パート2：ミトコンドリア病および関連する病状に対するフラボノイドの保護効果：予測的アプローチと個別化された予防に焦点を当てる
Mar 31, 2022
詳細については。 コンタクトtina.xiang@wecistance.com
4.ミトコンドリア病に関連する病状に対するフラボノイドの保護効果
フラボノイドの定期的な摂取は、癌、アテローム性動脈硬化症などのCVD、ADなどの神経変性疾患を含むいくつかのミトコンドリア病に対して潜在的に利用できる有益な健康効果を発揮します[103,104]。
4.1。前臨床研究
さまざまなinvitroおよびinvivo研究で、ミトコンドリア関連の障害および/または疾患におけるフラボノイドの有効性が評価されました。
4.1.1。癌
前臨床がん研究は、フラボノイド特にワールブルク表現型と内因性アポトーシス経路に関連するシグナル伝達カスケードにおいて、発がん性のミトコンドリア機能障害を調節する。 アピゲニン（4'、5、7-トリヒドロキシフラボン）は、HCT116、HT29、およびDLD1結腸癌細胞における腫瘍特異的PKM2活性および発現を阻害することにより、細胞の解糖をブロックしました。 さらに、アピゲニン治療は、-カテニン/ c-Myc/PTBP1シグナル伝達経路を遮断することによってPKM2/PKM1比を減少させました[105]。 さらに、ケルセチンMCF-7およびMDA-MB-231ヒト乳がん細胞株において、PKM2、グルコーストランスポーター1（GLUT1）、および乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）をダウンレギュレートすることにより、解糖を抑制します。 さらに、ケルセチン処理は、マウスMCF-7異種移植片のp-Akt/ Aktを阻害することにより、解糖を阻害し、オートファジーを誘発しました[106]。 さらに、シコニン治療は、PKM2活性を低下させ、その結果、ワールブルク効果を逆転させることにより、ルイス肺癌およびB16メラノーマ細胞におけるグルコース取り込み、乳酸産生、およびATP産生を阻害しました[107]。 さらに、酵素ヘキソキナーゼ2（HK2）は、グルコース代謝の最初のステップでグルコースをグルコース-6-リン酸に変換し[108]、癌細胞のワールブルク効果を促進します[109]。 しかし、キサントフモールはHK2と解糖をダウンレギュレートし、続いてシトクロムcの放出を増加させて、HT29、SW480、LOVO、HCT116、およびSW620結腸直腸癌細胞株の内因性（ミトコンドリア）アポトーシス経路を活性化しました[13]。 ミトコンドリアタンパク質であるアポトーシス誘導因子（AF）は、核への移行後のカスパーゼ非依存性のプログラムされた細胞死に関与しています[110]。 複数の生化学的アッセイを使用したinvitro調査で、キサントフモールは、ミトコンドリアストレスを誘発することによってAIF経路のアポトーシスを誘導するメカニズムを介して、ラット神経膠腫C6細胞の増殖阻害と死を引き起こすことが検出されました[111 ]。 印象的なことに、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ1（PDK1）は、解糖系とミトコンドリアのOXPHOSのゲートキーパーです。 その阻害は腫瘍細胞のウォーバーグ表現型を逆転させることができます[112]。 Lic-カルコンAは、HCT116結腸直腸癌、H1299非小細胞肺癌、およびH322原発性気管支肺胞癌細胞においてHIF1、GLUT1、およびPDK1を抑制しました。 加えて、ミトコンドリア呼吸の直接阻害に起因するより高い細胞内酸素含有量が、リコカルコンA治療後に観察された[113]。 さらに、EGCGは、グルコース、乳酸、ATP、HIF -1、およびGLUT1のレベルの低下によって示されるように、4T1マウス乳がん細胞のミトコンドリア脱分極を促進し、解糖を抑制しました。 EGCGは、同じモデルでHK、ホスホフルクトキナーゼ、LDH、PKなどのいくつかの解糖系酵素も阻害しました[14]。 さらに、ベンゾフランフラボノイドであるAlbano Bは、mtROS産生を介してアポトーシスを誘導し、A549、BZR、H1975、およびH226でAktおよび細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1 / 2）のリン酸化を増加させることにより、強力な抗がん効果を発揮しました。