パート2：生物活性を改善するための天然フェノールの調整された機能化

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3.ジフェノール

自然ジフェノールカテコール、レゾルシノール、およびヒドロキノン誘導体を含むは、自然界に広く分布しており、いくつかの野菜や果物によく見られます。 このような天然化合物は通常、特有の抗酸化剤と抗炎症薬アクティビティ。 それらのいくつかは、免疫調節および抗癌活性成分を持っています。 したがって、天然のジフェノールは、新しい効率的な生物活性薬を調製するための足場としてよく使用されます。 自然界には生物活性ジフェノールが広く存在していますが、

ビューでは、レスベラトロール、ヒスポロン、およびヒドロキシチロソールの調整された機能化に注意が向けられています。これらは、豊富で高活性の天然フェノール化合物を構成します。

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3.1。レスベラトロール

レスベラトロール（5- [（E）-2-（4-ヒドロキシフェニル）エテニル]ベンゼン-1、3-ジオール）は天然フェノールスチルベンであり、一般的にいくつかに見られますリンゴ、ベリー、ザクロ、ピスタチオなどの植物や果物、ブドウの種子や皮に含まれています。 したがって、赤ワインはレスベラトロールの最高の供給源の1つです[214]。 レスベラトロールとその抗菌剤に関するいくつかの研究が現在進行中です[215]、抗ウィルス薬[216]、および抗腫瘍[217-219]活動。 さらに、糖尿病性腎症[220]および皮膚障害[221]の治療におけるその応用がレビューされています。 レスベラトロールに関連する利点と、主にその潜在的な細胞毒性に関連するいくつかの副作用が最近強調されています[222]。 さらに、レスベラトロールの急速な代謝は、活性化合物の低い生物学的利用能につながります。 このような問題は、水溶性が低いことと相まって、考慮すべき重要な制限を構成します。 したがって、バイオアベイラビリティを改善するために、そのような興味深い天然物の潜在的な生物医学的応用を拡張するために、いくつかのレスベラトロール送達システムが提案されてきた[223]。

この活性化合物に大きな注目が集まっているため、その機能化に関するいくつかの論文が最近発表されました。 さらに、レスベラトロール類似体の薬理学的および生物学的活性に関するさまざまなレビューと、その機能化に関する専用の特集号が2017年に発行されました[224]。

いくつかの例（図5）に言及するだけで、天然および合成のレスベラトロール誘導体およびオリゴマーは、効果的な抗菌剤[225]および抗ウイルス剤[226]です。 ジ-、テトラ-、およびヘキサヒドロキシ誘導体、ならびにジ-、トリ-、テトラ-、およびペンタメトキシ類似体は、レスベラトロール[219、225-227]に関してより高い生物学的利用能および生物活性を示した。 レスベラトロールをカルボキシエステル、アセタール、スルホン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、カルバメートおよびアルキル基で修飾すると、レスベラトロールの水溶性、生物学的利用能、胃腸管からの吸収、および生物学的特性の調節が可能になりました[228-230]。 芳香環のレスベラトロール修飾も調査されており、抗酸化作用と神経保護作用を持つ親油性誘導体が得られます[229]。 レスベラトロールの抗癌活性を改善するために、メトキシ、ヒドロキシル誘導体、および他の官能基または複素環式エステル化が検討されています[231,232]。

3.2。 Hspolon

彼のポロン（6-（3、4-ジヒドロキシフェニル）-4-ヒドロキシヘキサ-3、5-ジエン-2-オン）は、抽出された天然フェノール化合物です薬用キコブタケから。 独特の特徴があります酸化防止剤有望な抗癌剤、抗糖尿病剤、抗ウイルス剤、および抗炎症剤である、活性ならびに重要な薬理学的特性[233-235]。 最近、いくつかのヒスポロン誘導体が、それらの抗癌活性を予備的に評価するためにインシリコ予測に提出された。 理論的分析により、メトキシ基とヒドロキシ基による芳香環置換により、優れた抗増殖活性を備えた新しい彼のポロ類似体が得られ、時には彼のポロ自体よりもさらに高いことが確認されました[236,237]。 実際、ヒスポロン誘導体であるデヒドロキシヒスポロンメチルエーテルおよびヒスポロンメチルエーテルは、結腸直腸癌に対してヒスポロンよりも高いインビトロ細胞毒性を示した[238,239]。 後者は、結腸癌および前立腺癌の細胞株に対して最大5倍効果的でした[239]。 デヒドロヒスポロンは、彼のポロンに関して結核菌に対してより低いMICを示す有望な抗結核剤です[240]。 ヒスポロンおよびヒスポロンメチルエーテルピラゾール誘導体（スキーム20）は、それらの前駆体に関して改善された安定性、ならびに放射線被曝に対する抗原毒性効果を示しました[241]。

