抗生物質と神経系 — 抗生物質療法の本当の顔は、ジキル博士 (神経毒性) とハイド氏 (神経保護) のどちらですか?パート 1
Jun 26, 2024
抽象的な：
抗菌薬としての抗生物質は多くの命を救ってきましたが、その成功の犠牲者にもなりました。それらの広範な乱用は、それらの抗感染効果を低下させ、細菌耐性の発生を引き起こします。
近年、感染症と記憶の関係に関する研究がますます注目を集めています。研究によると、感染は記憶に一定の影響を及ぼしますが、必ずしもマイナスではありません。
まず、感染はある程度の認知障害を引き起こす可能性があります。これは、感染によって体の免疫系が活性化し、神経系を傷つけるサイトカインが放出されるためです。これらのサイトカインは脳に入り、記憶と認知機能に影響を与えます。感染初期には不注意、不眠、めまいなどの症状が現れることがありますが、これらの症状は通常、回復期間中に消失します。
しかし、研究では、感染後に患者の記憶力が改善することが示されています。これは、感染によって免疫系が刺激されて病原体に対する抗体が産生され、その抗体が他の病原体にも抵抗する可能性があるためです。同時に、感染の過程で、人体は病原体とより迅速かつ効果的に戦うために免疫系の感度を高める「訓練」を受けます。この「トレーニング効果」は脳にも存在し、ニューロンの結合と記憶の形成を促進します。
さらに、自信と楽観主義も記憶力に良い影響を与える可能性があります。私たちが自信と楽観主義に満ちているとき、私たちの脳は、脳の機能を改善し、脳の柔軟性と記憶力を向上させるいくつかの有益な化学物質を分泌します。したがって、感染中に楽観主義、自信、前向きな姿勢を維持することも記憶力の向上に役立ちます。
一般に、感染と記憶の関係は複雑かつ多様であり、ある程度のマイナスの影響を与える可能性がありますが、プラスの影響をもたらすこともあります。いつでも、肉体的および精神的な健康を維持し、楽観的な態度を維持することは、記憶と脳の機能を向上させる重要な要素です。記憶力を改善する必要があることはわかりますが、シスタンケは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であり、そのうちの1つは記憶力を改善することであるため、カンシタンケは記憶力を大幅に向上させることができます。シスタンケの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む、含まれるさまざまな有効成分によるものです。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
さらに、不合理な抗生物質療法は胃腸腸内細菌叢の異常を引き起こし、神経疾患や精神疾患を含む多くの疾患の発症リスクを高めます。
恒常性を回復するための潜在的な選択肢の 1 つは、胃腸管から吸収されにくい経口抗生物質 (例、リファキシミン アルファ) の使用です。したがって、抗生物質療法は神経学的または精神医学的な副作用を引き起こす可能性があり、これらの問題はしばしば見落とされ、過小評価されていると考えられています。薬物誘発性の神経毒性は、主にβ-ラクタムとキノロンの後に観察されます。
ペニシリンは、脳症、行動変化、ミオクローヌス、発作など、幅広い神経機能障害を引き起こす可能性があります。それらの病態は、ガンマ-アミノ酪酸-GABA伝達の障害（ラクタム環の構造とGABA分子の分子的類似性による）とベンゾジアゼピン受容体（BZD）の機能障害によって引き起こされます。
しかし、その一方で、抗生物質は、神経変性および神経炎症過程（例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病）の治療における神経保護特性についても研究されている。
したがって、抗生物質は、これらの実体に対する多標的療法の有望な要素となる可能性がある。
キーワード: 抗生物質。神経毒性;薬物副作用;神経伝達。
1. はじめに。抗生物質および抗生物質誘発性薬物副作用
抗生物質は、感染症の治療に革命をもたらし、これらの症状の原因に応じた治療を可能にする最も広く使用されている種類の薬剤の 1 つです。
抗生物質の発見と臨床現場への導入は、20 世紀における最大の医学的進歩の 1 つであると考えられています [1]。人類はその歴史の黎明期から、経験的知識とさまざまな治癒システム（伝統的な中国医学など）における何世紀にもわたる伝統に基づいて、天然由来の抗菌剤を使用してきました。