ヒト肺がん細胞株。 アルバーノBの抗がん作用は、mtROS産生を介したアポトーシスの誘導とG2/M期の細胞周期停止に関連していました[114]。 Li / sionofus pauciflorus Maxim。由来の生物活性フラボノイドであるリシオノチンは、invitro（HepG2およびSMMC -7721細胞）とinvivo（HepG2およびSMMC -7721-異種移植腫瘍マウスモデル）の組み合わせ実験で示されています。カスパーゼ-3を介したミトコンドリアアポトーシス経路を引き起こすメカニズムを介して、顕著な抗肝臓がん特性を発揮する能力。 この研究の結果はまた、リシオノチンが酸化ストレスを制御できることを明らかにしました。酸化ストレスは、核因子赤血球2-関連因子2（Nrf2）シグナル伝達経路を調節することによってリシオノチン媒介ミトコンドリアアポトーシスに関与することがわかりました[115]。 プレニル化フラボノイド（アマゾン植物Brosimum acutifoliumから単離）であるBAS -4は、ミトコンドリア膜電位の喪失とAkt経路の破壊によって媒介されるアポトーシスを促進することによりC6神経膠腫細胞に対して抗癌特性を引き起こすことが観察されました[116]。 さらに、生物活性フラボノールであるイソクエルシトリン（25μM）による治療は、SK-Mel -2ヒトメラノーマ細胞に対して抗癌効果を示し、そのメカニズムはミトコンドリア媒介アポトーシスに対するその効果に関連していることが観察されました。 プロカスパーゼ-8と-9、Bcl -2タンパク質のレベルの低下、切断されたPARPとBaxの発現の増強など、さまざまなメカニズムが報告されました。 カスパーゼ非依存性ミトコンドリア媒介アポトーシスは、AIFおよびEndoGタンパク質発現の増加に関連していることがわかりました。 さらに、抗増殖活性は、PI3K / Akt/mTORシグナル伝達経路のダウンレギュレーションに関連していると判断されました[117]。 invitro（A549細胞）およびinsilicoアッセイを使用した機構研究において、フラボノイドミリセチン（73ug / mL）は、細胞周期停止およびROS依存性ミトコンドリア促進アポトーシスを促進することにより、肺癌細胞に対する抗癌特性を誘導する能力を示しました[118 ]。 さらに、マリアアザミ由来の生物活性物質であるフラボノイドシリビニンは、SCC-25ヒト口腔扁平上皮癌細胞に対して細胞毒性効果を発揮しました。 インビトロアッセイは、ミトコンドリアのシトクロムcをサイトゾルに放出し、続いてカスパーゼ-3および-9を活性化することによってアポトーシスを誘導することによる作用機序を明らかにした[119]。
上記の前臨床試験で実証されているように、フラボノイドは、ミトコンドリアの呼吸障害に関連するシグナル伝達分子を標的とすることにより、ワールブルク効果を逆転させる可能性があります。 さらに、フラボノイドの抗ワールブルク効果は、酸化防止剤, 抗炎症薬、ROSスカベンジング、免疫調節、抗血管新生[82]、および細胞周期停止、アポトーシス誘導、オートファジー、および癌細胞の増殖と浸潤の抑制への関与などの他の抗癌活性[83]。
4.1.2。 心血管疾患
フラボノイドは、CVD関連のミトコンドリア機能障害に関連する複雑な経路に強力に影響を及ぼします。 転写因子である核因子-kB（NF-kB）は、免疫、炎症、細胞の生存など、多くの細胞プロセスを調節します。 さらに、NF-kBシグナル伝達は、生合成、代謝、アポトーシスなどのミトコンドリアプロセスにも不可欠です[120]。 さらに、NF-kBは、ROSがその活性を調節できるため、レドックス感受性の転写因子です。 ポリフェノール、特にアントシアニンが豊富なアロニアメラノカルパの抽出物は、ヒト大動脈内皮細胞（HAEC）でのROS産生によってNF-kBを活性化し、潜在的な心臓保護をもたらしました[121]。 さらに、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）ファミリーは、ミトコンドリア機能、代謝回転、およびエネルギー代謝を調節します。 