加齢に伴う腎疾患のエピジェネティクスにおける最近の進歩 Ⅱ

3.2. 加齢に伴う腎疾患におけるヒストン修飾のバランスの変化

真核細胞のゲノム情報は主に、DNA、RNA、ヒストン、および非ヒストンタンパク質からなる核クロマチンに蓄積されています[89,90]。 特に、クロマチンは、ユークロマチンとヘテロクロマチンという 2 つの非常に異なる状態を示します [91,92]。前者は緩く詰まっていて転写活性が高いのに対し、後者は密に詰まっていて転写活性が低くなります。 ヒストン八量体は、2つのヒストンH2A-H2Bヘテロ二量体と1つのH3-H4四量体で構成され、約147 bpのDNAによってカプセル化されてヌクレオソームを形成します[93]。 ヒストンは、中央の球状ドメインと柔軟な荷電した N 末端尾部で構成されています。 ヒストンの NH2 末端はコアから伸びており、特定のアミノ酸残基を含むため、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO 化、メチル化などの複数の種類の翻訳後修飾の影響を非常に受けやすく、そのため機能に影響を与えます [91,94] ,95]。 特に、ヒストン修飾は、転写因子の特異的結合部位への結合を妨げたり、遺伝子発現の制御において重要な役割を果たすヒストン尾部とヌクレオソームDNAの間の相互作用を変化させたりすることにより、クロマチン構造に直接影響を与える可能性がある[96,97]。 例えば、多くのゲノム規模の研究は、特定のゲノム領域におけるヒストン修飾がクロマチン構造の変化に寄与し、特定の遺伝子発現の活性化または抑制につながる可能性があることを示している[98-100]。

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ヒストン修飾の変化は、老化の進行にプラスまたはマイナスの影響を及ぼすさまざまな生物学的プロセス (細胞増殖、細胞分化、スレオニン代謝、炎症など [101-104]) に影響を与えることが報告されています。 ヒストン修飾が腎老化の進行中の多くの遺伝子発現におけるエピジェネティックな修飾に関する知識を大幅に増やしたという考えを裏付ける証拠が増えている[105,106]。 加齢に伴う腎臓病に関しては、最も一般的に報告され、最もよく特徴付けられているタイプのヒストン修飾はヒストンのアセチル化/脱アセチル化[107]であり、これらは相反する役割を持つ2つの酵素ファミリー、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)とヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)によって動的に制御されている。ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）[108]。 ヒストン上の多くのアセチル化兆候は通常、加齢とともに減少し、主にリジン 18、27、および 56 の H3 アセチル化やバルク H4 アセチル化が含まれ、これが老化プロセスと加齢関連疾患の発症に寄与すると考えられています [109]。 現在、哺乳類の HDAC は、酵母との相同性に従って [110]、クラス I (HDAC1、2、3、8)、クラス II a (HDAC4、5、7、および 9)、クラス II b ( HDAC6 および 10)、クラス III (サーチュイン、Sirt1-7)、クラス IV (HDAC11)、そのうちクラス I、II、IV の HDAC は補因子として Zn2+ に依存しており、すべての HDAC に敏感です一方、クラス III HDAC はその活性を NAD+ に依存しており、古典的な HDAC 阻害剤には反応しません [111]。 一般に、HDAC はヒストン尾部のリジン残基を脱アセチル化することができ、これによりクロマチン ヒストンの正電荷が回復され、クロマチンの凝縮と遺伝子転写の阻害が引き起こされます。 最近の研究では、HDAC の異常な発現が腎老化および加齢に関連した腎疾患と密接に関連していることが示されている [107,112]。 さらに、蓄積されている証拠は、HDAC 阻害剤が加齢に関連したクロマチンの脱アセチル化、長寿遺伝子近傍のヒストンのアセチル化を逆転させ、長寿タンパク質の活性化、および/または抗長寿タンパク質の非活性化によって、加齢に関連したプロセスを有益に調節できることも示唆しています。長寿タンパク質 [109,113]、これについてはさらに研究する必要があります。

