加齢に伴う腎臓病のエピジェネティクスにおける最近の進歩

抽象的な：今日の高齢化社会において、高齢者はさまざまな病気にかかりやすくなるため、腎臓の老化がますます注目されています。腎臓障害急性腎障害など(アキ)と慢性腎臓病（CKD）。 を識別するための明確な普遍的なメカニズムはありません。加齢に伴う腎臓病したがって、それらはかなりの医学的問題を引き起こし、公衆衛生上の課題。 エピジェネティクスとは、基礎となるゲノム DNA 配列の変更を必要としない、遺伝子発現の制御における遺伝的修飾の研究を指します。 ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) 阻害剤や DNA メチルトランスフェラーゼ (DNMT) 阻害剤などのさまざまなエピジェネティック修飾因子が、潜在的なバイオマーカーおよび治療標的として、次のような多くの分野で提案されています。心血管疾患, 免疫系の病気, 神経系の病気、新生物。 近年の証拠の蓄積により、エピジェネティックな修飾が関与していることが示されています。腎臓の老化。 しかし、これまでに、以下の関係を体系的に一般化するための体系的なレビューは行われていません。エピジェネティクスと加齢に伴う腎臓病。 この総説では、加齢に伴う腎疾患のエピジェネティックなメカニズムにおける最近の進歩を要約するとともに、腎疾患分野における潜在的なバイオマーカーおよび治療標的としてのエピジェネティック修飾因子の応用について議論することを目的としています。加齢に伴う腎臓病。 要約すると、DNAメチル化、ヒストン修飾、ノンコーディングRNA（ncRNA）調節などの主なタイプのエピジェネティックプロセスはすべて、加齢に伴う腎疾患の進行に関与しており、これらのプロセスを治療標的とすることで新たな治療戦略が生まれるだろう。加齢に伴う腎臓病の予防および/または治療に。

キーワード: エピジェネティクス; ヒストン修飾; DNAメチル化; ノンコーディングRNAの制御。aGE関連の腎臓病

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1. はじめに

社会経済の急速な発展と医療の改善に伴い、一般人口の平均余命は伸び続け、その結果、高齢者人口の割合が大幅に増加しています[1]。 世界保健機関 (WHO) の統計によると、2050 年までに世界中で 60 歳以上の人口が約 20 億人になると推定されています [2-4]。 加齢によって引き起こされるあらゆる問題の中でも、腎臓の老化は無視できなくなりつつあります。 老化プロセスは腎臓病を直接引き起こすわけではありませんが、腎臓が老化すると、高血圧、糖尿病、肥満、原発性腎疾患などのさまざまな悪影響を受けやすくなり、それが腎病変の発症に寄与する可能性があります。 老化は、避けられない時間依存的な腎機能の低下と関連しています[5、6]。 老化した腎臓の主な病理学的特徴には、動脈硬化、糸球体硬化症、尿細管萎縮、間質性線維症が含まれます[7]。 具体的には、老化が人口全体における急性腎障害（AKI）および慢性腎臓病（CKD）の発生率増加の主な原因として認識されていることが、多くの研究で示されている[7-9]。 さらに、人口の高齢化に伴い、腎機能障害による死亡率が世界的に増加しています。 しかし、腎臓の老化の根本的なメカニズムはまだ明確には解明されておらず、依然として現在の研究の焦点となっています。 したがって、人口高齢化の課題に賢明に対処するには、この現象の根本原因を特定し、問題を効果的に解決することが必要であり、それは多大な社会的利益をもたらします。