したがって、PPAR活性は、ミトコンドリア機能障害を回復するための治療標的となる可能性があります[122]。 アントシアニン、フェノール酸、フラボノール、およびイリドイドが豊富なコーネリアンチェリー（Cornus mas L.）果実は、血清トリグリセリドレベルを低下させ、肝臓でのPPARaタンパク質発現を増加させ、高コレステロール血症ウサギモデルにおける食事誘発性高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症に対する保護効果を示唆しています。 さらに、肝臓でのPPARの発現の増加は、脂肪酸異化作用の増強から得られた脂質低下作用を示し、その後、トリグリセリドレベルの低下をもたらしました[123]。
興味深いことに、ミトコンドリアの機能障害は、心筋虚血再灌流によって誘発される心筋細胞のアポトーシスの一因となります。 Yuetal。 最近、ナリンゲニンがミトコンドリアの酸化ストレス損傷、シトクロムcの放出、および酸化マーカーを減少させることにより、心筋虚血再灌流傷害を軽減できることが報告されました。 さらに、ミトコンドリア生合成は、invitro（H9c2心筋芽細胞）およびinvivo（ラット）モデルの核呼吸因子1（NRF1）、TFAM、およびOXPHOS I、II、およびIVサブユニット複合体の増加によって維持されました[15]。
さらに、ミトコンドリア機能障害は、フルクトース誘発性心肥大の病因に重要な役割を果たしています。 バイオフラボノイドナリンギンはmtROS産生を阻害し、それによってフルクトース曝露および高フルクトース誘発性心肥大後のH9c2ラット筋芽細胞のミトコンドリア機能障害を軽減しました。 実際、ナリンギンによる心筋細胞肥大の抑制は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）のダウンレギュレーションによって媒介されました。これは、ラパマイシン（mTOR）シグナル伝達軸の機械的標的です[124]。 さらに、ミトコンドリアダイナミクスに関与するタンパク質（ミトフシン2（Mfn2）、ミトコンドリアダイナミン様GTPase（OPA1）、ダイナミン関連タンパク質1（Drp1）、分裂1（Fis -1）など）は、ストレス下でミトコンドリアの恒常性を調節します条件[125]。 心筋虚血マウスを7、8-ジヒドロキシフラボン（7、8- DHF）で治療すると、Fisのタンパク質レベルの低下によって示されるように、ミトコンドリア分裂の抑制を通じて心機能障害と心筋細胞の異常が逆転しました-1 。 さらに、7、8- DHFは、過酸化水素（H2O2）で処理されたH9c2ラット筋芽細胞のミトコンドリア膜電位を改善し、ミトコンドリアのスーパーオキシドレベルを低下させました。 H9c2細胞で[126]。 同様に、7、8- DHFは、KunmingマウスおよびH9c2細胞におけるドキソルビシン誘発性心毒性におけるOPAlタンパク質発現、Akt活性化、OXPHOS、およびミトコンドリア膜電位調節不全の増加によって媒介される心機能を改善し、心臓損傷を抑制しました[127]。
多くの場合、糖尿病性心筋症は心不全を引き起こします。 ジヒドロミリセチンは、ATP含有量、クエン酸シンターゼ活性、および複合体I、II、I、IV、およびV活性の増加によって示されるように、ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスのミトコンドリア機能を増加させました[128]。 さらに、ケルセチンは、マウスのイソプロテレノール誘発性心肥大後に細胞の酸化還元バランスを回復することによってミトコンドリアを保護しました。 ケルセチンは、同じモデルでスルフヒドリル基の利用可能性とミトコンドリアのスーパーオキシドジスムターゼ活性を高め、ミトコンドリアの透過性遷移孔の開口部を減らすことにより、心肥大を軽減しました[129]。 印象的なことに、リポ多糖誘発性心筋損傷を有するマウスへのルテオリンの腹腔内注射は、敗血症性心臓組織におけるAMPKリン酸化を減少させ、ミトコンドリア膜電位を安定化することにより、ミトコンドリア損傷および酸化ストレスを軽減した。 