ピラゾール誘導体は、N・およびCClO、・ラジカルの除去にもヒスポロンよりも効果的です[242]。 ヒスポロン類似体とのパラジウム（II）錯体のファミリーが最近合成され、それらは異なる癌細胞株に対して対応する遊離リガンドよりも高いinvitro細胞毒性を示しました。 特に、メトキシ置換ヒスポロン類似体とのPd錯体（スキーム21）は、対応するヒドロキシ化合物と比較して改善された活性を示しました[243]。

3.3。 HydroxcytyroOsol

ヒドロキシチロソール（2-（3、4-ジヒドロキシフェニル）エタノール）は二次植物代謝物であり、多くのオリーブ製品に含まれており、人間の健康に役立つほとんどの原因となっています。 ヒドロキシチロソールの有望な薬理学的活性（心臓保護剤、抗癌剤、神経保護剤、および抗菌剤として）が最近レビューされました[79.244]。 同様に、オリーブオイルのフェノール成分であるヒドロキシチロソールアセテート（2-（3、4-ジヒドロキシフェニル）エチルアセテート）は、独特の生物活性を特徴としています[245-248]。 生物学的用途を拡大するために、過去数十年にわたっていくつかのヒドロキシチロソール誘導体が調査されてきました[249-252]。 ただし、最も一般的な官能化戦略には、アルコール性OH基でのエステル化またはエーテル化、あるいは芳香環での置換が含まれます[253]。

一例として、食品や化粧品の用途を広げるために、酸化防止剤親油性ヒドロキシチロソールエステルは、アルコール性OHでのエステル化、さまざまな酪酸[254-257]、または化学選択的エステル交換手順[258]によって合成されています。 興味深いことに、デカン酸エステルとドデカン酸ヒドロキシチロソールエステルは、それぞれT.bruceiとL.donovaniに対して活性のある優れた抗トリパノソーマ剤と抗リーシュマニア剤をもたらしました[259]。 ヒドロキシチロソールの抗酸化活性は、対応するブチレート[260]、フェノフィブラート[261]、およびニコチネート[262]エステル（それぞれHT-1およびHT-2、スキーム22）にエステル化すると増強され、後者も強力なβ-グルコシダーゼ阻害剤。

同様に、側鎖にヒドロキシチロソールを含むポリアクリレートポリマーは、表皮ブドウ球菌に対して抗酸化および抗菌活性を示しました[263]。さらに、ヒドロキシチロソールホスホジエステル（スキーム23）は、抗酸化剤として有望であり、アルツハイマー病 [264].

同様に、ヒドロキシチロソールアルキルエーテルは、興味深い生物医学的特性を特徴としています。 実際、ヒドロキシチロソールヘキシルエーテルは抗血管新生[265]および抗血小板[266]効果を示し、エチルエーテルは腸の抗発癌活性[267]を示し、市販のオリーブオイルに添加すると高い抗酸化特性を示しました[268]。 ]。 さらに、ヒドロキシチロソール配糖体の薬理学的潜在的活性が最近調査された。 したがって、神経保護ヒドロキシチロソールグリコシドは、キシロビオースとの位置選択的トランスキシロシル化反応を実行するための触媒として真菌-キシロシダーゼを使用して、持続可能な酵素反応によって合成されてきました[269]。

酢酸緩衝液（pH 3.8）中のヒドロキシチロソールと亜硝酸ナトリウムの反応によって合成されたニトロヒドロキシチロソール、およびニトロヒドロキシチロシルエステル誘導体（すなわち、酢酸、酪酸、ヘキサノエート、オクタノエート、デカノエート、ラウレート、ミリステート、およびパルミテート）は良好に得られました。 [270]を生成します。 NO、-ヒドロキシチロソールは親化合物に対して改善された抗酸化活性を示し、エステル誘導体の活性はアシル鎖の長さに大きく依存していましたが、酢酸塩と酪酸塩で良好な効果が検出されました。 同様に、アルキルニトロヒドロキシチロシルエーテルの抗酸化活性は、エチルエーテルとブチルエーテルで維持または改善されましたが、側鎖が長いほど、ヒドロキシチロソールと比較して低下しました[271]。