これまでのところ、ゲノムの不安定性、テロメアの減少、エピジェネティックな変化、タンパク質恒常性の喪失、栄養感知の調節不全、ミトコンドリアの機能不全、細胞の老化、幹細胞の枯渇など、いくつかのメカニズムが加齢に伴う臓器機能の低下と密接に関連していることがわかっています。細胞間コミュニケーションの変化 [6,10]、その中でエピジェネティックな変化は、過去 10 年間で新たに確認された老化の特徴である [6,11]。 エピジェネティクスとは主に、一次 DNA 配列を変更せずに遺伝子発現と表現型を制御する分子プロセスの研究を指します。これには主に DNA メチル化、ヒストン翻訳後修飾、クロマチンリモデリング、および非コード RNA (ncRNA) による制御が含まれます。 近年、エピジェネティックな変化の重要な役割は、正常な生理学的機能だけでなく、さまざまな疾患プロセスへの関与としてますます注目を集めています。 さらに、DNA メチル化とヒストン修飾は胚発生中に刷り込まれ、健康と表現型の安定性のために成人でも維持されなければならないことが現在一般に受け入れられています [12]。 一方、細胞や生物の老化が一連のエピジェネティック修飾における重大な変化と密接に関連しており、遺伝子発現パターンの変化につながることを示唆する証拠が増えている[13,14]。 特に、蓄積されている証拠により、DNA メチル化 [15-18]、ヒストン修飾 [19,20]、ncRNA の制御 [21-23] などのエピジェネティックな変化が腎臓の老化プロセスの開始と進行に関与していることが証明されています [24] ]。 最近では、主に DNA メチル化 [11,17]、ヒストン修飾 [20,25,26]、ncRNA の制御 [27,28] などの異常なエピジェネティック修飾も、加齢に伴う腎臓障害の発症に関与することがますます高まっています。 しかし、エピジェネティクスと加齢に伴う腎疾患との関係を体系的に一般化するための体系的なレビューはこれまで行われていませんでした。

エピジェネティクスは急速に成長している研究分野であり、老化関連疾患の診断バイオマーカーまたは治療標的としてエピジェネティクス現象を利用することに深い関心が寄せられています[29]。 この総説では、加齢に伴う腎疾患におけるエピジェネティクスの病態生理学的役割、特に DNA メチル化、ヒストン修飾、および ncRNA 調節に焦点を当てた現在の理解を要約します。 同時に、我々は、加齢に伴う腎臓病の早期診断、治療、予防のための潜在的なツールとして、これらのエピジェネティックな変化の有望な使用に焦点を当てています。 総合すると、エピジェネティクスは老化プロセスにおいて重要な役割を果たしており、加齢に伴う腎臓病の治療標的として使用できる可能性があることが示唆され、関連知識を前進させるためにさらなる研究が必要となる。

2. 腎臓老化の表現型とメカニズム

2.1. 老化の分子メカニズム

老化は、細胞、組織、臓器の機能の時間に依存した避けられない低下と関連しており[30]、これは人類の歴史全体を通じて研究者の幅広い注目と好奇心を集めてきました[6]。 フリーラジカルによる老化理論は、デナム ハーマンによって 1956 年にすでに提唱されていましたが [31]、老化研究の新時代が始まったのは、最初の長寿命株が線虫から分離された 1983 年になってからでした [32] ]。 現在、老化プロセスに寄与するメカニズムとして提案されているものには、ゲノムの不安定性、テロメアの減少、エピジェネティックな変化、タンパク質恒常性の喪失、栄養感知の無秩序、ミトコンドリアの機能不全、細胞の老化、幹細胞の枯渇、および細胞間コミュニケーションの変化が含まれます。 さらに、老化のプロセスは、悪い生活習慣や有害な環境要因などの外部要因[33]にも大きく影響され、これらも体の老化と関連しています[34,35]。 対照的に、良好な食習慣や適度な運動などの健康的な生活習慣は、老化を効果的に遅らせ、高齢者の生活の質を向上させることができます[34,35]。 過去 40 年間に老化プロセスの現象を説明するために数多くの理論が提案されてきたにもかかわらず、老化の基本的なプロセスを推進する正確なメカニズムはまだ完全には理解されていません [36,37]