要約すると、ルテオリンは、アポトーシスの阻害とAMPKシグナル伝達の調節によるオートファジーの増強を通じて、マウスのミトコンドリア機能障害に関連するリポ多糖誘発性心筋傷害を軽減します[16]。 さらに、プレニル化フラボノール配糖体であるイカリインは、ROSを除去し、ERK経路のリン酸化を促進することにより、H9C2心筋細胞を酸化ストレスから保護しました。 Icarianは、Ca2に加えて、恒常性とミトコンドリア膜電位の安定性も維持しました[130]。 さらに、アントシアニン色素であるシアニジンは、関連する因子であるオパールと抗酸化遺伝子であるチオレドキシン-1（Trx1）[131]を介して酸化的損傷を軽減することにより、リポ多糖誘発性心筋障害のあるマウスのミトコンドリア機能を改善しました。 天然のフラボノイドグリコシドであるチリアニンは、心筋虚血/再灌流傷害（MIRI）に対する心臓保護効果で知られています。包括的な前臨床研究では、この化合物の作用機序は、Ca2プラス/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIを阻害することによって決定されています。 （CaMKII）を介したミトコンドリアのアポトーシスとc-Jun N末端キナーゼ（JNK）/NF-kBinflammation[132]。 さらに、天然のフラボノイドであるフィセチンの心臓保護効果は、組み合わせた実験（in vitro、in vivo、およびin silico）で包括的に調査されています。 結果は、フィセチンによる治療がミトコンドリアの酸化ストレスとミトコンドリアの機能不全を抑制し、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK3）の活性を抑制できることを示しました。 別の動物実験では、フィセチン（20 mg / kg）の投与により、虚血/再灌流傷害を受けたラット心臓の血清/灌流液中の心筋梗塞サイズ、アポトーシス、乳酸デヒドロゲナーゼ、およびクレアチンキナーゼが減弱しました。 結果は、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）活性化が、ラット心臓の虚血/再灌流傷害に対するフィセチン関連心臓保護を媒介するために必要であると結論付けました[134]。 さらに、セリン616でのDrplのリン酸化は、Drpl酵素活性の増加と関連しており、その結果、細胞死に寄与します。 心停止（CA）後の心筋傷害は重大な心筋機能障害を引き起こし、
ミトコンドリア機能障害を含む死。 これに関して、天然のフラボノイド分子であるバイカリンは、ミトコンドリアの機能障害を調節することにより、CAによって誘発される損傷に対する心臓保護についてインビボで研究された。 オスのSprague-Dawleyラットをバイカリン（100 mg / kg、1日1回4週間胃内投与）で処理した結果、この化合物がミトコンドリア機能障害を強力に軽減し、セリンでのリン酸化を阻害するメカニズムによってCA後に心臓保護効果を示すことが証明されました616とDrp1の転座とミトコンドリアの過剰な分裂。 結論として、Drp 1-の阻害はミトコンドリア分裂を媒介し、CA誘発性心筋傷害の予防におけるバイカリンの可能なメカニズムである可能性があります[135]。
いくつかの前臨床（invitroおよびinvivo）研究は、フラボノイドがさまざまな分子とシグナル伝達経路を標的とすることにより、CVD関連ミトコンドリア病を逆転させることができることを示しています。
4.1.3。 神経変性疾患
神経毒性物質であるアルミニウムは、ADなどのさまざまな神経変性疾患で観察されるように酸化的損傷を引き起こします[136]。 しかし、ナリンギンはラットにおけるアルミニウムの神経毒性作用を減少させました。 高用量のナリンギン（80 mg / kg）の投与は、対照のアルミニウム処理ラットと比較して、認知能力を大幅に改善し、ミトコンドリアの酸化的損傷を軽減し、NADHデヒドロゲナーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ、チトクロームオキシダーゼなどの特定のミトコンドリア酵素をダウンレギュレートしました[137 。 APPとAはミトコンドリアに共局在します。 Aは呼吸鎖を阻害し、ミトコンドリア機能の変化はAPPの変化と、アミロイド形成誘導体の産生の最終的な変化をもたらす可能性があります[138]。 それにもかかわらず、ケルセチンは、マウスのトリプルトランスジェニックADモデル（3xTg-AD）でAおよびBACE1-を介したAPPの切断を減少させました[139]。 ケルセチンによる治療はまた、H2O 2-誘発性神経毒性、およびA誘発性神経変性の影響を受けた海馬ニューロンのROSレベルを低下させ、正常なミトコンドリア形態を回復させました。これは、ケルセチンが神経ミトコンドリア機能障害を予防できることを示唆しています[140]。
