前臨床アルツハイマー病のスクリーニング後の局所加齢性萎縮

連絡先：emily.li@wecistanche.com

ローレン・N・ケーニッヒ他

概要：

認知症がなくても加齢とともに脳萎縮が起こりますが、これが未検出の前臨床によるものであるかどうかは不明です。アルツハイマー病疾患。 ここでは、前臨床の交絡の影響を受けていない横断的コホート（年齢18-88）を調べます。アルツハイマー病疾患、アミロイドPETスキャンおよび画像診断後の3年間の臨床評価によって決定されます。 年齢に伴う脳の体積と皮質の厚さの線形モデリングを使用して、加齢に伴う萎縮の局所的な強さを決定します。 加齢に伴う萎縮はほぼすべての領域で見られ、側頭葉と皮質下領域で最大の影響がありました。 平滑化された老化曲線の推定導関数を使用して年齢をモデル化すると、側頭葉は年齢とともに直線的に減少し、皮質下領域は後の年齢でより速く減少し、前頭領域は中年よりも後の年齢でゆっくりと減少することがわかりました。 この年齢由来のパターンは、加齢に伴う萎縮の線形測定値とは異なり、ミエリンの測定値と有意に関連していました。 年齢範囲が一致した場合、萎縮は前臨床アルツハイマー病コホートと検出可能に異ならなかった。

キーワード：通常の老化、容積測定、前臨床アルツハイマー病疾患、磁気共鳴画像法（MRI）

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1.はじめに

高齢者は私たちの社会のますます大きな割合を占めており、脳の老化に関する研究は公衆衛生にとって重要になっています。 老化に関連する脳萎縮は、特に、既知の神経変性疾患とは無関係に、認知機能低下と関連しているために懸念されます（Armstrong et al。、2020; Fletcher、Gavett、et al。、2018）。 以前の研究では、年齢とともに発生するこの萎縮の地域的変動と非線形変化が示されています。 一般に、これらの研究は、前頭葉と側頭葉で最も強い萎縮を示し、側頭葉で加速する萎縮のパターンを示しています（Irwin et al。、2018; Lockhart＆De Carli、2014）。 これらの非線形の局所パターンは、部分的には、中年期の脳髄鞘形成の増加が原因で、灰白質密度が低下したように見えることが原因である可能性があるとの仮説が立てられています（Irwin et al。、2018）。 ただし、ミエリンは、皮質内回路の複雑さや嫌気的解糖レベルなど、脳の他の局所特性の代理としても機能している可能性があります（Glasser et al。、2014）。

加齢に伴う萎縮の測定は、加齢の研究に内在する豊富な交絡因子によって複雑になります。 主要な要因の1つは心血管疾患であり、萎縮は白質の高信号（Coutu et al。、2017; Habes et al。、2021）、高血圧（Armstrong、An、et al。、2019; Lockhart＆DeCarli、2014）と相関しています。 、および糖尿病（Hamed、2017; Suzuki et al。、2019）。 一部の研究では、加齢に伴う萎縮の性差または性差が示され、一部の地域では男性の萎縮が大きくなっています（Armstrong、Huang、et al。、2019;Chételatetal。、2010; Jack et al。、2015; Lockhart＆DeCarli、 2014; Wang et al。、2019）。 さらに、散発性アルツハイマー病（AD）の最大の遺伝的危険因子であるアポリポプロテインEε4（APOE4）も、障害のない人でも高い萎縮率と関連しています（Armstrong、An、et al。、2019; Erten-Lyons et al。、2013; Irwin et al。、2018; Kelly et al。、2018; Mishra et al。、2018; Raz et al。、2010; Smith et al。、2012）。 以前の研究は、APOE4のこの効果がアミロイドレベルの増加に関連していることを示しており、アルツハイマー病疾患（Mishra et al。、2018）。

前臨床ADは、認知症状がなく、ADの特徴の1つであるアミロイドペプチドの実質沈着物が存在することを特徴としています。 萎縮との関連にもかかわらず（Becker et al。、2011;Chételatetal。、2012; Dickerson et al。、2009; Fagan et al。、2009; Fjell et al。、2010; Fletcher et al。、2016; Fletcher、 Filshtein、et al。、2018; Oh et al。、2014; Pettigrew et al。、2017; Schott et al。、2010; Storandt et al。、2009; Xie et al。、2020）、前臨床ADのみを検出できますアミロイドの測定を使用して個別に。 そのため、高齢化社会の研究では検出されないことが多く、結果を汚染している可能性があります。 たとえば、前臨床ADの参加者をスクリーニングすると、神経心理学的検査（Hassenstab et al。、2016）および安静時機能的接続性測定（Brier et al。、2014）の変動性と加齢に伴う低下が減少することが示されています。 しかし、この交絡が萎縮の測定にまで及ぶかどうかは不明です