ヒドロキシチロソールの炭酸アルキル誘導体の合成は、ヒドロキシチロソールの抗酸化活性を高めるために戦略的です[272]。 炭酸塩誘導体は、クロロギ酸ヒドロキシチロソール誘導体（保護されたフェノール基を有する）を異なる鎖長のアルキルアルコールまたはジオールと反応させる多段階プロセスによって達成されました[272,273]（スキーム24）。 ヒドロキシチロソール炭酸塩はまた、前駆体に関してブルネイのトリパノソーマに対してより高い抗トリパノソーマ活性を示した[273]。

4.フェノール酸

フェノール酸は、安息香酸または桂皮酸（3-フェニルプロパノイド酸）のヒドロキシまたはメトキシ誘導体です。 それらは多くの植物に拡散します（例えば、それらはバージンオリーブオイルの最も豊富な天然抗酸化物質の1つです[274]）。 より頻繁なフェノール酸を図6にまとめています。

単環式フェノール酸の発生、生物学的および薬理学的機能がレビューされ、それらの幅広い分布および多様な機能[275-277]とそれらの有望な治療用途[278-282]が証明されました。 一例として、薬剤としての没食子酸誘導体の開発[283,284]が最近議論されました。 同様に、フェルラ酸誘導体[285-289]と、コーヒー酸に由来する天然および合成製品[290]の特徴と潜在的な用途をレビューしました。

したがって、フェノール酸誘導体の魅力的な特性が明確に確認されています。 それにもかかわらず、以下では、天然フェノール酸の最も興味深い誘導体について説明します。

4.1。コーヒー酸

コーヒー酸（3、4-ジヒドロキシ安息香酸）は、コーヒー、ワイン、お茶に含まれています。 抗酸化作用、抗炎症作用、抗発癌作用が特徴です。 フェノール酸のエステルは非常に興味深いものであり、カフェイン酸フェノールエステルおよび誘導体の最も興味深い生物学的特性および合成方法がレビューされています[291]。 確かに、カフェイン酸フェネチルエステルは、急性肺損傷の治療のための抗炎症活性を持つ小分子の1つです[292]。 非天然の生合成経路は、コーヒー酸をさまざまな芳香族アルコールまたはアミンに組み込んで調整されました。 新しいプラットフォームにより、大腸菌でのカフェー酸由来のフェネチルエステルまたはアミドのライブラリーの細菌生産が可能になりました[293]（スキーム25）。

70度のイソオクタン中のNovozym435の存在下でのフェネチルアルコールによるコーヒー酸の酵素的エステル化が利用されています[294]。 酵素は、3回目の実行まで元の活性の90％以上を維持しました。 カフェイン酸フェネチルエステルの酵素的合成が首尾よく超音波加速されたことを知らせる価値があります[295]。 同様に、カフェ酸メチルのカフェイン酸フェネチルエステル類似体へのエステル交換は、イオン液体1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミドを溶媒として使用して、CandidaAntarcticaリパーゼBで実行されました[296]。 2-シクロヘキシルエチルカフェエートおよび3-シクロヘキシルプロピルカフェエートは、強力な抗増殖活性を示しました。 2-8 C原子を持つコーヒー酸のアルキルエステルは、DCCの存在下でコーヒー酸と適切なアルコールから得られました[297]。 それらの抗真菌活性のスクリーニングは、カンジダ・アルビカンスに対して実施され、最高の抗真菌性能は、カフェイン酸プロピルによって示されました。 コーヒー酸の他のアルキルエステル（アルキル=メチル、エチル、ブチル、オクチル、ベンジル、およびフェネチル）は、塩化アセチル中のアルカノールでカフェイン酸を還流するために調製されました[298]。 インビトロおよびインビボ実験により、エステルの抗炎症効果が確認された。

21種類のカフェイン酸フェネチルエステル誘導体が合成され、特性が明らかにされ、細胞保護効果が調査されました[299]。 それらのいくつかは親フェネチルエステルよりも強い細胞保護活性を示したので、著者らは神経変性疾患の予防のための機能性食品成分としての可能性を示唆しました。

コーヒー酸とそのフェニルプロピルエステルは、invitroとinvivoの両方でヒト結腸直腸癌細胞の増殖を抑制し[300]、強力な抗癌剤をもたらす能力について調査されました。

コーヒー酸の20のエステル誘導体は、リポ多糖によって誘発される一酸化窒素生成に対する阻害活性を調査するために合成されました[301]。 それらのすべてが阻害活性を示した。