さらに、ケルセチンはプロテインキナーゼD1（PKD1）、Akt、cAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）、およびCREB標的遺伝子BDNFをアップレギュレートしました。これらはすべて神経変性障害に関連するミトコンドリア機能障害に関連しています[141,142]-マウスMN9Dドーパミン作動性細胞。 さらに、ケルセチンはミトコンドリアの生体エネルギー能力を高め、MN9D細胞を6-ヒドロキシドーパミン（6- OHDA）誘発性神経毒性から保護しました[143]。 興味深いことに、アセチルコリンエステラーゼ活性はミトコンドリアの機能障害を引き起こします。 しかし、コリンエステラーゼ阻害剤は、海馬のAMP活性化PKを介してミトコンドリア生合成を増加させます[144]。 ミトコンドリアのγ-セクレターゼは、ミトコンドリア関連APPの代謝に関与します[145]。 この点に関して、AD動物モデルに関する17の前臨床研究のメタアナリシスは、EGCGがアセチルコリンエステラーゼ活性を低下させ、-、-、およびy-セクレターゼ活性を増強し、A 42レベルとタウリン酸化を低下させ、抗酸化的、抗炎症的、および抗アポトーシスプロセス[146]。 さらに、フラボノイドイソケルシトリンは、ミトコンドリア膜電位損失を減衰させ、ミトコンドリア外膜電位依存性陰イオンチャネル（VDAC）をダウンレギュレートし、ネズミ神経におけるストレプトゾトシン誘発性ADのモデルにおけるmtROS蓄積を防ぐことにより、ミトコンドリア機能を強化しました-2 a神経芽細胞腫細胞[18]。 他の2つのフラボノイド、マンギフェリン、およびモリンは、ADモデルの皮質ニューロンにおける呼吸能力の低下、ミトコンドリア膜の脱分極、およびシトクロムcの放出などのA誘発性ミトコンドリア障害を軽減しました[147]。
ケルセチンはミトコンドリア複合体I活性を増加させ（NADH酸化の増加によって示される）、PDのロテノン誘発ラットモデルにおけるmtROS産生を抑制しました[17]。 最近、ケルセチンの神経保護効果が、6- OHDA処理PC12ラット褐色細胞腫細胞および6-ヒドロキシドーパミン（6- OHDA）損傷ラットPDモデルで調査されました。 in vitroアッセイの結果は、ケルセチン（20 uM）による治療がミトコンドリアの品質管理を促進し、酸化ストレスを軽減し、マイトファジーマーカー（ParkinおよびPINK1）のレベルを高め、6-OHDAで-synタンパク質の発現を低下させることを示しました。処理されたPC12細胞。 さらに、インビボ試験の結果は、PDラットをケルセチン（10mg /kg/日および30mg/kg /日）で2週間強制経口投与することにより、進行性のPD様運動行動を引き起こし、ニューロンを軽減することを証明した。死、そしてミトコンドリアの損傷と-synの蓄積を減らします。 すべての実験結果は、ケルセチンの神経保護効果がPINK1とParkinの両方のノックダウンによって打ち負かされたと仮定しました[148]。 さらに、PC12ラット副腎細胞では、ラット脳ミトコンドリアでのROS産生の低下と脂質過酸化によって示されるように、天然に存在するヒドロキシフラボノイドミリシトリンがミトコンドリア酸化の阻害を通じて6-OHDA誘発ミトコンドリア損傷を改善しました[149]。 ミリシトリンはまた、1-メチル-4-フェニルピリジニウム誘発性ミトコンドリア機能障害を伴うSN4741黒質ドーパミン作動性細胞のDJ -1活性を増加させることにより、ミトコンドリア機能障害を軽減しました[150]。 別の研究では、柑橘類のフラバノールであるヘスペリジンが、PDのSK-N-SH神経芽細胞腫細胞モデルでロテノン誘導アポトーシスに対するミトコンドリア機能を維持することにより、抗酸化および抗アポトーシス特性を発揮することが明らかになりました[151]。
