自己免疫疾患におけるケルセチンの潜在的な意味

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自己免疫疾患は、罹患率が増加している世界的な健康問題であり、免疫系の崩壊と調節不全を特徴としています。 それらの病因と病因は不明なままですが、主にそれらのプラスの効果、相対的な安全性、および低コストのために、栄養補助食品の適用は自己免疫疾患の患者で徐々に増加しています。 ケルセチンは、果物、ハーブ、野菜に広く含まれている天然のフラボノイドです。 それは、以下を含む幅広い有益な効果と生物学的活性を有することが示されています。抗炎症, 抗酸化、および神経保護。 最近のいくつかの研究では、ケルセチンは、ヒトまたは動物モデルの関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデスを軽減したと報告されています。 このレビューは、自己免疫疾患に対するケルセチンの薬理学的応用の証拠を要約したものであり、ケルセチンがそれらの予防と治療に役立つ可能性があるという見解を支持しています。

キーワード：自己免疫疾患、ケルセチン、関節リウマチ、炎症、酸化ストレス

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序章

自己免疫疾患は、全身性症候群を特徴とする不均一な疾患のクラスターであり、自己反応性の適応免疫応答が、細胞や臓器への免疫介在性損傷に寄与します（1）。 これらの疾患の病因と病因は完全には明らかではありませんが、遺伝的リスク、環境要因、精神的要因、および確率的事象の複雑な相互作用が、免疫寛容と自己免疫のバランスを崩すと考えられています（2、3）。 ポリフェノールケルセチン（3,3'、4'、5、7-ペンタヒドロキシフラボン）は、野菜（アスパラガス）、果物（リンゴ、ケッパー、チョークベリー、クランベリー）、および以下を含む薬草に一般的に見られる食事性フラボノイドです。ラベージ、ディル、コリアンダー、および大根の葉（4-6）。 多くの以前の研究は、ケルセチンの適切な用量がさまざまな生物学的活性と神経保護、抗アレルギー、抗酸化、抗炎症、免疫調節、抗菌、および抗腫瘍効果を持っていることを示しています（7-12）。 さまざまな進行中の科学的研究が、自己免疫疾患を治療するための薬を開発するための天然物の使用を調査しています。 ケルセチンは、自己免疫疾患を予防または治療するための栄養補助食品として有用である可能性があります。

本稿では、複数の自己免疫疾患におけるケルセチンの保護効果を要約し、免疫応答を調節できるケルセチンの分子メカニズムを評価します。

ケルセチンの生物学的活性と機能

栄養補助食品では、ケルセチンの1日量は通常1〜250 mgの範囲です（13）。 摂取後、ケルセチンは唾液タンパク質と結合して、可溶性タンパク質-ケルセチン二成分凝集体を形成する可能性があります（14）。 小腸に到着すると、ケルセチンはラクターゼフロリジン加水分解酵素によって脱グリコシル化され、ケルセチンアグリコンを生成します。cistanche bienfaits盲腸および結腸では、ケルセチングルコシドは、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター-1を介して直接取り込まれるか、多剤耐性タンパク質2を介して内腔に分泌されます（15）。 ケルセチンは、親油性に依存する分散を介して上皮細胞に吸収される可能性があります。 循環器系に入る前に、腸腔から摂取されたケルセチンのほとんどは、抱合された代謝物に変換されます（16）。 ケルセチンの約60パーセント-81パーセントが上皮を介して肝臓に運ばれ、そこで代謝されて生物学的に利用可能な形態に変換されます（17）。 ほとんどのケルセチンとその代謝物は腸から排泄されますが、少量は尿中の腎臓から排泄されます（18）。 最近の研究は、腸内細菌叢が、ケルセチンをより吸収しやすい分子に変換するグリコシダーゼと酵素の産生に関与していることを示唆しています（19,20）。 ケルセチンは明らかに、ホモプロトカテク酸、プロトカテク酸、および4-ヒドロキシ安息香酸などのグルクロン酸抱合、メチル化、および硫酸化誘導体として代謝される可能性があります（21）。

