神経変性疾患におけるGLP-1および関連ペプチドホルモンの保護特性パート2
Jun 20, 2024
6|GLP-1 模倣薬には抗炎症特性があります
進行性の神経変性疾患や脳卒中は、脳に慢性炎症反応を引き起こします（Clark & Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw &Bazan, 2000）。
高齢化の傾向が強まるにつれ、変性疾患が大きな関心事となっています。多くの人は、年齢とともに記憶力が徐々に低下すると信じています。しかし、そうではありません。ほとんどの高齢者の記憶は、変性疾患の影響下でも大きく変化しません。
変性疾患は通常、神経組織に影響を及ぼし、知的機能の低下や認知機能障害などの問題を引き起こします。たとえば、アルツハイマー病は、脳内のニューロンの死滅と萎縮を引き起こし、それによって学習、運動、思考、記憶などの機能に影響を与える一般的な変性疾患です。では、変性疾患は記憶にどの程度の影響を与えるのでしょうか?
最新の研究は、変性疾患が記憶に与える影響は絶対的なものではないことを示しています。これらの病気は高齢者の記憶にある程度の影響を与える可能性がありますが、この影響は必ずしも致命的または不可逆的なものではありません。それどころか、多くの高齢者は、変性疾患を患った後でも良好な記憶力を維持でき、積極的な自己管理と治療手段によって記憶力を向上させることもできます。
たとえば、高齢者は健康的な生活習慣を身につけることで良好な記憶力を維持できます。適度な運動の維持、バランスの取れた食事、十分な睡眠、社会活動や学習活動の維持などの対策により、変性疾患が記憶に及ぼす影響を効果的に軽減できます。
さらに、高齢者も継続的な学習と訓練を通じて記憶力を高めることができます。記憶力トレーニングを行う、新しい知識を学ぶ、知的なゲームをする、社会活動に参加するなどは、高齢者が記憶力の活力と感受性を維持するのに役立ちます。このようにして、たとえ高齢者が変性疾患を患っていても、記憶力は比較的良好なレベルに維持されることができる。
要約すると、変性疾患と記憶の間に必然的な関係はなく、一連の効果的な対策によって記憶を保護し強化することができます。高齢者は、たとえ変性疾患に苦しんでいたとしても、充実した快適で幸せな生活を送れるよう、前向きで自信に満ちた態度を維持し、人生のあらゆる機会を捉え、社会活動や学習活動にもっと参加し、記憶力を精力的に養わなければなりません。人生。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳内の酸化や炎症反応を軽減し、健康を守ることができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
この二次的な下流プロセスは、脳内のミクログリアなどの免疫細胞の活性化を介してさらなる神経変性効果を引き起こします。これらの細胞は、炎症促進性サイトカインや神経毒性のある一酸化窒素 (NO) などのフリーラジカルを放出します (Ayasolla et al., 2004)。
慢性炎症の神経変性効果は疾患の進行に主要な役割を果たしており（Arnon &Aharoni、2009）、そのような症状に対する抗炎症薬の研究が進行中です（Aisen、2002; Cole et al.、2004; Griffin、2008; Leeet al.、 2010）。
したがって、GLP 模倣物が抗炎症特性を持っていることに注目することは非常に興味深いことです。{0}いくつかの研究は、免疫/炎症反応に関与する活性化ミクログリアと活性化アストロサイトの両方が、GLP-1 受容体の発現を誘導することを実証しました。
GLP-1処理は、これらの細胞によるエンドトキシン誘導性のIL-1の放出を防止した（Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006;Ohshima et al., 2015）。 IL-1β は炎症促進性であり、アポトーシス関連のシグナル伝達を増加させながら神経伝達を減少させます (Rothwell &Hopkins, 1995)。
さらに、エキセンディン-4は、アテローム性動脈硬化症における炎症反応における大動脈内皮への単球の接着を軽減し、リポ多糖類（LPS）誘発性のサイトカインおよびケモカイン放出も防止し（Arakawa et al., 2010）、微小血管透過性の増加を防止することができます（ Dozier et al.、2009)。