酸素-グルコース欠乏（OGD）プロトコルを使用した脳虚血に対するイタリアーニの神経保護効果のメカニズムが詳述され、イタリアーニは、CaMKII依存性ミトコンドリア媒介アポトーシスおよびMAPK/NF-kB炎症活性化を軽減することによってミトコンドリア機能および炎症に影響を与えることが見出された次の細胞OGD損傷[152]。 伝統的な漢方薬では、ヒドロキシサフロールイエローA（HSYA;フラボノイドファミリーに属するC-グルコシルキノカルコン）が、虚血/再灌流傷害に対する保護剤として広く使用されてきました。 この化合物は、ROSのレベルを低下させ、細胞アポトーシスを抑制することにも注目されています。 メカニズムの研究では、HSYAはフェニルアラニンレベルを低下させ、ミトコンドリア分裂タンパク質Drp1のアップレギュレーションを介してミトコンドリア機能を促進し、脳虚血/再灌流傷害に対する神経保護効果を引き起こすことがわかりました[153]。 オスのSpragueDawleyラットを使用した最近のinvivo研究は、脳虚血/再灌流傷害およびそのメカニズムに対するHSYAを介したミトコンドリア透過性遷移孔（mPTP）の保護効果を評価するために設計されました。 得られた結果は、HSYA治療が脳微小血管内皮細胞（BMEC）の生存率を著しく高め、ROSの産生、mPTPの開放、およびシトクロムcの転座を低下させたことを示した。 HSYAは、MEKを増強し、BMECにおけるERK発現のリン酸化を促進し、ミトコンドリアによって媒介されるアポトーシスを妨害し、シクロフィリンD（CypD）を抑制することも検出されました。 興味深いことに、HSYAは動物モデルの梗塞サイズを減少させることがわかっています[154]。 ポリメトキシル化フラボノイドであるノビレチンは、一般的に柑橘類で検出されます。 複数の生化学的調査において、ノビレチンは、純粋なミトコンドリアおよびラットの皮質ニューロンにおいて複合体およびⅢIを妨害することにより、ETCシステムのダウンレギュレーションによって媒介されるミトコンドリア機能障害を調節することが見出された。 マイクロモル範囲のさまざまな濃度のこの分子は、ミトコンドリアのROS産生を強力に減少させ、アポトーシスシグナル伝達を再緊張させ、ATP産生を改善し、複合体I抑制の条件下でニューロンの生存能力を改善することが注目されました。 誘発された効果は、AIの転座のダウンレギュレーション、複合体I活性のアップレギュレーション、およびNrf2やヘムオキシゲナーゼ1（HO -1）などの抗酸化因子の発現に関連していました。 得られたデータに基づいて、この研究は、ノビレチンがADやPDなどの神経変性疾患に対して有望な神経保護作用を持っている可能性があることを示唆しました[155]。
上記のように、フラボノイドは、主にROSを減らすか、ミトコンドリア機能を維持することによって、ミトコンドリアの機能障害を軽減することができます。 これらの能力は、2つの最も一般的な神経変性疾患であるADとPDに関連する認知機能を改善することができます（表1）。
4.2。臨床データ
前臨床研究に加えて、臨床研究はまた、癌、CVD、および神経変性疾患を含むミトコンドリア病の病因におけるフラボノイドの有効性を強調しています。
4.2.1。癌
前臨床で解明されたフラボノイドの有益な効果にもかかわらず癌これまでの研究では、ミトコンドリア機能障害に対するフラボノイドの機構的効果に直接焦点を当てた臨床研究はありません。 Otto Warburgは、ミトコンドリアの機能不全が、ミトコンドリアの呼吸とは対照的に解糖系エネルギー産生の低下を特徴とする癌形成を開始すると仮定しました[156]。 ワールブルク効果に対するフラボノイドを使用した標的療法は、将来の癌管理に重要な用途を持つ可能性があります[157]。 フラボノイドサプリメントは、特にリスクの高い個人の癌予防をサポートする可能性があります。 主要な危険因子には、肥満（身体活動の低下および/または座りがちな生活習慣による）[158,159]、ストレス曝露[160]、フラマー症候群[161]、老化プロセスの加速[162]、および慢性炎症[163]が含まれます。 さらに、遺伝的素因[164]、ミトコンドリア機能障害の早期発見[156]、および転移の可能性のある癌の検出] 165 |は、癌管理において非常に予測的です。 したがって、個別の患者プロファイリングは、がんの素因と早期診断に不可欠なツールです[166]。 ミトコンドリア機能障害に関連する癌は核突然変異に関連する癌とは異なる可能性があるため、患者の層別化および個別治療におけるフラボノイドの適用を評価する際には、癌の根底にあるさまざまなメカニズムを考慮することが不可欠です[167-169]。