Cistancheは免疫力を向上させることができます

伝えられるところによると、ケルセチンは、主にサイトカイン産生の阻害、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ発現の低下、および肥満細胞の安定性の維持を介して、強力な抗炎症効果を発揮します（22-24）。 伝えられるところによると、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、細胞外シグナル関連キナーゼ（ERK1 / 2）、および核因子カッパB（NF-KB）の活性化を阻害することにより、Streptococcussuisによる炎症を軽減することができます。 また、腫瘍壊死因子（TNF）-a、インターロイキン（IL）-1、IL -6などの炎症誘発性サイトカインの産生を減らすこともできます（25）。ある研究では、ケルセチンによる治療が行われました。糖尿病ラットに25mg/ kgの用量で投与すると、プロスタグランジンE -2、IL -1、およびロイコトリエンB -4の産生が減少し、ラットの創傷治癒が促進されました（26）。 同様に、ケルセチンは、リポ多糖で活性化されたヒト単核U937細胞におけるTNF-、IL -6、およびIL -1の産生を阻害しました（27）。 胃および回腸組織におけるミエロペルオキシダーゼ活性のインドメタシン媒介性の増加、ならびにNF-KBの活性化およびCaco-2細胞におけるIL-8の産生もケルセチン（10ug / mL）（28）、リポ多糖で処理されたRAW264.7細胞では、ケルセチンはTNF-oの産生を阻害しました。 および一酸化窒素シンターゼ（iNOS）、およびJunN末端キナーゼ/ストレス活性化プロテインキナーゼのリン酸化と活性化。 さらに、ケルセチンはNF-KB転座、AP -1、およびNF-KB-DNA結合とレポーター遺伝子の転写を抑制しました（29）。 報告によれば、H2O2によって誘発される炎症からヒト臍帯静脈内皮細胞を保護することができます。H2O2は、血管細胞接着分子1およびCD80のダウンレギュレーションによって媒介されます（30）。 ケルセチンは、TNF-α、IL -1、IL -6などの炎症性サイトカインを阻害するだけでなく、IL -10などの抗炎症性サイトカインの分泌も促進します（31）。 。

ケルセチンの優れた抗酸化活性は、主にグルタチオン、酵素、反応性酸素種（ROS）の活性への影響、およびヘムオキシゲナーゼ1/核因子赤芽球2-関連因子（Nrf2 ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、トール様受容体4 /ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ、および5'アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（32）。 ケルセチンは高原子価鉄を還元し、それによって脂質の酸化を抑制し、ROSを抑制し、炎症を抑制し、関連する病気を予防するのに役立ちます（33）。cistancheコレステロールカランタリ他 （34）は、ケルセチンがフリーラジカルを抑制し、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼなどの抗酸化酵素のレベルをアップレギュレートすることにより、マウスの肝臓の損傷を大幅に軽減したことを報告しました。 別の研究では、ケルセチンでコーティングされたナノセルロースマトリックスは強力な抗酸化活性を持っていました（35）。 Baietal。 （36）水性および脂質食品において持続的に抗酸化能力を示したカルボキシメチルキトサン-ケルセチンの配合複合フィルム。 最後に、ケルセチンには神経保護効果と抗ガン作用があることが報告されています。

ケルセチンは臨床試験を受けており、これまでのところ、ヒトに重大な毒性や副作用は観察されていません。 ケルセチンは複数の種類の癌を抑制する能力があるため、炎症に対するケルセチンの抑制効果が臨床研究で観察されています（37）。 自己免疫疾患に対するケルセチンの効果を確認し、これらの有益な効果の潜在的なメカニズムをよりよく特徴付けるために、より多くの臨床研究を実施する必要があります。

ケルセチンおよび自己免疫疾患関節リウマチ

関節リウマチ（RA）は、全身性の慢性自己炎症性疾患です。 主な臨床症状は、滑膜炎と複数の関節の進行性の破壊であり、これは関節の変形と機能不全につながる可能性があります。 また、複数のシステムに損傷を与える可能性があり、深刻な場合には早期死亡を引き起こす可能性があります。 無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、ケルセチンはRA患者の朝のこわばりと痛みを有意に軽減しました（38）。 その研究では、ケルセチン群のRA患者のDAS 28およびHAQスコアは、プラセボ群のそれよりも低かった。 インビボ研究（39-41）では、ケルセチンは、好中球浸潤を阻害し、インターフェロンy、TNF-、単球走化性タンパク質1、ILなどの炎症性サイトカインのレベルを低下させることにより、関節炎スコアを低下させ、RAマウスの症状を大幅に改善しました-6、およびIL-17。 また、オートファジーを抑制することで好中球細胞外トラップの形成を抑制しました（42）。別の研究では、マウス関節炎モデルで、ケルセチン治療によりIL-1とTNF-oが減少しました。 NF-KBおよびヘムオキシゲナーゼ1/Nrf2シグナル伝達の活性化を阻害することにより、プレプロエンドセリン1およびシクロオキシゲナーゼ2 mRNAのレベルを放出し、阻害しました（43）。 Yang et al。（4）は、ケルセチンがTh17 / Tregバランスを調節し、ヘムオキシゲナーゼ1の発現をアップレギュレートし、NLRP3インフラマソームの活性化を阻害することによってコラーゲン誘発関節炎を軽減することを発見しました。 Sacco et al。（45）は、ケルセチンがフロイントアジュバント誘発ラット関節炎の有害な影響を逆転させることにより、関節の損傷から保護したことを報告しました。 その研究では、保護効果は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ROS、およびチオバルビツール酸反応性物質の減少、カタラーゼ活性の増加、およびDNA損傷と二本鎖DNAの断片化の減少と密接に関連していました。