骨のヒドロキシアパタイト鉱物部分に取り込まれたテトラサイクリンの痕跡は、古代人の骨格遺骨（例えば、ローマ時代のもの、あるいは西暦350年から550年に遡るスーダンのヌビア人遺骨からも発見されている）[2]。
現代の「抗生物質の時代」の始まりと、人間の感染症の治療に使用される抗生物質療法というと、通常、パウル・エールリッヒ、ゲルハルト・ドーマク、アレクサンダー・フレミングの名前が連想されます。
これらの研究者は、梅毒の治療に効果的なサルバルサンという名前の最初の現代的なヒ素ベースの抗菌剤の導入（エールリッヒ; 1909）、内因的に放出されるスルファ剤スルホンアミドクリソイジン（プロトンシル）の発見により、医学の歴史の中で有名になりました。活性スルファニルアミド (Domagk; 1935; プロトンシルの抗菌効果の開発で 1939 年ノーベル医学・生理学賞受賞) およびペニシリンの発見 (フレミング; 1929; ペニシリンとその発見で 1945 年ノーベル医学・生理学賞受賞)さまざまな感染症の治療効果) [2,3]。
抗生物質療法のこれらの「マイルストーン」は、現代の微生物学の基礎を築いたアントニエヴァン・レーウェンフック、ロバート・フック、ロベルト・コッホ、ルイ・パスツールなどの他の研究者の以前の研究なしには不可能でした[3]。
その後、「抗生物質発見の黄金時代」が始まり、約 20 年間続き、現在臨床現場で使用されている抗生物質のほとんどが導入されました。
現在も含むこの時期の黄昏は、抗生物質療法の余波であり、根本的な問題の一つである。すなわち、さまざまな抗生物質に耐性のある細菌株の発生であり、その結果、多くの細菌の抗感染効果が失われる。これまでに使用した準備品。制御不能な感染症が現代医学において再び新たな問題となりつつあります。
推定によると、多剤耐性細菌感染症による死亡率はますます高くなっており、EU では治療を受けた患者のうち約 25,000 が多剤耐性細菌感染症で死亡し、米国では約 63,000 となっています。 7}} の死亡は院内感染によって引き起こされています[2]。現在、細菌耐性は主に入院患者に限定されているわけではなく、特に外来患者に当てはまります。
現在進行中の抗生物質耐性危機はさまざまな要因によって決定されており、その中で最も重要なものとしては、過剰かつ不合理な抗生物質の摂取（多くの国では抗生物質の使用が規制されておらず、合理的な医学的推奨なしに市販で入手できるため）、不適切な処方、および広範な農業使用（主に抗生物質の使用）が挙げられます。飼育動物の成長を促進し、感染症を予防します）[4]。プラスミド、バクテリオファージ、裸の DNA、トランスポゾンなどの複雑な遺伝的メカニズムが、抗生物質に対する細菌の耐性発生の背景です。
自然突然変異も重要な原因であり、さまざまな菌株間で遺伝物質を交換することなく、抗生物質に対する細菌耐性の獲得を可能にします[5]。現在の治療法で依然として使用されている、ほとんどではないにしても多くの抗生物質に対する広範囲にわたる細菌耐性の問題は、大きな脅威であり欠点である。
感染を制御する戦いにおいて細菌よりも「一歩」先を行くことを可能にする新しい解決策（抗菌活性を持つ新しい構造の発見を含む）が期待されています。
要約すると、感染症の影響から何百万もの命を救ってきた抗生物質の明白な利点にもかかわらず、これらの病気の現在の治療はますます困難になっています。さらに、抗生物質療法の重大な問題は、多くの可能性のある抗生物質の発生です。関連した薬物有害反応 (ADR)。
薬物有害反応は、通常の臨床使用中に発生する、薬剤の使用に起因する予期される、望ましくない、有害、または不快な影響とみなされます。
エドワードとアロンソンによって与えられた一般に受け入れられている定義によると、「薬物有害反応とは、医薬品の使用に関連する介入から生じる、かなり有害または不快な反応であり、将来の投与による危険を予測し、予防、特定の治療、または変更を保証するものです」用量計画の変更、または製品の中止。」
ADR は外来患者と入院患者の両方に現れ、軽度の症状から生命を脅かす障害に至るまで、幅広い臨床症状を示します。推定によると、ADR は入院症例の 5～10% で発生し、多くの場合、ADR が発生します。 0.1～0.3% の ADR として、重篤で死に至る可能性があります [6～8]。