最終的に、フラボノイドなどの植物由来の天然物質を単独で、または抗がん剤と組み合わせて適用することは、午後3時の枠組み内でのウォーバーグ表現型に対する有望な戦略を構成する可能性があります。
4.2.2。心血管疾患
ミトコンドリアは、さまざまなCVDの病因において重要な役割を果たしています。 ただし、CVDに適用可能な新規分子を見つけることを目的とした現在の臨床研究は、ミトコンドリア機能障害への直接的な影響ではなく、主にフラボノイドの一般的な保護特性に焦点を当てています。
12週間のイソフラボン治療は、臨床的に明らかなアテローム性動脈硬化症および以前の虚血性脳卒中の患者において、血清高感度（hs）-C反応性タンパク質（CRP）レベルを低下させ、上腕血流媒介性拡張を改善しました[170]。 さらに、フラボノイドが豊富な食品の食事摂取は、CVDに関連するミトコンドリア病を予防することができます。 フラボノール、フラボン、フラバノン、アントシアニジン、およびプロアントシアニジンを含むフラボノイドは、CVDによる死亡のリスクを大幅に減少させました[171]。 興味深いことに、黒茶、緑茶、ハーブ茶、ベリー茶に含まれるフラボノイドは、脳卒中、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病など、さまざまなCVDに対する保護効果を持っています[172]。
さらに、トランスサイレチンアミロイドーシスは、左心室壁の厚さの増加と拡張機能障害を特徴とするまれな進行性の全身性疾患です。 多くの場合、この病気はアミロイド性トランスサイレチンミトコンドリア心筋症を引き起こします[173]。 EGCGが豊富な緑茶とその抽出物で12か月間治療した後、心エコー検査では心壁の厚さと質量の進行に変化は見られず、緑茶がアミロイド性トランスサイレチンミトコンドリア心筋症に対して保護効果を発揮することが示唆されました[174]。 さらに、女性の更年期障害は、多くの場合、ミトコンドリアの接続の可能性を伴う老化プロセスとより高いCVDリスクに関連しています[175,176]。 早期閉経の女性では、大豆タンパク質とイソフラボンの補給により、さまざまなCVDリスクマーカーが大幅に減少しました[177]。
さらに、ミトコンドリア機能の変化は、高インスリン血症、耐糖能異常、脂質異常症、肥満、およびメタボリックシンドロームとして総称される高血圧を引き起こします[178]。 フラボノイドが豊富なブルーベリーは、メタボリックシンドローム患者の血漿酸化低密度リポタンパク質（LDL）、血清マロンジアルデヒド、およびヒドロキシノネナール濃度を低下させました。 これらの結果は、ブルーベリーが心臓保護効果を持ち、メタボリックシンドロームを軽減することを示唆しています[179]。 さらに、フラボノイドやエラグ酸などのポリフェノールが豊富なクランベリー（Vaccinium macrocarpon Ait。）は、メタボリックシンドロームの女性の酸化LDLとマロンジアルデヒドを減少させることにより、血漿抗酸化能を高め、脂質酸化を減らしました[180]。
さらに、ミトコンドリアの構造および/または機能の変化は、虚血性心筋症、心不全、脳卒中などのさまざまなCVDのリスクが高いことに関連しています[53]。 したがって、特にアントシアニンに富む（シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペツニジン、ペオニジン）およびフラバノンに富む（エリオジクチオール、ヘスペレチン、ナリンゲニン）食品を介した果物ベースのフラボノイドのより高い摂取は、致命的でない心筋梗塞および虚血のリスクを減らしました男性の脳卒中[181]。 フラボノイドは、虚血性心疾患の二次予防にも可能性があります。 チョークベリー（アロニアメラノカルパ）抽出物中のフラボノイドは、心筋梗塞を生き延びた患者の血清8-イソプロスタン、酸化LDL、hsCRP、および単球化学誘引物質タンパク質-1（MCP -1）レベルを低下させ、アジポネクチンレベルを上昇させましたスタチン療法を受けていた[182]。 結論として、現在の臨床研究は、ミトコンドリア機能に関連する正確なメカニズムではなく、CVDに対するフラボノイドの有効性に関する主に一般的なデータを提供しています。