クラス I HDAC ファミリーのメンバーであるヒストン デアセチラーゼ 3 (HDAC3) は、哺乳類の胚の発生と老化の過程に重要です。 HDAC3 の異常な活性化は、癌 [114]、糖尿病 [115,116]、神経変性疾患 [117]、CKD [25] などのさまざまなヒトの病気と密接に関連しています。 例えば、新たに発見された老化防止遺伝子であるNM_026333は、カップリングファクター6（CF6）を過剰発現し、早期老化様の表現型を示す高塩分摂取マウスの腎臓で明らかに下方制御されていることが確認された。 [118]。 NM_026333の内因性過剰発現またはNM_026333組換えタンパク質の補給は、HEK-293細胞のCF6-誘発老化特性（例、オートファジーの障害、ゲノム不安定性、エピジェネティックな変化など）を軽減しました）HDAC3-誘発のオートファジー関連 7（Atg7）の転写抑制を廃止することで、HDAC3 がオートファジーを損なうことによって腎臓の老化を促進できることが示唆されています [118]。 さらに、HDAC3 は、CKD [25] や腎線維性障害 [26] などのさまざまな腎臓病において、よく知られた老化防止タンパク質である Klotho の転写を阻害することが示されています。 HDAC3阻害によるKlotho喪失の標的化は、抗腎線維症治療の新たな戦略として機能するとともに、CKD進行抑制の有望な治療可能性をもたらす可能性がある。 これらの研究を総合すると、HDAC3 の異常な活性化が加齢に伴う腎疾患の一因となる可能性が高いことが示されていますが、HDAC3 の標的阻害が腎老化を緩和し、また加齢に伴う腎疾患の予防および治療につながるかどうかは、今後さらに調査される必要があります。

7 人のメンバーから構成される保存されたファミリーである Sirt1-7 は、クラス III NAD+- 依存性 HDAC に属しており、老化と代謝性疾患の重要な制御因子のクラスと考えられています [119]。 シャツはさまざまな種類の腎臓細胞で広く発現されており、その一部は腎臓の老化を遅らせることが実証されています。 Sirt1 の発現は、老化した腎臓では大幅に減少しました。これは、さまざまな標的分子 (例、Klotho [120]、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体コアクチベーター -1 (PGC{{8) }} ) [121]、フォークヘッドボックス O3 (FOXO3) [121,122]、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) [123]、および低酸素誘導因子-1 (HIF-1 ) [124] ）。 たとえば、足細胞特異的な Sirt1 のサイレンシングは、加齢に伴う糸球体硬化症とアルブミン尿を悪化させることが判明しました [121]。 内皮 Sirt1 欠損は、マトリックスメタロプロテイナーゼ -14 (MMP-14) の下方制御を通じて腎硬化症に寄与し、これは主に血管の老化と線維症に関連している [125] 一方、Sirt1 の薬理学的活性化は老化の病理学的変化を大幅に減少させる腎臓ではAMPKおよびPPARシグナル伝達経路の活性化を介して[123]。 したがって、Sirt1 は加齢に伴う腎疾患を治療する潜在的な治療標的であると考えられています。 細胞老化の重要な制御因子である Sirt3 は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) の活性化に関連しており、腎臓の老化に重要な役割を果たすことが報告されています。 以前の研究では、Ang II 1 型受容体 (AT1R) をコードする Agtr1a (Agtr1a-/-) 遺伝子の標的ノックアウトによりマウスの寿命が大幅に延長されることが示されており、これは酸化ストレスの減弱と Nampt および Sirt3 の上方制御に起因すると考えられます。 [126]。