抗生物質は、抗血小板薬、抗凝固薬、細胞傷害薬、免疫抑制薬、利尿薬、または抗糖尿病薬とともに、ADR の誘発に特に関与しています。
おそらく、抗生物質関連の ADR の最も特徴的なのは、過敏症とアレルギー反応によって引き起こされる症状であり、ほとんどの場合、皮膚反応 (発疹、蕁麻疹、かゆみ) の形をとりますが、これらは血管浮腫やアナフィラキシー ショックなどの重篤な疾患である場合もあります。
他の特徴的な抗生物質誘発性 ADR は、腸内毒素症による分泌、吸収、運動性の変化によって決定される、胃腸管に由来する複雑な症状 (例、吐き気、嘔吐、膨満、下痢/便秘) です。
クラス特異的（または化合物特異的）抗生物質関連のADRも報告されており、例えば、広範な抗菌活性を持つ抗生物質の適用後にクロストリジウム・ディフィシルの定着によって誘発される偽膜性大腸炎、アミノグリコシド関連の腎毒性、フルオロキノロン関連の腱炎を発症する可能性が報告されています。アキレス腱断裂、リネゾリド後の骨髄抑制、マクロライドまたはびまん性間質性肺炎によって誘発される不整脈、およびニトロフラント投与の結果である可能性のある肺線維症[9、10]。
しかし、多くの抗生物質は、肝毒性、腎毒性、末梢血液障害（貧血、白血球減少症、血小板減少症）、または電解質異常を引き起こすと考えられています。抗生物質療法中に誘発される他の潜在的な ADR の中で、まれではあるが可能性のある神経毒性についても言及する必要があります。これは主にベータ ラクタムまたはキノロンの使用に関連しています。
抗生物質投与後の神経障害は、難聴または迷路機能不全（エリスロマイシンとアジスロマイシンに特徴的）、および聴器毒性および前庭機能不全（特徴的なフォアミノグリコシド）または末梢神経系または中枢神経系のいずれかに影響を与える他の形態の神経毒性によって現れる[11]。
一般に、薬物誘発性神経障害（DIND）は、脳血管疾患、せん妄、頭痛、神経および筋肉の障害、運動障害、発作発作、睡眠異常など、非常に広範囲の障害によって現れます[12、13]。それらは以下の表 1 にリストされています。 DIND の発症の原因となる可能性のある薬剤の中には、抗生物質についても言及する必要があります。
最も一般的には、上記のアミノグリコシドおよびマクロライドは神経系に対する有害な可能性を特徴としますが、これはキノロン、スルホンアミド、ペニシリン、カルバペネム、テトラサイクリン、オキサゾリジノン、ポリミキシンおよびメトロニダゾールにも当てはまります。これらについては次の章で説明します。
抗生物質の中枢神経系に対する毒性は、他の副作用ほどよく理解されておらず、さまざまな神経疾患や精神疾患の症状と混同される可能性があります。
DIND の根底にある病因は複雑です。神経系の構造に損傷を与えるには、薬物またはその代謝物が血液脳関門（BBB）を通過するか、末梢軸索取り込みおよび逆行性軸索輸送によってニューロンに取り込まれる必要があります。
最初のメカニズムは主に親油性薬剤によって使用され、その潜在的な神経毒性は、BBB に対する既存の損傷によって悪化します。薬物が神経毒性効果を引き起こす直接的な機構には、神経細胞のエネルギー産生の障害とその後のイオンチャネル機能の障害、神経終末からの神経伝達物質の合成および放出の障害、または薬物代謝産物によって及ぼされるニューロンの細胞構造の有害な影響が含まれる。
神経細胞の ATP 合成は、低酸素症、虚血、または低血糖だけでなく、エネルギー産生の阻害やエネルギー消費の促進によって代謝を混乱させ、電子の流れと酸化的リン酸化、酸化ストレス、またはアデノシン酵素分解の阻害に寄与する薬剤によっても影響を受ける可能性があります。
これらの障害は、その後の細胞内イオンの侵入（Ca2+、Na+）と興奮性グルタミン酸の放出を引き起こし、「悪循環」メカニズムで既存の損傷とCa2+-依存性の細胞現象の活性を強化します。
最後に、神経伝達物質 (セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、アセチルコリン) の放出が妨げられ、神経細胞のカルシウム依存性アポトーシス プロセスが発生します。