私たちは、脳内で慢性炎症反応が起こるアルツハイマー病の APP/PS1 マウスモデルにおける GLP{0}} アナログ リラグルチドの効果をテストしました。
リラグルチドは、活性化されたミクログリアおよびアストログリアの数を減少させた（McClean et al., 2011; McClean &Holscher, 2014b）。これは炎症反応を低下させる可能性のある脳内のアミロイドの減少による間接的な効果である可能性があるため、我々は炎症のみに対するリラグルチドの効果を測定する第二の研究でこの研究を追跡調査しました。
X線曝露は炎症反応を誘発することが知られています。マウスの脳へのX線曝露後の炎症促進性サイトカインおよび一酸化窒素シンターゼの発現は、リラグルチドによって大幅に減少した(Parthasarathy & Holscher、2013b)。
さらに、リラグルチドは、パルミチン酸の脳室内（icv）注射によって誘発される炎症研究において、活性化ミクログリアおよびアストログリアのレベルと炎症促進性サイトカインのレベルを低下させた（Barreto-Viannaet al., 2017）。
アルツハイマー病の5xFADマウスモデルでリラグルチドを試験した別の研究では、活性化グリアレベルの低下による明らかな抗炎症効果が示された(Paladugu et al., 2021)。重要なことは、炎症反応を誘導するためにアミロイドオリゴマーが脳室に注射された霊長類の研究において、リラグルチドが明らかな抗炎症特性を示したことである。
リラグルチドによる治療は、炎症を軽減し、シナプスの損失を軽減し、認知を改善し、インスリンシグナル伝達を再感作した（Batista et al., 2018; Lourenco et al., 2013）。
パーキンソン病の動物モデルでは、GLP-1 受容体アゴニストは同じ抗炎症特性を示します。パーキンソン病の MPTP マウスモデルでは、脳内のミクログリアの活性化と炎症誘発性サイトカインの増加が GLP-1 受容体アゴニストによって大幅に減少することを我々や他の研究者らは発見した（Feng et al., 2018; Liu, Jalewa,ら、2015;Zhanget al.、2015、2018、2019）。
パーキンソン病の6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）ラットモデルにおいて、我々はさらに、毒素によって誘発される炎症反応の減少を発見した（Jalewa et al., 2017;Zhang et al., 2020）。
7|GLP-1模倣物はファルツハイマー病の動物モデルにおいて神経保護作用がある
アルツハイマー病のいくつかのげっ歯類モデルでは、GLP-1 受容体アゴニストが神経保護作用があることが判明しました。 GLP-1受容体アゴニストキセンジン-4（エクセナチド）は、ヒト変異アミロイドβ前駆体タンパク質（APP）、プレセニリン-1（PSEN1）および微小管関連タンパク質タウを発現するトリプルトランスジェニックマウスモデルにおいて保護効果を示した若年性アルツハイマー病および前頭側頭型認知症 (FTD) に関連する (MAPT) 遺伝子 (Li et al., 2010)。リラグルチド (Victoza) (Courrèges et al., 2008) は、tgAPP/PS1 マウスモデルにおいて神経保護効果を示したアルツハイマー病の。
記憶喪失、海馬におけるシナプス伝達障害（長期増強;LTP）、シナプス喪失、脳における慢性炎症、皮質におけるアミロイド斑負荷、および皮質における総アミロイドレベルは大幅に減少した（McClean et al., 2011） ）。
トリプレットgAPP/PS1/タウマウスモデルでは、リラグルチドは学習と記憶を改善し、過剰リン酸化タウともつれのレベルを低下させ、ERKリン酸化を増加させ、JNKリン酸化を減少させました。これらは両方とも炎症に関与するキナーゼです。
リラグルチドはさらに、海馬と皮質の変性ニューロンの数を減少させました（Chen et al., 2017）。他の研究では、リラグルチドは生後14-から16-月齢のAPP/PS1マウスにおいて神経保護効果があり、アルツハイマー病のより進行した段階であっても治療には依然として利点がある可能性があることを示しています（McClean & Holscher、2014a） 。