ただし、畦田らによるもう 1 つの最近の研究は次のとおりです。 らは矛盾する結果を報告しており、高齢のAgtr1a-/- マウスの腎臓で有意に減少しているのはSirt3ではなくSirt1であることを示している[127]。 Ang II-AT1R シグナル伝達経路を介した腎老化プロセスにおける Sirt3 の重要な機能については依然として議論の余地があるが、Sirt3-/- マウスは年齢を重ねるにつれて、年齢が一致した野生型 (WT) 同腹子対照よりも重篤な腎線維症を発症する [128] ]。 まとめると、これらの結果は、おそらく酸化ストレスの軽減とミトコンドリアの完全性の維持を通じて、Sirt3が加齢に伴う腎疾患の改善に実際に重要な役割を果たしていることを示唆しています。 さらに、Sirt6 の関与は、炎症誘発性核因子カッパ-B (NF-Kb) シグナル伝達経路の抑制を通じて加齢に伴う腎臓損傷を改善することも示されています [129]。 Sirt6 欠損は、高齢マウスの腎臓における糸球体損傷の進行を著しく引き起こします [130]。 総合すると、現在の研究結果は、サーツが組織の損傷と線維化の程度を改善することを示唆しています。腎臓の老化これは、おそらく酸化ストレスと炎症の減少を通じて、Sirts が加齢に伴う腎臓病の予防と臨床治療の新規治療標的として大きな可能性を持っていることを示しています。 したがって、Sirt 活性化剤が患者にとって大きな利益をもたらすことを実証するための多大な努力は、臨床上および公衆衛生上に重大な影響をもたらすであろう。

一般に、上記の研究は、腎臓の老化と加齢に関連した腎疾患の調節におけるヒストンのアセチル化と脱アセチル化の根本的な役割を示しています（表2）。 しかし、これらの研究では、特定の分子機構を説明するための洞察が限られており、加齢に伴う腎疾患の一因となる異常なヒストン修飾パターンを裏付ける生体内研究からの直接的な証拠は不足している。 したがって、加齢に伴う腎障害の分野におけるヒストン修飾の役割を解明するには、引き続き努力が必要である。

3.3. 加齢に伴う腎疾患における非コーディング RNA

ヒトゲノム DNA の約 93% は RNA に転写できます [131]。そのうちタンパク質に翻訳できるのはこれらの RNA の約 2% だけであり、残りの RNA はタンパク質をコードする能力を持たないか、タンパク質の量が非常に少ない ncRNA です。コーディング能力 [132,133]。 近年、エピジェネティックな遺伝子制御におけるncRNA転写物の重要な役割がますます強調されている[134,135]。 蓄積された証拠は、主にマイクロRNA (miRNA)、長鎖ncRNA (lncRNA)、および環状RNA (circRNA)を含むncRNAが老化と老化において重要な役割を果たすことを示唆しており[136-138]、腎臓の老化との関連でいくつかの研究が行われている。潜在的なバイオマーカーおよび治療標的とみなされている[139]。