DINDを促進する誘発因子には、薬物関連因子（例、多剤乱用、内因性薬物代謝中の神経毒性代謝物の形成）および個人関連因子（年齢、性別、妊娠中の薬物曝露、抗酸化状態、食事）または環境条件の影響（慢性）が含まれる。ストレス、気温、環境毒素や汚染への曝露) [14,15]。
2. 抗生物質関連の神経毒性 - 概要と病因
抗生物質は、末梢神経系または中枢神経系の機能不全の原因物質である可能性があります。抗生物質の神経原性ADRは、腎不全および/または肝不全のある高齢患者や、既存の神経学的異常のある患者でより一般的です。
他の ADR と同様、抗生物質誘発性神経障害は、迅速に認識され修正されれば可逆性がある可能性があります。メトロニダゾールなどの一部の抗生物質の長期投与では、抗生物質投与後の末梢神経障害のリスクが発生します。発作、けいれん、幻覚は、主にペニシリン、イミペネムシラスチン、セファロスポリン、またはシプロフロキサシンによって引き起こされる神経学的副作用の可能性があります [11]。
しかし、スルホンアミド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、コリスチン、アミノグリコシド、メトロニダゾール、イソニアジド、リファンピン、エチオナミド、シクロセリン、およびダプソンについても、中枢神経系毒性が証明された。近視、視神経炎、難聴、めまい、および耳鳴りによって現れる脳神経毒性は、エリスロマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、コリスチン、アミノグリコシド、バンコマイシン、イソニアジド、およびエタンブトールの使用に関連していました。
末梢神経障害の臨床症状であると考えられる知覚異常、運動衰弱、または感覚障害の症状は、ペニシリン、スルホンアミド、クロラムフェニコール、コリスチン、メトロニダゾール、イソニアジド、エチオナミド、およびダプソンの使用に関連していました。
神経筋遮断と神経筋力の低下は、テトラサイクリン、ポリミキシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、およびアミノグリコシドの使用に関連していました。
抗生物質関連の神経毒性は、投与スケジュールと肝臓と腎臓の機能状態によって異なります。成人にペニシリン G を 1 日あたり 5,000 万単位以上投与すると、静脈内投与により中枢神経系に有害な影響が生じる可能性があるとの報告があります [16]神経障害を引き起こさない腎機能が保たれている成人におけるイミペネム-シラスチンの最大推奨用量は1日あたり4 gであり、この抗生物質を使用している患者で起こる発作は症例の2%で発生すると推定されています[17]。
同様に、フルオロキノロンの使用は、レシピエントの 1 ～ 2% で発作と頭痛に関連していることが判明しました。フルオロキノロン(オフフロキサシン、スパルフロキサシン)で治療された患者で観察された他の異常な影響には、口腔顔面ジスキネジアとトゥレット様症候群が含まれます[18]。
神経筋遮断および術中筋弛緩剤の作用強化の可能性は、アミノグリコシドの神経学的副作用として最も一般的に知られていますが、程度ははるかに低いですが、テトラサイクリン、ポリミキシン、リンコマイシン、クリンダマイシンでも症状が示されました。したがって、アミノグリコシドは、重症筋無力症などの遺伝性神経筋障害のある入院患者には避けるべきである[16]。
聴器毒性または前庭機能障害も、アミノグリコシドのよく知られた神経学的副作用です。これらの障害は、通常、用量と頻度に依存しており、高齢、発熱、貧血、ベースラインクレアチニンレベル、併用など、第 VIII 脳神経損傷の他の危険因子と相関しています。他の耳毒性物質（フロセミド、サリチル酸塩など）[19-21]。
マクロライド系エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの投与は、両側性難聴または迷路機能不全およびめまいを引き起こす可能性があり、肝機能不全の患者は特にこれらの障害を発症する運命にあります。
ほとんどの場合、これらの合併症は用量依存性であり、通常は治療中止後 2 週間以内に回復するといわれていますが、不可逆的な難聴の報告もあります [22-25]。
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