4.2.3。 神経変性疾患
神経変性疾患はミトコンドリアの規制緩和と密接に関連しています[69]。 フラボノイドは、前臨床研究で示されているように、神経変性疾患の病因に対するミトコンドリア機能障害の悪影響を強力に軽減することができます。
ただし、現在の臨床研究は、主に神経変性疾患に対するフラボノイドの一般的な効果を扱った結果を提供しています。 細胞の酸化ストレスの増加は、-synの蓄積を引き起こし、続いてミトコンドリアの機能障害を引き起こします[183]。 フラボノイドEGCGは、-synの凝集を抑制し、関連する毒性を軽減します。 したがって、EGCG治療は、神経変性疾患に関連するさまざまなミトコンドリア病を遅延または予防する可能性があります[184]。 ただし、EGCG治療は、ニューロンとオリゴデンドロサイトの-syn凝集に関連する神経変性疾患である多系統萎縮症の進行を修正しませんでした。 さらに、高用量（1200 mg）は、数人の患者の肝毒性作用に関連していました[185]。
さらに、ミトコンドリアの機能障害はホモシステイン代謝の障害と関連しており、老化した組織の変性を引き起こします[186]。 したがって、血漿ホモシステインレベルの上昇は、初期群および対照群のAD患者と比較して中等度のAD患者に典型的です。 ポリフェノールが豊富な抗酸化飲料は、特に中等度の段階で、AD患者の血漿総ホモシステインレベルを低下させました[187]。 フラボノイドが豊富なGinkgobiloba抽出物（EGb 761）は、ミトコンドリア機能障害に関連する合併症のないADまたは多発梗塞性認知症の患者の認知、日常生活、および社会的行動を改善しました[188]。 さらに、患者へのEGCGの投与は、多系統萎縮症に関連する障害の進行を遅らせました|189]。
上記の臨床試験ではフラボノイドの有益な効果が観察されましたが、ミトコンドリア機能障害に関する詳細なメカニズムは評価されていません。 したがって、現在の臨床研究では、神経変性疾患に対するフラボノイドの有意な正の効果が示されていますが、ミトコンドリア機能に対するフラボノイドの直接的な効果は不明なままです。 表2は、癌、CVD、神経変性疾患などのミトコンドリア病の病因におけるフラボノイドの役割について議論された臨床研究の詳細な概要を示しています。
5。結論
3P医学の最近の進歩は、患者の層別化と個別の患者プロファイリングが、費用効果の高い対象を絞った予防とその人に合わせた治療に役立つことを示しています[4、5、7、9]。 ミトコンドリア障害の個別評価[190,191]は、ミトコンドリア病および関連する病状に関連するリスク評価に不可欠です。これには、癌、CVD、および神経変性疾患が含まれますが、これらに限定されません[192-194]。 ミトコンドリアの恒常性を標的にすることは、全体的な治療戦略における有望な革新です。
ミトコンドリア病患者の病気の治療と予防は、現在の研究、新しい治療戦略で多くの注目を集めています。 文脈上、フラボノイド、天然に存在するポリフェノール化合物は、ストレス過負荷、遺伝子毒性、ミトコンドリア機能障害、および関連する病状から保護する一次、二次、および三次医療において重要な健康上の利益を発揮することに特に関心があります[195-199]。
前臨床試験と臨床試験の両方で、フラボノイドがミトコンドリアの機能障害を軽減し、関連する病状のリスクを軽減する高度な保護剤として実証されています。 個々の転帰を改善し、費用対効果を高めるために、午後3時のアプローチは、とりわけストレス関連障害、腫瘍学、心臓病学、および神経学の予防と治療のための新しい機会を提供するヘルスケアでこれらの利点を実装することを強くお勧めします[4,5、 7,9,200,201]。