miRNA は、種を超えて高度に保存されている長さ約 22 ヌクレオチドの短い ncRNA の大きなクラスであり、主に mRNA の 30 非翻訳領域 (30 UTR) 内の標的部位にアルゴノート (AGO) タンパク質をリクルートすることによって遺伝子サイレンシングを誘導できます [140] ]。 成熟 miRNA は Ago タンパク質に結合して miRNA 誘導サイレンシング複合体 (miRISC) を形成し、これにより標的 mRNA の分解や翻訳阻害が誘導される可能性があります [141]。 miRNA の発現調節異常が、がん [142]、加齢に伴う腎臓障害 [21] などのさまざまなヒトの病気と関連していることを示す証拠が増えています。 近年、エピジェネティクスデータの蓄積により、加齢に伴う腎疾患における miRNA の関与が明らかになりました。 Baiらは、3-および24-月齢のラットの腎臓組織において初めて詳細なmiRNA発現プロファイリングを実施し、老化した腎臓におけるmiRNA発現の加齢に伴う重大な変化を特定した[21]。 この研究では、研究者らは、ラット腎臓において、加齢に伴って著しく上方制御される18個のmiRNAと、顕著に下方制御される7個のmiRNAを特定した。 上方制御された miRNA は主に細胞増殖、抗酸化防御、エネルギー代謝および細胞外マトリックスの分解に関与する遺伝子の制御に関連していましたが、下方制御された miRNA は主に細胞周期停止および免疫炎症反応に関連する遺伝子を標的としていました。 miR-335 と miR-34a は、老化した腎臓組織と老化したメサンギウム細胞で有意に上方制御されており、標的遺伝子であるスーパーオキシドジスムターゼ 2 (SOD2) とチオレドキシン レダクターゼ 2 (Txnrd2)、各遺伝子の 30 UTR への結合による [21]。 一貫して、最近の研究では、miR-34a の異常なアップレギュレーションが、老化を制御する重要な遺伝子である Klotho の 30 UTR との直接結合を介して腎線維症の進行に寄与していることが示されています [143]。 さらに、蓄積された研究により、主に miR-200c [22]、miR-133b [23] など、他のいくつかの調節不全 miRNA が腎臓の老化に関与していること、および/または加齢に関連した腎疾患に寄与していることが報告されています。 ]、miR-184 [144]、miR-150 [144]、miR-21 [22,145,146]。 miRNA が加齢に伴う腎臓病に役割を果たしているという直接的な証拠はほとんどないが、miRNA が腎線維症と密接に関連しており、腎線維症の治療における潜在的な標的であることを示す多くの証拠がある[147]。 {45}}a-3p [148]、miR-146b-5p [149]、miR-204 [150]、miR-29b [ 151]、miR-150、miR-495 [152]。 腎臓の老化は腎線維症を伴うことが多いため、これらの腎線維症関連 miRNA は腎臓の老化や加齢に関連した腎臓疾患においても重要な役割を果たしている可能性があり、さらなる研究が必要です。 まとめると、加齢に伴う腎疾患における多くの異なる miRNA の関与は、miRNA のパネルがバイオマーカーとして単一の miRNA よりも有用である可能性があることを示しています。 この分野ではまださらなる研究が必要です。