8- 1 か月にわたる非慢性的な研究で、リラグルチドは記憶障害、シナプス破壊、アミロイド斑の負荷の減少、脳内の慢性炎症などのアルツハイマー病の主要な病理学的マーカーを減少させたため、予防的治療として使用できる可能性があります（マクリーンら、2015)。他の研究では、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるリラグルチドの保護効果を再現することができた（Holubova et al., 2018; Parthasarathy &Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020）。
GLP-1 受容体アゴニストであるリキシセナチド (Lyxumia®) は、APP/PS1 モデルにおいて同等の保護効果を示します (McClean & Holscher、2014b)。リラグルチドはさらに、APP/PS1/タウアルツハイマー病モデルおよびアミロイドを脳に注射したラットモデルにおいて保護効果を示した(Cai et al., 2014)。
ある研究では、2匹のアルツハイマー病マウスモデルにおいてリラグルチドの神経保護効果を見つけることができませんでした。この理由としては、この研究にはいくつかの欠陥が含まれていたことが考えられる。例えば、LondonAPP変異を発現するトランスジェニックマウスモデルが使用されたが、このモデルでは主に細胞内アミロイド凝集体が発生し、細胞外プラークはほとんど発生しない(Dewachter et al., 2000)。
残念ながら、著者らはこのモデルでアミロイド斑のみを測定し、炎症や成長因子シグナル伝達のバイオマーカーは測定せず、リラグルチドがプラーク負荷に影響を及ぼさないことを発見した（Hansen et al., 2016）。
リラグルチドは、前頭側頭葉認知症のモデルであるヒト P301L 変異タウ遺伝子発現マウスにおいて保護効果を示しました。リラグルチドは、運動障害を軽減し、脳内のもつれや過剰リン酸化タウインの量を減少させます (Hansen, Fabricius, et al., 2015)。
加速老化SAMP8マウスモデルにおいて、リラグルチドは記憶形成を改善し、海馬における神経細胞の損失を減少させた(Hansen, Barkholt, et al., 2015)。
リラグルチドはさらに、カニクイザルの皮質へのアミロイドオリゴマーの注射によって誘発される脳のインスリン脱感作と慢性炎症を改善しました。
シナプスマーカーのレベルも脳内のアミロイドの影響から保護されており、シナプス損失が防止されたことが示されました（Batista et al., 2018; Lourenco et al., 2013）。重要なことに、GLP-1受容体アゴニストは、マウスの海馬における神経前駆細胞の増殖と神経新生を正常化できる（During et al., 2003;Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., 2010;McCleanら、2011;Parthasarathy & Holscher、2013a;ポーター、アーウィンら、2010)。
GLP-1 模倣物のもう 1 つの重要な生理学的役割は、小胞体ストレス毒性およびオートファジー障害から細胞を保護することです (Panagaki et al., 2017; Sharma et al., 2013)。
8|GLP-1 模倣物が動物モデルでパーキンソン病の予防効果を示す
GLP-1 模倣体エキセンディン -4 は、パーキンソン病のいくつかの動物モデルで良好な保護効果を示しました。ラットの6-OHDA病変モデルでは、この薬物はドーパミンニューロンを保護し、運動活動を改善しました（Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008）。
Exendin-4 は、パーキンソン病の MPTP マウスモデルにおいて同様の保護効果を示しました (Kim et al., 2009; Li et al., 2009)。別の研究では、エキセンディン-4はパーキンソン病のロテノンラットモデルにおいて良好な保護効果を示しました。