線維芽細胞様滑膜細胞（FLS）の異常な移動、増殖、および浸潤は、RAの病因の主要な部分であると考えられています。 インビトロでは、ケルセチンはFLSの移動と侵入を有意に抑制し、F-アクチンのレベルを低下させました。 また、miR -146 aのレベルを上昇させましたが、FLSでのGATA転写因子6の発現を阻害しました（46）。 Kim et al。（47）は、CD14 *単球をIL-17-で事前刺激されたRA-FLSまたはTh17細胞と培養すると、ケルセチンがこの破骨細胞の分化を減少させ、IL-17-が誘導する核因子の受容体活性化因子を減少させたことを報告しました。 RA-FLSのカッパBリガンド（RANKL）レベルは、哺乳類のラパマイシン標的の活性化を阻害しました。 多くの研究は、ケルセチンが、RANKLまたはマクロファージコロニーで前処理されたRAW264.7細胞、骨骨髄マクロファージ、およびヒト末梢血単核細胞における破骨細胞様細胞の生成、骨吸収抑制、およびF-アクチンリング形成を阻害できることを示しています-刺激因子（48-52）。 これらの結果は、ケルセチンが関節炎の骨破壊に対する保護に役割を果たす可能性があることを示唆しています。

RAは、血管、神経系、胃腸系、心臓、肺、腎臓などの関節外組織や臓器に影響を及ぼします。 ラットで確立されたアジュバント誘発関節炎モデルにおいて、PiovezanaBossolani等。 （53）空腸の腸管神経系および腸粘膜の炎症に対する神経変性効果を検出した。 ケルセチン単独での治療は、おそらくその抗炎症、抗酸化、抗関節炎、および神経保護能力のために、前述の神経変性効果をある程度逆転させました。

炎症性腸疾患

炎症性腸疾患（IBD）は、主に潰瘍性大腸炎とクローン病を含む、複雑で多因子性の多遺伝子性疾患のグループを含みます。 これは、消化管の慢性、進行性、再発性の炎症を特徴とし、大腸炎関連の癌のリスクを高めます。 ケルセチンは、さまざまなinvitroおよびinvivoバイオアッセイモデルで強力な抗炎症化合物であることが示されていますが、経口ケルセチンは大腸炎モデルで望ましい効果を示していません（54、55）。 これは、上部消化管に吸収されて下部消化管に到達しないことが一因である可能性があります。 ケルセチンの急速な代謝は、フラボノイドがそのグリコシル化された形で導入されない限り、IBDの治療に関して不利であり、その最も一般的なものは化合物ルチンです。 経口摂取されたルチンの約10％のみが一般に上皮細胞を通過でき、残りは腸内細菌叢によって硫酸塩およびグルクロニド誘導体に変換されてケルセチンを生成します（56）。 ルチンはIBDの治療に直接的な影響を与える可能性がありますが、その薬理学的活性と効果は、生理活性アグリコンであるケルセチンへの変換を介して発揮されると推測するのが妥当です（57）。 ルチンは結腸の腸内細菌によって加水分解されてケルセチンを合成する、したがって、ケルセチンが有効成分であるプロドラッグとして機能する可能性があります。 ルチンはinvivoで強力な効果があることが示されています（58）。