人間の老化プロセスはさまざまな器官系の機能の段階的な低下と関連していますが、遺伝的要因とエピジェネティックな要因、および環境要因の組み合わせにより、同じ年齢グループの人々の間には大きなばらつきが存在します[24]。 したがって、健康的な老化を構成するものを決定するためのゴールドスタンダードはなく、単一のバイオマーカーが生物学的老化の有効かつ信頼性の高い尺度を提供することもできません[38]。 過去数十年にわたり、老化に関する一連の潜在的なバイオマーカー候補が提案され、評価されてきたが、どれも普遍的に適用できるものではなかった[39-41]。 老化を正確に予測し、加齢に伴う病気や障害を発症するリスクが高い個人を特定するには、老化プロセスの根底にあるメカニズムを体系的に理解し、より詳細な研究が必要であることは明らかです。

2.2. 老化した腎臓の病理学的特徴

加齢は、避けられない時間依存的な腎機能の低下と、さまざまな急性または慢性腎臓病に対する感受性の増加と関連しており[5,6]、世界的に医療システムに多大な負担を課しています。 腎臓の老化を遅らせる効果的な方法を発見するには、腎臓の加齢に伴う変化を引き起こす要因を特定することが非常に必要になってきています[3,42]。 腎臓の健康状態は、遺伝的背景、性別、人種、酸化ストレス、慢性炎症のほか、エピジェネティックな要因 (DNA メチル化、ヒストン修飾など) を含むさまざまな要因に依存し、これらすべてが腎臓の老化プロセスにおいて重要な役割を果たします [ 43]。 細胞実験と動物実験の両方から生成されたデータは、腎臓の老化に潜在的に重要な複数の経路を示していますが（図1）、ヒトにおけるそれらの関与を裏付けるデータは現在稀であり、追加の研究が必要です。

図 1. 腎臓老化の主なメカニズムと表現型の模式図。 加齢に伴い、腎臓の機能と構造の両方に重大な変化が生じます。 複数の加齢に関連した経路が、高齢者の腎転帰の変化に寄与しています。

年齢の増加に伴い、臨床的および機能的レベルだけでなく、顕微鏡的および巨視的レベルの両方で腎臓に不可逆的な変化が生じます。 腎臓重量は人生の30歳から80歳にかけて減少し、50歳以降に最も急激に減少することが報告されている[44,45]が、画像解析では腎臓実質体積は変化していないことが示されている[46]。 これは主に、糸球体硬化症と尿細管萎縮によって引き起こされるネフロンの喪失に反応した、影響を受けていないネフロンの代償性肥大に起因すると考えられる[47]。 図 1 に示すように、加齢に伴い腎臓では多くの構造変化が発生します。これには、主にネフロン数の減少、総ネフロン サイズの減少、糸球体基底膜 (GBM) の厚さ、糸球体硬化症、間質性線維症、動脈硬化、尿細管萎縮などが含まれます。最終的には腎血漿（RPF）と糸球体濾過率（GFR）の低下につながります[3,48]。 さらに、老化した腎臓は、酸化ストレス、炎症性メディエーター、線維化因子などの悪条件に対する脆弱性が増加しています[49、50]。