ロテノンは、人間にパーキンソン病を誘発する可能性がある殺虫剤です (Aksoy et al., 2017)。リラグルチドとリキシセナチドは両方とも、パーキンソン病の MPTP マウス モデルを保護します。
運動調整は改善され、黒質（SN）のニューロンは両方の薬剤によって保護されました。アポトーシス促進性のミトコンドリアのBAX/BADレベルは減少したが、インスリン関連のセカンドメッセンジャーシグナル伝達は正常化された(Liu,Jalewa, et al., 2015)。最近、長時間作用型プロテアーゼ耐性GLP-1類似体セマグルチド（Ozempic®）が2型糖尿病の治療薬として市場に投入されました（Dhillon、2018）。
パーキンソン病の MPTP マウスモデルでは、セマグルチドは、運動活動、ドーパミンレベル、SN のドーパミンニューロンに対して優れた神経保護特性を有し、炎症および -シヌクレインレベルを低下させることが判明しました (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2019）。
これらの有望な前臨床結果は、GLP{0}類似体がパーキンソン病治療の実行可能な戦略であることを示唆しています（Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019）。
9|GLP-1 模倣薬はてんかんの保護的な動物モデルです
私たちは、てんかんのリチウムピロカルピン動物モデルで GLP-1 アナログのリラグルチドをテストしました。てんかん誘発後7日間、1日1回の治療により、活性化されたミクログリアとアストロサイトの数の減少、海馬におけるTNF-αとIL-1βのレベルの低下によって示されるように、脳内の慢性炎症反応が減少した。
ミトコンドリアのアポトーシスのマーカーであるBAX（Bcl-2-様タンパク質4）は減少し、ミトコンドリア生存因子抗アポトーシスタンパク質（Bcl-2）はリラグルチドによって強化されました（Wang et al., 2018）。別の研究は、2 つの異なるてんかん動物モデル、側頭葉てんかんのマウス海馬内カイニン酸 (KA) モデルと欠神てんかん誘発の WAG/Rij ラット モデルでリラグルチドを試験しました。
リラグルチドは、カイニン酸誘発てんかんにおける自発発作の発症を軽減しました。オープンフィールドでの記憶障害と不安様行動は改善されました。
強制水泳試験では、リラグルチドは抗うつ効果を示しました。リラグルチドは、WAG/Rijラットにおける欠神発作の発症の根底にあるてんかん誘発過程を改変しなかったが、強制水泳試験において抗うつ作用を示した(Citraro et al., 2019)。
別の研究では、抗てんかん薬レベチラセタムとリラグルチドの効果を、別のグループまたは組み合わせで比較しました。ペンチレンテトラゾール (PTZ) キンドリング モデルでは、レベチラセタムは予想どおり抗てんかん特性を持っていましたが、ラットのうつ病様行動を増強しました。レベチラセタムはさらに、ペンチレンテトラゾールで治療されていない対照において、抑制効果を誘発し、回避記憶保持を低下させた。
リラグルチドは完全なてんかんを遅らせることはできましたが、完全には予防できませんでした。リラグルチドは、ペンチレンテトラゾールのキンドリングおよびペンチレンテトラゾール + レベチラセタム治療によって誘発されるうつ病様行動を防止しました。
レベチラセタムとリラグルチドの組み合わせは、ペンチレンテトラゾール誘発性の不安や、運動と認知の障害から保護しました。レベチラセタムとリラグルチドの組み合わせはさらに、抗酸化作用と抗炎症作用があり、脳内の亜硝酸塩レベルと脂質過酸化を減少させ、還元型グルタチオンのレベルを増加させました。
リラグルチド単独、またはレベチラセタムとリラグルチドの組み合わせは、海馬脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルを増加させました（de Souza et al., 2019）。
ペンチレンテトラゾールキンドリングマウスモデルにおけるリラグルチドの効果を試験した別の研究では、リラグルチドによる前処理により、マウスの脳における発作の重症度が予防され、行動活動と認知が正常化され、酸化ストレスが減少し、グルタミン酸、ドーパミン/ノルアドレナリン、セロトニンなどの神経伝達物質のレベルが変化しました。