トリアゾール部分を持つカフェー酸の半合成エステル誘導体は、潜在的な5-リポキシゲナーゼ阻害剤として設計されています[302]。5-リポキシゲナーゼは、ロイコトリエンの生合成に関与しています。さまざまな病気（喘息、アレルギー性鼻炎、心血管疾患、および特定の種類の癌）で。 構造に基づくドラッグデザインにより、優れた5-リポキシゲナーゼ阻害を伴う化合物、特にコーヒー酸と比較して増強された活性を示したスキーム26で報告された化合物が提供されました。

コーヒー酸の生物活性誘導体としてアミドが選択されています。いくつかのアルキルアミンとアリールアミンを使用して、抗酸化コーヒー酸誘導体を調製しました[303]。 コーヒー酸のアニリドは脂質過酸化阻害剤として有効であることがわかった。

一部の植物由来ポリフェノールはインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス効果を発揮し、ウイルス表面タンパク質ノイラミニダーゼを阻害することがわかったため、コーヒー酸ベースの化合物のライブラリーが構築され、さまざまな置換アミドが形成されました[304]。 アミドはノイラミニダーゼに対して中程度の活性を示し、図7に示されている化合物が最も有望なものです。

アミドは、コーヒー酸とヘテロ芳香族アミンタクリンから、異なる長さのアルキルスペーサーを使用して調製しました（スキーム27）[305]。 すべてのタクリン誘導体は、コーヒー酸よりもはるかに抗酸化効果があります。 特に、芳香環にa3クリンカーとCl原子を含む化合物は、強力な神経保護効果があり、アミロイド凝集を阻害するため、より選択的なものでした。 これらの特性により、アミドはアルツハイマー病治療における有益な治療ツールの開発に適した候補になります。

コーヒー酸の多くのアシルヒドラジドが調製され、抗炎症、鎮痛、および潰瘍形成活性について調査されました[306]。 コーヒー酸は芳香環の5位でtert-ブチル化された307]。 コーヒー酸とt-ブチル化コーヒー酸はどちらも、直接UVA照射下でのスクアレン過酸化中に強力な抗酸化能を示しましたが、活性酸素種の生成を減らすことができたのは後者だけでした。

4.2。フェルラ酸

フェルラ酸（4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸）は効果的な抗酸化化合物であり、通常、種子、葉、および植物の細胞壁に含まれています。 最近、いくつかのフェルラ酸誘導体がさまざまな分野で調査されています。 Candida Antarctica（Novozyme 435）、Candida rugosa、Chromobacterium v​​iscosum、およびPseudomonassp。からのリパーゼ。 は、ヒドロキシルステロイドとアルブチンによるフェルラ酸ビニルのエステル交換反応を触媒するために使用されました[308]（スキーム28）。 アルブチンフェルラ酸は、フェルラ酸よりも19パーセント高い抗ラジカル活性を持っています。

他の酵素的エステル化反応により、生体触媒としてNovozym 435を使用して、フェルラ酸とエタノールからフェルラ酸エチルを合成することができました。これは、活性が大幅に失われる前に8回再利用できます[309]。 フェルラ酸のモノエステルおよびジエステルのリパーゼ触媒による調製が報告された310]。 実際、フェルラ酸の抗酸化能力の利用は、油脂などの疎水性媒体への溶解度が低いために制限されています。 治療効果を最大化するための戦略は、酸をエステルに変換することです[31l]（スキーム29）。 調製後、エステルのinvitro抗酸化能を評価しました。 さらに、分子ドッキングは、フェルラ酸エステルが乳がんおよび酸化ストレスにおいて標的タンパク質を阻害することを示しました。

フェルラ酸のアルキルエステルとアミドを調製し、それらの抗がん活性を評価しました[312]。 著者によると、合成されたすべてのアミドは、親油性に起因する特徴である良好な細胞毒性活性を示しました。 置換フェルラ酸のいくつかのアミドも、アミンを含むO-アセチルフェルロイルクロリドから調製されました[313]。 ほとんどのアミドは、ラット膵臓細胞からのインスリン放出の有意な促進を示しました。

フェルラ酸と他のフェノール酸から多くのアミドを調製し（スキーム30）、それらの抗酸化活性を評価することを目的としています[314]。 4つの異なるinvitro試験の結果は、特に-OHまたは-OMe基がアミドに存在する場合、非常に高い抗酸化活性を示しました。

