21-ヒドロキシラーゼ欠乏症とターナー症候群による先天性副腎過形成の稀な共存: 症例報告と簡単な文献レビュー
Jul 19, 2023
概要
The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>T]; [CYP21A2del])、CAH の非古典的形式と一致します。 CYP21A2 対立遺伝子の完全な欠失が新たに発生しました。 6 歳 4 か月の時点で、彼女は成長速度の加速を示し、5 mg/m2 /日の用量でヒドロコルチゾンの投与が開始されました。
この症例は、TS患者の追跡調査において男性化の兆候を探す包括的検査を実施する必要性を浮き彫りにしている。 また、報告されている TS と CAH の遺伝的組み合わせも裏付けられています。 したがって、SRY陰性および男性化兆候のあるTS患者では、低身長がなくてもCAHを念頭に置く必要があります。
序章
ターナー症候群 (TS) は若い女性によく見られる遺伝性疾患であり、不妊症、早発卵巣欠損症、低身長、その他の異常を特徴としています (1)。 古典的なモノソミー X (45, X) を持つ患者もいれば、Y を持つ細胞株を持つモザイクモノソミー X を含むさまざまな 45, X モザイクを持つ患者もいます。 TS患者に男性化が起こっている場合は、Y染色体を持つ細胞株の探索を促す必要がある。なぜなら、これらの患者は悪性性腺腫瘍を発症するリスクがあり、先天性副腎過形成（CAH）のように不明瞭な生殖器を呈する可能性があるからである（2、3）。 。
21-ヒドロキシラーゼ（21-OH）欠損症に続発するCAHは、女性の男性化の最も一般的な原因の1つです。 古典的な塩の浪費、単純な男性化、および非古典的または晩発型の 3 つの型があり、後者が最も一般的な型です (4)。 CAH と TS はそれほど珍しい病気ではありませんが、それらの組み合わせはまれであり、混乱を招く可能性があります (4、5)。 私たちは、21-OH欠損症を併発したTSの症例について報告します。 2 番目の状態は、患者の思春期の兆候を評価する追跡調査中にのみ認識されました。 母親から書面によるインフォームドコンセントを得た。
症例報告
この患者はTS [45、XO(39)/47、XXX(21)]のモザイクであることが知られており、羊水穿刺中に診断され、出生後の核型によって確認されました。 彼女は生後20か月で小児内分泌科を受診しました。 彼女は35-歳の母親の第二妊娠から正期産として生まれました。 出生体重は2,565g、身長は45cm、頭囲は32.5cmでした。
両親は非血族でした。 身体検査では、彼女は良好な全体的な外観、低い後部生え際、小顎症、およびタナーステージ 1 を示しました。追跡調査中に、彼女は再発性中耳炎を患っていました。 TS患者の日常的な検査の一環として心エコー検査が行われたが、病状は明らかにされなかった。 5歳8か月のとき、彼女は大陰唇に3本の黒く太い陰毛を伴う早産陰毛を呈した（タナーステージ2の陰毛とタナーステージ1の乳房）。 彼女の身長は 109.2 cm [-0.62 標準偏差 (SD)]、体重は 19.4 kg (0.09 SD) でした。
最初の検査所見では、{{0}}ヒドロキシプロゲステロン (17- OHP) 18 (0.03-0.9) ng/mL、硫酸デヒドロエピアンドロステロン 2.76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.
Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>T [p. (Val282Leuc)] 半接合体では、21-OH の酵素活性が 50% であり、非機能的対立遺伝子の存在、すなわち、{{8} のヌル酵素活性に関連する CYP21A2 (CYP21A2del) の完全な欠失が存在します。 }おお。
These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>Tは、CYP21A2遺伝子のヘテロ接合性における50パーセントの21-OHの酵素活性と関連しているが、これはCAHの診断には十分ではなかった。
姉妹の最後の検査結果では、ナトリウム 137 (136-146) mmol/L、カリウム 4.6 (3.5-5.1) mmol/L、17-OHP 4.19 ({{1{{15) }}}}.18- 2.3) ng/mL、アンドロステンジオン 3.4 (0.77-2.25) ng/mL、総テストステロン {{20}} .3 (0.{21}}.32) ng/mL、LH 5.0 (<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.