トリニトロベンゼンスルホン酸誘発性炎症性大腸炎ラットモデルでは、10または25 mg / kgのルチンの経口投与により結腸損傷が減少しました（59）。デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎マウスモデルでは、ルチンは結腸の炎症と病気の進行を制御し、一酸化窒素、iNOS、シクロオキシゲナーゼ2、およびプロスタグランジンE2を減少させます（60）。 マスカラケ他 （61）は、ルチン（57 mg / kg / day経口）がマウスのCD4 + CD62L + T細胞移植大腸炎を有意に改善したと報告しましたが、ケルセチンには明らかな効果はありませんでした。 ルチンはまた、酢酸誘発性大腸炎のラットモデルで有望な結果を示しており、前処理（25および100 mg / kg）により炎症指標が大幅に改善されました（62）。 最近の研究では、ケルセチンは腸の完全性と肝臓の抗酸化能力を強化し、ERK1 / 2- FKBPおよびRXR-STAT3経路を調節し（63）、血清中のグルタチオンレベルを上昇させ、酸化ストレスを抑制して、DSS誘発性大腸炎を軽減しました。 H2O2（64）によって誘発されたCaco-2細胞モデル。 30mg / kgのケルセチンの栄養補助食品は、炎症性サイトカインを弱め、腸内細菌叢を調節する能力のために、C57BL / 6マウスの腸粘膜肥厚症誘発性大腸炎モデルで治療効果を発揮します（65）。 Juetal。 （66）は、ケルセチンがDSS誘発性大腸炎を改善できることを報告し、これはヘムオキシゲナーゼ1-依存性経路を介してマクロファージの抗炎症効果を調節するためである可能性が最も高いと推測しました。

いくつかの証拠は、ルチンによって示されるケルセチンのグリコシル化が、IBDに対するそれらの有効性に関してフラボノイドの重要な構造的特徴であることを示唆している。 小腸でのフラボノイドの脱グリコシル化は、上皮-グルコシダーゼと結腸ミクロフローラによって誘発され、ケルセチンなどの生物活性アグリコンが生成されます（67）。 ケルセチンとその配糖体（結合生成物の血液中に一般的）は、吸収後に結腸で特定のパターンの活性ケルセチンを放出するように設計する必要があります。 この問題に対処し、ケルセチンの薬理学的有効性を高めるために、近年、製剤のいくつかの実験が行われている。 ペクチン/カゼインポリマーで生成されたケルセチン負荷マイクロカプセルの経口投与は、肉眼的損傷と浮腫を軽減し、好中球動員を減少させ、酢酸を含むマウスの結腸組織におけるIL-1とIL-33のレベルを低下させました酸誘発性大腸炎（68）。 シェンら。 （69）ケルセチンと生体適合性グリコールキトサンからなる二重応答性プロドラッグミセルを設計しました。これは腸の炎症部位に蓄積する傾向があり、マウス大腸炎モデルにおいて遊離薬物のケルセチンとメサラジンよりも優れた治療効果を示しました。

全体として、入手可能な証拠は、ルチンなどの経口摂取されたグリコシル化形態のケルセチン、またはIBSの薬物担体を介して送達されるケルセチンの有効性を示唆している。 一般的なアミノサリチル酸薬であるスルファサラジンも、結腸の微生物相との相互作用を介して機能し、IBD部位での活性部分の放出をもたらします。 残念ながら、しかしながら、このプロセスの間に切断されるスルファジアジンの非薬理学的に活性な断片は、全身性の副作用を持っています。 5-アミノサリチル酸、コルチコステロイド、免疫修飾剤、および生物学的薬剤などのIBDの治療に現在使用されている主な薬剤は、有効性の喪失、かなりの費用、経口投与用に設計された製剤の入手不能などの欠点を示しています。 ケルセチンは、最も豊富な天然フラボノイドの1つであり、IBDの治療に有望な治療の可能性を秘めています。 炎症部位での活性生体分子ケルセチンの放出をもたらす経口ルチンは、IBDの効果的な治療法である可能性があります。

多発性硬化症

多発性硬化症（MS）は、グリア細胞の活性化、希突起膠細胞の死、軸索の枯渇による広範な脱髄と神経変性を特徴とする中枢神経系の自己免疫性炎症性疾患です。 MS患者の末梢血単核細胞を使用して実施されたinvitro研究では、ケルセチンによる治療は増殖を抑制し、細胞培養上清中のIL -1、マトリックスメタロプロテアーゼ9、およびTNF-αのレベルを調節します（70）。 慢性的なミクログリアの活性化は、一酸化窒素、iNOS、ROSなどの炎症性および神経毒性のメディエーターの産生をもたらす可能性があり、これらはMSの病因と発症に密接に関連しています（71）。 化合物3'-O-（3-クロロピバロイル）ケルセチンは、リポ多糖活性化BV -2ミクログリアにおけるiNOSの発現を低下させ、NF-KBの活性化を阻害しました（72）。 実験的アレルギー性脳脊髄炎を利用したマウス研究では、MSの最も一般的に使用される自己免疫モデルである細胞介在性炎症性脱髄障害で、ケルセチンによる治療は、IL -12-によるJAK2、TYK2、STAT3、およびSTAT4の活性化を阻害しました、および分化（73）。 マスト細胞は、免疫学的刺激が炎症性メディエーターの産生を引き起こす炎症過程およびアレルギー反応に関与しています。 肥満細胞は脳の免疫ゲートであり、MSを含む神経病理学的プロセスに関連している可能性が高いことが示唆されています（74）。 ケルセチンは、トリプターゼとIL -6の放出の減少、およびヒト肥満細胞からのヒスチジンデカルボキシラーゼmRNAの阻害に関連しています（75）。 ケルセチンはMSの補完的治療に役立つ可能性があります。