これらの加齢に伴う腎臓の構造的および機能的変化を総合すると、必然的に腎臓がさまざまな急性または慢性の腎臓障害を起こしやすくなる可能性があります。

2.3. 加齢に伴う腎機能障害

老化プロセスをより深く理解し、老化プロセスに効果的に介入するには、自然な老化プロセスと加齢に伴う機能不全の違いを区別することが特に重要です[51]。 この点は、加齢に関連するさまざまな病気に非常に関連していますが、特に腎臓病の場合に関連します。 加齢そのものが腎臓病を引き起こすわけではありませんが、加齢に伴う構造的および機能的変化により、高齢者はさまざまな腎臓病にかかりやすくなる可能性があります[7]。 たとえば、虚血再灌流障害（IRI）や腎毒性傷害毒素などの悪条件下では、高齢者はAKIに対する感受性が増加します[42、52]。 いくつかの研究は、高齢者のCKDの発生率が若年者のそれより3〜13倍高いことを実証している[53,54]。 さらに、細胞老化が糖尿病性腎疾患（DKD）の病因に関与していること、および高血糖もDKDにおける細胞老化に寄与しているという証拠がある[55、56]。 腎細胞老化は加齢に伴う糸球体実質細胞または尿細管細胞の脱落または損失の根本的な原因ですが、細胞老化はすべての腎疾患において常に悪影響を及ぼすわけではありません。 例えば、常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は尿細管上皮細胞の制御されない増殖が原因であり、CDK阻害剤であるロスコビチンは主に細胞老化を促進することによってADPKDの進行を緩和する可能性がある[57,58]。 現在、加齢による腎臓の特徴的な変化は十分に説明されているが、正常な老化と加齢に関連した腎臓疾患との区別はさらに解明される価値がある。 腎臓の老化と加齢に関連した腎疾患の病因を理解することで、腎機能障害に対する予防的介入や新たな標的治療戦略の合理的な開発が可能になる可能性があります。 現在の研究の結果は、さまざまな病因（尿毒症、細胞老化、心理的、ライフスタイル、さまざまな病原体など）によって誘発されるエピジェネティックな変化が、加齢に伴う腎臓病の発症を促進する可能性があることを示唆しています（図2）[24]。 一方で、胎児および成人の腎臓の発達におけるエピジェネティックな修飾は相互に関連しており、調節不全が加齢に伴う腎臓病に影響を与えることがますます認識されつつある[12]。 したがって、胎児および成人の腎臓の発生におけるエピジェネティックな修飾制御をさらに理解することで、加齢に伴う腎臓疾患の分子機構の理解が深まり、これらの疾患に対する新しい治療法が開発されるでしょう。

現在の研究を総合すると、腎臓の老化プロセスとそれに伴う腎機能の低下の理解は大きく進んでいるにもかかわらず、加齢に伴う腎臓病の病因はいまだ未解決であり、さらなる研究が必要であると結論付けることができます。

図 2. エピジェネティックな状況は、病因と加齢に伴う腎機能障害の間の相互作用を媒介します。 外因性と内因性の両方の病因が、腎臓の老化と生理機能に影響を与えるエピジェネティックな状況の変化を引き起こす可能性があります

3. エピジェネティクスと加齢に伴う腎臓病

現在、加齢に伴う臓器機能の低下の原因メカニズムは完全には理解されていませんが、主に異常な DNA メチル化、ヒストン翻訳後修飾、ncRNA による制御などのエピジェネティックな変化が、さまざまな臓器機能の低下に重要な役割を果たしているという証拠が増えています。神経変性[59]、心血管疾患[60]、変性脊柱管狭窄症[61]などの加齢に伴うヒトの疾患、およびさまざまな腎臓疾患[24、62]。 次のセクションでは、加齢に伴う腎臓病におけるエピジェネティクスの影響についての現在の知識を要約します。

3.1. 加齢に伴う腎疾患における DNA メチル化

DNA 塩基の共有結合修飾は 1948 年以来 Hotchkiss によって記載されていましたが [63]、グリフィフィスとマーラーがこれらの修飾が遺伝子発現の調節に関与している可能性があると提案したのは 1969 年になってからでした [64]。 特に、真核生物 DNA における主な修飾は 5- メチルシトシン (5mC) [65] であり、これは主にシトシンのピリミジン環の 5 番目の位置で発生します。 最初に同定されたエピジェネティック機構である DNA メチル化は、主に遺伝子プロモーター領域内のシトシン - リン酸 - グアニン (CpG) ジヌクレオチドで起こり [66]、DNA に結合する特定の転写因子の阻害やクロマチンのメディエーターの動員を介して遺伝子発現の制御に関与しています。リモデリング（例、ヒストン修飾酵素）[67-70]。 哺乳類では、DNAメチル化パターンはDNMT1、DNMT3a、DNMT3bを含む3つのDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）[70,71]によって日常的に確立され維持されていますが、対照的にDNAの脱メチル化はテンイレブン転座（TET）酵素によって達成できます。 5mC を 5- ヒドロキシメチルシトシン (5hmC) に変換する [72,73]。