6歳4か月時点で、患者の体重は24.3kg（0.98 SD）、身長は119.8cm（0.54 SD）で、成長速度は加速しました（1{{ 10か月で23}}.6cm）。 5 mg/m2/日の用量でのヒドロコルチゾン治療が開始されました。 6 歳 7 か月の最後の訪問時、彼女の体重は 25.3 kg (1.03 SD)、身長は 121.3 cm (0.51 SD) でした。 不規則なコンプライアンスではあったものの、5 mg/m2 /日の用量のヒドロコルチゾン下で臨床検査（表 1）を実施しました。 合併症を避けるために治療の必要性が強調されました。
議論
私たちは、ターナー核型のモザイク型を持つ6-歳のポルトガル人女児における21-OH欠損によるCAHの新たな症例について説明しました。 私たちの患者における男性化の最初の兆候は、5歳の早発思春期でした。 彼女はモザイク性TSを患っていることが知られていましたが、少数のTS柱頭しかなく、低身長ではありませんでした。
Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>T]; [CYP21A2del]) は、非古典型の 21-OH 欠損症の診断を確立しました。
彼女の母親には遺伝子変異が見られなかったため、CYP21A2 対立遺伝子の完全な欠失が新たに生じたと推測できます。 21-OH 欠損症患者における CYP21A2 対立遺伝子の新規変異の発生率は、1-2 パーセントと評価されています。 彼女の妹の遺伝子検査では、非古典的 CAH は確認されませんでしたが、完全に除外することもできませんでした。
TS と CAH のこのまれな組み合わせは、del Arbol らによって初めて説明されました。 (6) 1983 年。これまでに、21-OH 欠乏による TS と CAH の両方を伴う 10 例が文献で報告されています (1,2,3,5,6,7,8,9,10、 11)。 曖昧な性器の調査中にTSと診断されたか、付随する診断が提示された以前に報告されたほとんどの症例（2、3、6、7、8、9、10）とは異なり、私たちの症例では最初にTSと診断されました。
後に CAH と診断されたのは、TS であることが知られている 3 例のみでした (1、5、11)。 私たちの患者と同様、これまでの症例のほとんどはさまざまな程度の男性化を示していました (2)。 体外受精中に子宮内膜の受容性が低下した28-歳の女性の1例のみがウイルス症を示さなかった(1)。 同様に、これまでに記載されたすべての症例は、1 例を除いてモザイク ターナー核型を持っていました (2,8)。 TS患者では、両方の疾患に低身長、無月経、多毛症などの典型的な徴候が存在する可能性があるため、共存するCAH、特に非古典的タイプの診断は困難です(2、11)。
さらに、私たちの場合のように若い年齢では、低身長を含む両方の疾患の兆候の一部がまだ現れていないため、共存する CAH を検出することはさらに困難です。 したがって、TS患者の定期的な診察に男性化の徴候を調べるための生殖器検査を含めること（4）、特に中等度から重度の男性化が存在する場合には17-OHPレベルを測定することが重要です（2）。
TS と CAH を併発している患者の最終的な身長は、両方の疾患により低下する傾向があります (3)。 CAHによって引き起こされる無抵抗の高アンドロゲン症は、初期の骨格成熟を引き起こす可能性があります。 ただし、成長板が早期に閉じると最終的な身長が低くなるため、成長障害が隠れてしまう可能性があります (2)。 さらに、不十分なホルモン補充療法や CAH の過剰治療も最終的な低身長を引き起こします (7)。 同時に、TSは低身長を引き起こす可能性があります。 しかし、まれな 45、X/47、XXX モザイクの人における低身長の有病率はわずか 64.3 パーセントであり、純粋な 45、X モノソミー（95 パーセント以上）よりもはるかに頻度が低くなります (12)。
したがって、患者の核型がより良い成長につながる可能性があると考えています。 トリプル X 症候群は身長が高い場合に起こることが多いため、これは 47,XXX 細胞株の存在に関連しているのではないかと推測されています (12)。 それにもかかわらず、成長ホルモン (GH) 治療なしでは最終的な成人身長は保証されません (13)。
CAH患者では定期的な経過観察と治療によって良好な結果を達成することが可能ですが、TSでは、生理学的用量を超える用量で早期（4歳未満）に開始されたGH治療は、治療を受けていないにもかかわらず、かなりの身長増加につながる可能性があります。 TS における GH 欠損の影響 (7,11)。 TSおよびCAHを患う1歳の患者の以前の症例では、適切な用量のグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドによる治療に加えて、成長の鈍化が後に観察されたときにGH治療が開始されました(7)。 私たちの患者は低身長ではありませんでしたが、これはおそらく、前述したように、骨格の成熟が促進され、核型によって部分的に保護されたためと考えられます。
However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >2歳、骨年齢<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon
結論
結論として、我々は、21-OH欠乏症とモザイクTSによる非古典型のCAHを有し、早発恥骨を呈した患者を提示した。 私たちの知る限り、これはポルトガル人の患者におけるこの珍しい組み合わせの最初の報告です。 文献のレビューによると、これは CAH の診断が TS の診断よりも遅かった 4 番目の症例であることが示されました。 TS 患者で男性化の兆候が検出された場合は、SRY が存在しない場合、まれに CAH が共存していることを疑う必要があります。
参照eそうだ
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イザベル・イナシオ1、ジョアナ・セラ＝カエターノ2、リタ・カルドーソ2、イザベル・ディニス2、アリス・ミランテ2
1Centro Hospitalar do Baixo Vouga、内分泌科、アベイロ、ポルトガル
2コインブラ小児科病院、小児内分泌科、糖尿病および成長科、コインブラ、ポルトガル