その他の自己免疫疾患

全身性エリテマトーデスは、免疫性炎症と自己抗体の過剰産生を特徴とする障害です。 ケルシトリンは、全身性エリテマトーデスマウスモデルにおけるループス腎炎の症状を、CD4とT細胞の活性化およびマクロファージによる炎症反応の阻害を部分的に介して弱めました（76）。 バセドウ病は、甲状腺機能亢進症に関連する最も一般的な自己免疫性甲状腺障害です。 ケルセチンは、invitroでグレーブス病患者のリンパ球の酸化ストレスを調節することによってDNA損傷を抑制することができると報告されています（77）。 アトピー性皮膚炎は、マスト細胞、好酸球、およびマクロファージによる浸潤を示す皮膚病変を特徴とする自己免疫性および炎症性皮膚疾患です。 アトピー性皮膚炎のマウスモデルでは、ケルセチンによる治療により、皮膚組織のTNF-α、CCL17、IL -4、IL -6、およびIFN-γの濃度が低下し（78）、HMGB1、RAGEがダウンレギュレーションされました。 、p-NF-KB、ERK1 / 2レベル、およびアップレギュレーションされたNrf2（79,80）。

結論

自己免疫疾患は、治癒が困難な全身性疾患であり、患者はしばしば長期治療を必要とします。 自己免疫疾患の発症と病因には、複数の関連性と相互作用する要因が関係しています。 関与する構成要素間の関連の多様性と複雑さは、治療の効果を制限し、有害な副作用の一因となる可能性があります。 ケルセチンは、抗炎症作用、抗酸化作用、神経保護作用、抗アレルギー作用に加えて、複数の分子や標的と相互作用する能力を備えています（図1）。 さらに、かなりの量のケルセチンを含む治療は、明らかに低毒性または無毒性でした。 ケルセチンは、自己免疫疾患の治療と予防のための潜在的な機会とサプリメントになることが期待されます。 しかし、ケルセチンが自己免疫疾患の罹患率と死亡率を低下させる可能性があるという証拠は今のところないため、特に重要です。 患者の免疫不均衡に対するケルセチンの直接的な影響はまだ確認されていません。 さらなる臨床研究はまだ不足しており、根本的なメカニズムのほとんどは動物モデルで報告されており、それらの薬理学的応用のために実証する必要があります。 起こりうる望ましくない副作用を検出するために、高用量に関して徹底的に研究する必要があります。 大きなサンプルサイズで適切に設計されたランダム化比較試験のみが、これらの現在実験的なアプリケーションの生物学的安全性と有効性を明らかにします。 その貧弱な水溶性、高い代謝率、貧弱な経口バイオアベイラビリティと吸収、および迅速な身体クリアランスのために、その用途は限られています。 ケルセチンの薬力学、薬物動態、および強化されたバイオアベイラビリティについてのより良い知識も必要です。 将来の方向性と優先順位を考慮して、将来の研究のためのいくつかのプロトコルの推奨事項を提案します。 学者は、RAの抗炎症効果のための局所注射など、さまざまな疾患のさまざまな病状の下でさまざまな投与経路を探索できます。 インビトロ研究では、疾患の原因となる異なる細胞の三次元共培養は、微小環境を模倣することができます。 たとえば、線維芽細胞の滑膜細胞、骨芽細胞、破骨細胞はRAの研究に使用でき、腸の上皮細胞と線維芽細胞はIBDの研究に採用できます。 最後に、人体内部のケルセチンの溶解性、生物学的利用能、および標的特異性を高めることは価値があります。 ケルセチンの構造的に関連する化合物を調査することは、さらなる実験のための新しい主題を提示します。

この記事は、免疫学のフロンティアから抜粋したものです。 www.frontiersin.org