LncRNA は、ゲノム領域に由来するもう 1 つの大きなクラスの ncRNA であり、長さは 200 ヌクレオチドを超え、タンパク質をコードする可能性はありません [153,154]。 lncRNA がクロマチン修飾、転写、および転写後プロセシングのレベルで遺伝子発現を制御することによって、老化や加齢関連疾患を含むさまざまな生物学的プロセスに関与していることが証拠が増えてきている[155,156]。 同様に、加齢に伴う腎臓病において lncRNA が果たす重要な役割を浮き彫りにする発見が増えています。 最近の研究では、新規 lncRNA である NEAT1 が、DKD のヒト近位尿細管細胞株 (HK-2) 細胞における尿細管間質線維症および上皮間葉転換 (EMT) に対する Klotho の保護効果を損なう可能性があると報告しました [158] 。 この研究では、Klotho 発現に関連する lncRNA をスクリーニングするために、著者らは腎臓組織における EMT 関連 lncRNA (Gas5、H19、Hotair、Hottip、Malat1、Meg3、Miat、Neat1、Pvt1、および Tug1) 発現パターンを検出しました。 Klotho を過剰発現している糖尿病マウスから実験したところ、Neat1 発現が顕著に減少していることがわかりました。 さらなる研究では、KlothoがNEAT1発現を下方制御することにより、DKDにおける尿細管間質性線維症および尿細管EMTの進行を遅らせることが示されました。 TGF- -処理HK-2細胞で上方制御されたLncRNA-ATBは、TGF-/Smadシグナル伝達経路を介してTGF-によって誘導される細胞老化に寄与することが判明した[159]が、生体内での直接的な実験的証拠欠けています。 より最近では、Tamás ら。 彼らは、腎 lncRNA の発現に対する老化と片側 IRI の影響を調査するために、片側腎 IRI を受けた成体マウス (10 か月) と老齢マウス (26 ～ 30 か月) の腎臓組織で詳細な lncRNA プロファイリングを実施しました [28]。 研究者らは、IRIが最も大きな影響を与えていることを明らかにしました。高齢マウスの腎臓これは、成体マウスでは虚血によって 8 つの lncRNA が有意に上方制御されたのに対し、成体マウスでは虚血によって 4 つの lncRNA のみが顕著に上方制御されたためです。 IGF2AS は、老齢マウスの腎臓においてのみ IRI によって上方制御されました。 注目すべきことに、IGF2AS発現の阻害は、局所麻酔薬誘発性神経毒性[160]や糖尿病[161]などのさまざまな疾患モデルにおいて保護効果があることが判明しており、IGF2ASが高齢腎臓における虚血再灌流損傷において有害な役割を果たしている可能性があることが示唆されている。 老化の影響を受ける唯一の lncRNA である Y RNA は、細胞増殖、ストレス反応、炎症などのいくつかの加齢関連プロセス [162,163] に関与していることが示されているが、腎臓の老化におけるその正確な役割は解明されていない。 。 Ingenuity 経路解析 (IPA) では、H19 の下方制御が p53/TP53 経路を介して老化に関連していることが示されました。 さらに、いくつかの研究では、H19 の抑制が p16 および p21 の発現増加と関連していることが判明しています [164,165]。 現在の研究を総合すると、lncRNA は加齢に伴う腎疾患の潜在的な治療標的と考えられると結論付けることができますが、これについてはさらなる研究が必要です。 ただし、miRNA や circRNA とは異なり、lncRNA は種間であまり保存されていないため、その標的と機能は注意して解釈する必要があることに注意してください。

CircRNA は、エキソンまたはイントロンに由来する共有結合閉鎖構造および一本鎖を持つ内因的に発現される新しいクラスの ncRNA であり、miRNA スポンジ、転写調節因子、または RNA 結合タンパク質 (RBP) パートナーとして機能して、標的遺伝子の発現を制御します。 [166,167]。 さらに、miRNA や lncRNA と比較して、circRNA はより高い安定性とより高い保存性を示します。 最近の研究では、線虫から哺乳類に至るまで、複数の種のさまざまな組織において、circRNA 発現レベルが年齢とともに変化することが実証されています [138]。 例えば、FOXO3 遺伝子のエクソン 2 に由来する circFoxo3 は、高齢のマウスやヒトの心臓組織で顕著に上方制御され、広範な老化と関連していることが証明されている [168]。 内因性 circFoxo3 を阻害すると、老化が軽減され、心筋症が軽減される可能性があります。 さらなる研究により、circFoxo3 は、DNA 結合 1 (ID1) および E2F 転写因子 1 (E2F1) の老化関連タンパク質阻害剤、ならびにストレス関連タンパク質 HIF-1 および接着斑キナーゼ (FAK) に結合できることが示されています。これにより、これらのタンパク質の抗老化機能がブロックされます。 さらに、より最近の研究では、circGRIA1がアカゲザルの脳におけるシナプス可塑性とシナプス形成の主要な調節因子であることが特定された[169]。 CircGRIA1 の発現は老化したマカクの脳で著しく増加しており、宿主遺伝子プロモーターに直接結合して親遺伝子の発現を抑制し、脳の老化に寄与している可能性があります。 現在、多くの研究で、circRNA が多くの臓器における老化や加齢関連疾患の発症と進行において重要な役割を果たしていることが確認されているが [138]、腎臓の老化および加齢に関連した腎臓における circRNA の正確な役割は明らかではない。病気は依然としてとらえどころのないものです。 老化した腎臓でよく研究されている miRNA や lncRNA とは異なり、重要な加齢関連の circRNA については、今後の研究で詳細にプロファイリングする必要があります。 circRNA は他の ncRNA よりもはるかに安定しているため、さまざまな体液中に安定して存在することができ、加齢に伴う腎臓疾患を含むさまざまな老化に関連する病気の診断および治療に最も望ましいバイオマーカーの 1 つとなっています。

