を確立するために、より多くの臨床研究が明らかに必要とされています。 さらに、ヒトの網膜変性疾患の原因をよりよく理解し、これらの疾患の症状を治療/軽減するための効率的なアプローチを見つけるには、さまざまなRho変異体の詳細な特性評価と分子モデリング研究が必要です。

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