脳内の GLP-1 受容体の発現も上方制御されました (Koshal& Kumar、2016b)。同じグループは、てんかんの異なるモデルである角膜マウスモデルでリラグルチドを試験し、電気刺激によってキンドリングを誘発した。
最初の研究と同じパラメータを測定したところ、脳の改善と神経保護効果の同じプロファイルが見つかりました (Koshal & Kumar、2016a)。
電位依存性ナトリウムチャネルNav1.1のScn1a遺伝子のヘテロ接合変異によって典型的に引き起こされる難治性てんかんであるドラベ症候群マウスモデルにおいて、リラグルチドは脳波（EEG）に記録される発作を有意に軽減した。この薬により認知障害が改善され、海馬の壊死ニューロンの数が減少しました。
アポトーシスキナーゼカスパーゼ-3が下方制御され、mTOR活性が改善されました。これは、アポトーシスが減少し、成長因子シグナル伝達が改善されたことを示しています。さらに、ミトコンドリアは、BAXレベルを低下させ、Bcl-2レベルを高めることによって保護されました（Liu et al., 2020）。 Koshalet al.を参照してください。 (2018) この主題に関するレビューを参照してください。
10 |脳卒中および再灌流損傷における GLP-1 の影響
GLP-1 受容体作動薬が心血管系、脳卒中、虚血に対して保護効果があることを示す十分な証拠が文献に存在します。
これらの薬剤の抗炎症特性と神経保護効果は、これらの薬剤が脳卒中犠牲者の治療に役立つ可能性があることを示しています。 Exendin-4 は、ラットの一過性中大脳動脈閉塞（MCAO）脳卒中モデルにおいて良好な神経保護作用を示しました。
エキセンディン-4は、脳卒中誘発後に変性した脳領域を減少させることが判明しました。運動活動の機能的スコアでは、薬物治療群の方が成績が良かった(Li et al., 2009)。スナネズミの一過性脳虚血モデルにおいて、エキセンディン-4治療の効果が海馬CA1領域で測定されました。
GLP-1受容体の発現は1日後に増加し、GLP-1受容体の免疫反応性が錐体ニューロンだけでなくアストロサイトやGABA介在ニューロンでも見られることが判明した。エキセンディン-4は、虚血誘発性の活動亢進を逆転させ、ニューロンの損失を減少させ、さらに用量依存的にミクログリア炎症性活性化も減少させた(Leeet al., 2011)。
ラットのMCAO脳卒中再灌流研究では、セマグルチドとリラグルチドの両方が試験されました。ボーラスとして注射されたリラグルチドは、用量依存的に脳梗塞サイズを最大 90% 縮小し、神経学的スコアを改善しました。
セマグルチドとリラグルチドを皮下投与すると、脳梗塞のサイズがそれぞれ63%と48%縮小し、術後72-時間の運動スコアが改善した(Basalayet al., 2019)。
糖尿病ラットでは、誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）およびNADPHオキシダーゼのタンパク質レベルの上方制御と、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）発現の抑制が、糖尿病脳卒中モデルラットの頸動脈で見出された。
リキシセナチドは、炎症反応を軽減し、eNOS 発現を上方制御することができました。 iNOS および NADPHオキシダーゼの発現が減少し、神経学的検査では運動能力の改善が示されました (Abdel-Latif et al., 2018)。
さらなる研究では、局所脳虚血誘発後のエキセンディン-4の神経保護効果をテストしました。この薬は梗塞体積を減少させ、運動障害を改善しました。
また、酸化ストレス、炎症反応の誘導、再灌流後のニューロン死も減少しました (Teramoto et al., 2011)。糖尿病ラットにおけるエキセンディンの効果を試験した MCAO 脳卒中研究では、この薬によって皮質の神経細胞死が大幅に減少しました。-4さらに、ミクログリア浸潤が減少し、脳卒中誘発性の神経幹細胞増殖および神経芽細胞形成が増加した(Darsalia et al., 2012)。
別の研究でもこれらの結果が確認されました (Li et al., 2009)。さらに、エキセンディン-4は、健康なマウスや糖尿病のマウスであっても、MCAO脳卒中後に適用すると保護効果がありました。脳内の炎症反応も減少しました (Darsalia et al., 2014)。