まとめると、上記の研究は、miRNA、lncRNA、circRNAを含むncRNAが、腎臓の老化および加齢に関連した腎臓疾患のプロセスにおいて重要な調節的役割を果たしている可能性があり（表3）、臨床的に有望な診断バイオマーカーおよび治療標的として機能する可能性があることを示しています。 。 しかし、腎老化分野におけるほとんどの ncRNA、特に circRNA の機能的役割はまだ明らかにされていません。 したがって、分子機構を徹底的に実証し検証するには、この分野でのより包括的な研究が必要です。

4. エピジェネティクスは加齢に伴う腎臓病の潜在的な診断および治療標的を提供する

遺伝的変化とは対照的に、エピジェネティックな変化は潜在的に可塑的で可逆的であり、適応疾患の治療のために治療的に操作することができる[170,171]。 主に DNA メチル化、ヒストン修飾、ncRNA などの多くのエピジェネティックな特徴は、さまざまな腫瘍性疾患および非腫瘍性疾患における治療反応の予測だけでなく、診断、予後、治療のモニタリングにおいて大きな可能性を示しています [172-175]。 例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2A (CDKN2A)、カドヘリン 13 (CDH13)、ラス関連ドメインファミリーメンバー 1 (RASSF1A)、および大腸腺腫性ポリポーシス (APC) のプロモーター領域のメチル化レベルは、ステージの早期再発と関連しています。 I 治癒手術後の非小細胞肺がん (NSCLC) [176]。 第III相試験では、経口サブタイプ選択的HDAC阻害剤であるツシジノスタットがホルモン受容体陽性（HR+）乳がん患者に有効であることが証明されたことが確認された[177]。 さらに、いくつかの HDAC 阻害剤と DNMT 阻害剤も、いくつかの非腫瘍性疾患の臨床治療狼瘡 [178] など、心不全[179]、統合失調症[180]。 さらに、miRNA は最も広範囲に研究されている ncRNA であるため、miR-16 [181] や miR-34 [182,183] などの特定の miRNA はすでにヒト疾患の治療のための前臨床試験および臨床試験に入っています。 腎臓の老化の調節におけるエピジェネティクスの重要な役割を考慮すると、加齢に伴う腎臓病、これらのエピジェネティックな変化は、これらの加齢関連疾患と戦うための特定のバイオマーカーや治療標的の開発にも使用できる可能性があることが期待されています。

注目すべきことに、上記のように、異常なDNAメチル化、異常なヒストン翻訳後修飾、および特定のncRNAによる調節が、加齢に伴う腎臓障害の一因となっています（図3）。 したがって、治療と予防のために複数の異なる操作が必要であると推測したくなります。加齢に伴う腎臓病新規の DNA 脱メチル化剤、HDAC 阻害剤、特定の ncRNA ブロッカーおよびアゴニストの開発など。 それにもかかわらず、これまでのところ、現在利用可能なエピジェネティック修飾因子のいずれも、腎老化の分野における前臨床試験または臨床試験への参加を認可されていない。 したがって、近い将来、エピジェネティック因子の有望な応用をさらに活用するためのより多くの実験研究が緊急に必要とされています。加齢に伴う腎臓病.

図 3. 加齢に伴う腎臓病における主なエピジェネティックな変化のメカニズムの概略図。 異常な DNA メチル化、異常なヒストン修飾、および ncRNA による制御は、加齢に伴う腎臓病に関連しています。 これらの変化は、特定の物質の変化を通じて加齢に伴う腎臓病に関係していると考えられています。さまざまな腎細胞における遺伝子発現.

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