DNA メチル化と脱メチル化の動的な制御は、真核細胞における最も重要なエピジェネティックな制御機構の 1 つですが、これまで完全には理解されていませんでした。 特定の CpG 部位の異常な DNA メチル化が、加齢関連疾患のリスクのある個人を識別するための高感度バイオマーカーとして機能する可能性があることを示す証拠が増えている [61,74]。 特に、CKDやESRDなどの加齢に伴う腎疾患は、高齢者における罹患率が高いため、世界的に大きな公衆衛生上の問題となっている。 いくつかの研究で、DNA メチル化パターンと加齢に伴う腎臓病との関連性が詳しく調査されています [75-77]。 たとえば、最近の研究では、16 歳から 73 歳までの 95 人の健康な腎臓ドナーから得られた腎生検サンプルにおける DNA メチル化のゲノム全体の変化が調査されました [11]。 DNAメチル化におけるゲノム全体の変化の分析により、合計92,778個のCpGメチル化部位がドナーの年齢と有意に関連していることが特定された（800,000個以上のCpG部位）（FDR）<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

いくつかのゲノムワイド関連研究およびエピゲノムワイド関連研究により、加齢および加齢に伴う腎疾患に伴う DNA メチル化の重大な変化が特定されているにもかかわらず、遺伝子だけでなく特定の遺伝子発現パターンの変化を示す直接的な証拠は現時点ではまだ不足しています。特異的な DNA メチル化は腎臓の老化に影響を与えます [17,18]。 より最近の研究では、腎臓の老化の重要なエピジェネティックな特徴を明らかにする強力な証拠が提供されました [17]。 最近、Gaoらは、D-ガラクトース（D-gal）誘発性老化または自然老化腎臓の慢性注射が、KLOTHOおよび抗老化因子核因子赤血球由来2-様2（NRF2）発現の有意な阻害につながることを報告した。 、DNMT（DNMT1、DNMT3a、およびDNMT3bのサブタイプ）の発現の増加、ならびにNRF2およびKLOTHO遺伝子プロモーターの過剰メチル化を伴います[17]。 DNA脱メチル化剤であるSGI-1027とOLPを投与すると、NRF2とKLOTHOプロモーターのDNAメチル化が効果的に減少し、マウス腎臓におけるD-gal誘発性の老化に関連した構造的および機能的変化が緩和された。 注目すべきことに、D-gal誘発老化マウスにおけるSGI-1027の抗腎臓老化効果は、in vivoでKLOTHOをサイレンシングすることによって著しく消失した。 この研究から、DNMT1/3a/3b の調節不全が腎臓の老化プロセスに大きく寄与しており、DNA 脱メチル化剤によるエピジェネティックな介入により腎臓の老化変化を軽減できると結論付けることができ、これは特定の遺伝子発現パターンとゲノム DNA メチル化の変化が実際に腎臓の老化変化を緩和できることを示唆しています。腎臓の老化プロセスに影響を与えます。 したがって、加齢に伴う有害なエピジェネティックな変化を逆転させることを目的とした治療戦略の開発は、腎臓の老化や加齢に伴う腎障害を遅らせたり軽減したりできる新規な治療介入の開発に貢献するでしょう。

加齢に伴う腎疾患における DNA メチル化に関する現在の研究 (表 1) から、DNA メチル化は正常な腎老化と加齢に伴う腎疾患の両方において重要な調節機能を発揮している可能性があると結論付けることができます。 それにもかかわらず、現在の研究は、加齢に伴う腎臓疾患における DNA メチル化変化の根底にある分子機構を解明するには十分ではありません。 さらに、これらの研究のほとんどには、生体内での実験的検証が欠けています。 したがって、加齢に伴う腎疾患における DNA メチル化の変化に焦点を当てた、より体系的な研究と臨床応用が今後必要となります。

表 1. DNA メチル化加齢に伴う腎臓病。