ヒト組換え GLP-1 は同じモデルでテストされ、同様の保護効果を示しました (Jianget al., 2016)。糖尿病db/dbマウスのMCAO脳卒中モデルでエキセンディン-4とリラグルチドをテストした研究でも、優れた神経保護効果が示されました（Li、Liu、Jou、およびWang、2016）。 MCAO脳卒中マウスモデルにおけるエキセンディン-4の効果を試験する研究では、動物は凝固阻害剤ワルファリンに加えて治療されました。
MCAO誘発性脳卒中による神経変性は大幅に減少し、ワルファリン関連の出血性変化もマウスで減少した。脳内のミクログリアの活性化と炎症誘発性サイトカインのレベルは、この薬によって大幅に減少しました。
さらに、インスリンによって活性化されるPI3K/Akt/GSK-3セカンドメッセンジャーシグナル伝達カスケードは機能的に改善されました(Chen et al., 2016)。リラグルチドは、MCAOストロークラットモデルにおいて同等の保護特性を示しました。
脳ではアポトーシスと酸化ストレスが減少し、リラグルチドはAktと細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)の活性を正常化し、炎症に関連するキナーゼであるc-junNH2-ターミナルキナーゼ(JNK)とp38の活性が減少した(Zhuet al .、2016）。
MCAOラットモデルでセマグルチドを試験しました。セマグルチドで治療した動物は、いくつかの運動課題および握力課題において神経学的障害のスコアの減少を示しました。
脳梗塞のサイズが減少し、海馬領域 CA1 および CA3 および歯状回のニューロンの損失が大幅に減少しました。活性化ミクログリアのレベルおよび p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- の活性に見られる慢性炎症κB p65 炎症シグナル伝達経路が減少しました。さらに、活性化された ERK1 および IRS-1 のレベルに示されるように成長因子シグナル伝達が改善され、アポトーシスシグナル伝達経路 C-raf、ERK2、Bcl-2/BAX、およびカスパーゼ -3 が減少しました。が観察された。
歯状回では神経発生も正常化されています（Yang et al., 2019）。重要なのは、心血管パラメータに対するGLP-1の影響は血糖値とは無関係であることが判明したことです。
糖尿病ラットでメトホルミン群に沿ってリラグルチドを試験した研究では、両薬剤が血糖値を効果的に制御したにもかかわらず、メトホルミンはリラグルチドと同等の神経保護特性を示さなかったことが判明した（Filchenkoet al., 2018）。
11 |心血管リスク因子を検査する臨床試験
2 型糖尿病と心血管リスクのある人々を対象にリラグルチドを試験する二重盲検プラセボ対照臨床試験 (LEADERtrial) では、心血管イベントに対する効果が試験されました。合計9,340人の患者が3.8年間観察された。
リラグルチド群では心血管疾患による死亡患者が少なかった（Marso et al., 2016）。 GLP-1 受容体作動薬デュラグルチドを試験する別の二重盲検プラセボ対照臨床試験 (REWIND 試験) では、2 型糖尿病および心血管危険因子を持つ 9,900 人が 2 年間モニタリングされ、複合成分について 6 か月ごとに検査されました。脳卒中、心筋梗塞、または心血管または未知の原因による死亡の主要転帰。
この試験では、心血管障害を発症するリスクが減少することが示され、副次的結果として、認知障害を発症するリスクがデュラグルチドによって14%減少した(Cukierman-Yaffe et al., 2020)。
このトピックの詳細については、レビューを参照してください (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021)。
結論として、動物実験で観察されたGLP-1受容体アゴニストによって誘発される分子変化に関する詳細な情報と、臨床研究で見つかった脳卒中および虚血における一連の神経保護特性を考慮すると、そのような薬物が細胞毒性効果の軽減に役立つ可能性があるという強力な証拠が得られます。脳卒中後の脳内で進化します。
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