いくつかのフェルラ酸アミドおよび対応する3-（4-エトキシ-3-ヒドロキシ）フェニルプロパノイド酸のアミドを合成し、タバコモザイクウイルスに対する抗ウイルスおよび殺虫活性をテストしました[315]。 調べたアミドのほとんどは、優れた抗ウイルス活性を示し、植物のウイルス感染を抑制しただけでなく、昆虫媒介生物に対する殺虫効率も示したため、作物に広がるウイルスの防止に役立ちました（図8）。

水素化フェルラ酸のアミド、3-（4-ヒドロキシ-3-エトキシ）フェニルプロパノイド酸を合成しました（スキーム31）[316]。 それらのいくつかは、タバコモザイクウイルスに対して優れた保護と治療活性を示しました。

フェルロイル基とフェネチル基を組み合わせて、エステルフェネチルトランス-3-（4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル）アクリレートとアミドトランス-3-（4-ヒドロキシ{ {5}}メトキシフェニル）-N-フェネチルアクリルアミド[317]。 フェネチルエステルとアミドは、抗がん剤としての生物活性について研究されており、親化合物よりも効果的であることが証明されています[318]。

フェルラ酸の他の多くのアミドは、MW支援縮合反応によって無溶媒条件下で調製されました[319]。 21個のアミドが顕著なinvitro抗癌活性を示し、9個がフェルラ酸よりも高いinvitroフリーラジカル捕捉活性を示しました。

カフェイン酸ヘキシルとフェルラ酸、およびカフェオブルヘキシルアミドとフェルロブルヘキシルアミドは、ヒト乳がん細胞株でテストされました[320]。 親化合物とは異なり、新しい化合物は細胞増殖を阻害し、細胞周期の変化と細胞死を誘発しました。

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として作用することができる化合物を得ることを目的として、新規の表面認識部分としてハロゲン-アセトアニリドを含む27のフェルラ酸誘導体を調製した。 後者のクラスの化合物は癌治療にとって重要でした[321]。 スキーム32の下部に示されている合成化合物は、有意な酵素阻害活性を示した。

特に、フェルラ酸のゲラニル化誘導体である3-（4O-ゲラニルオキシ-3-メトキシフェニル）-2-プロペノエートは、異常な陰窩病巣に対する阻害剤として、親フェルラ酸よりも多くの活性をもたらし、結腸における腺癌の発生率[322]。

4.3。 その他

シナピン酸のメチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル（4-ヒドロキシ-3、5-ジメトキシ桂皮酸、果物、野菜、および薬用植物に見られる生物活性のある天然化合物）、プレアルコールの酸触媒エステル化と比較すると、ほぼ同じ抗酸化活性を示しましたが、これはシナピン酸よりもわずかに低いです[323]。 ただし、親油性が高いという利点があります。これは、invivoで膜保護剤として機能するように設計された抗酸化剤にとって価値があります。

DCCの存在下で酸をさまざまなアルカノールと反応させて調製したプロトカテキン酸と没食子酸のアルキルエステル（それぞれ3、4-ジヒドロキシ安息香酸と3,4、5-トリヒドロキシ安息香酸）は、阻害することがわかりました。 HIV -1プロテアーゼの二量体化[324]、効率はアルキル鎖の長さに依存します。 実際、炭素原子数が8未満のアルキル鎖では阻害は観察されませんでした。 プロトカテク酸とそのエチルおよびヘプチルエステルは、光防護活性について調査されました[325]。 光防護および老化防止活性は、おそらくそれらのより高い親油性のために、親酸よりもエステルの方が高かった。 残念ながら、細胞毒性も増加しました。

没食子酸のアルキルエステルは、酸性媒体中の酸とアルコールから、古典的なフィッシャーエステル化によって調製されました[326]。 抗癌、抗ウイルスおよび抗菌特性に加えて、それらは活性酸素種の形成を除去および低減することができます。 さらに、没食子酸エステルは転移の潜在的な阻害剤です[327]。 没食子酸のプロピルエステルはアシルヒドラジドに変換され、適切なカルコンと反応すると、没食子酸のピラゾール誘導体に変換されました[328]。 化合物はそれらの抗炎症活性についてスクリーニングされ、場合によっては良好な結果が得られた。

シリング酸（4-ヒドロキシ-3、5-ジメトキシ安息香酸）および置換ヒドラジン（電子求引性または電子誘引基を含む）[329]に関連するアルデヒドからの新しいシリング酸ヒドラゾンは、酸化ストレス。