以前の研究では、検出されなかったものの影響を評価しましたアルツハイマー病病理学（Armstrong、Huang、et al。、2019; Fjell、McEvoy、et al。、2013; Fjell、Westlye、et al。、2014; Fjell、McEvoy、et al。、2014; Knopman et al。、2013）、アミロイド病理の測定または縦方向の追跡のいずれかを使用して、認知障害が発生しないようにします。 ただし、これらの研究ではサンプルサイズが小さく、スクリーニングでは縦断追跡またはアミロイド測定を個別に使用していました。 この研究では、縦方向からの認知的に正常な参加者を使用しますアルツハイマー病疾患研究により、前臨床試験のために大規模なコホートをスクリーニングすることができますアルツハイマー病疾患同じ個人のアミロイドPETと認知の縦断的追跡の両方を使用します。 このスクリーニングされたコホートを使用して、前臨床とは無関係に発生する脳全体の加齢に伴う体積変化を測定しますアルツハイマー病疾患.

2.方法

2.1。 参加者

通常の老化コホートのn人の= 383参加者は、2つのオープンソースデータベースから来ました。オープンアクセスシリーズの画像研究（OASIS）（LaMontagne et al。、2019）と支配的に継承されたアルツハイマーネットワーク（DIAN）です。 前臨床ADコホートのn人の= 115参加者はすべてOASISからでした。 この後ろ向き研究のすべての手順はHIPAAに準拠しており、ワシントン大学の倫理委員会によって承認されました。 すべての参加者についてインフォームドコンセントが得られた。

通常の老化と前臨床の両方アルツハイマー病疾患コホートには、臨床評価で「認知症が正常」または「認知症なし」と評価され、磁気共鳴画像法から1年以内に0のグローバル臨床認知症評価（CDROM）（Morris、1993）があった参加者のみが含まれていました。 （MRI）。 以前に説明された通常の老化コホート（Koenig et al。、2 0 20）には、MRI後最低3年間CDR0のままであった参加者のみが含まれていました。 45歳以上の参加者は、MRIから1年以内にアミロイドPETスキャンが陰性（セクション2.4で定義）であった場合にのみ含まれていました。 縦断的CDRおよび陰性アミロイドPETスキャンは、正常老化コホートの参加者がアルツハイマー病の前臨床段階にある可能性を制限しました。 前臨床ADコホートは、アミロイドPETスキャンが陽性であり、縦断的CDR評価を必要としないという点で、通常の老化コホートとは異なりました。

正常老化コホートには、まれな突然変異によって引き起こされる常染色体優性アルツハイマー病に関する研究であるDIANの参加者が含まれていましたが、非突然変異保因者（対照群）のみが含まれていました。 DIANは、OASISデータベースの研究と類似していること、およびDIANが45-60年齢範囲で利用可能なアミロイドPETデータを持っていることから使用されました。 重複する年齢範囲（年齢42-59）のOASIS参加者と比較した場合、多重比較後の体積データに違いはありませんでした（セクション2.6および補足表S1）。 OASISとDIANの両方に、自己申告による人種と性別が含まれています。 使用したアンケートの用語と一致させるために、性別ではなく性別という用語を使用しますが、参加者にはオプションとして「男性」と「女性」のみが提供され、性別は個別に評価されませんでした。

2.2。 臨床評価

アミロイド状態を知らされていない経験豊富な臨床医が、認知症の臨床診断の可能性について各参加者を評価し、認知的に正常であると考えられる人だけがこの研究に含まれた。 以前に概説した彼らの評価（Morris et al。、2006）は、参加者と知識のある副次的情報源に対して行われた半構造化面接、徹底的な神経学的検査、および認知機能のベッドサイド測定（ミニメンタルステート検査を含む）からの統合結果です。 （MMSE）（Folstein et al。、1975）とりわけ）。

2.3。 MRイメージング

含まれている研究の多様性のため、OASISのMRイメージングパラメータは概算です。 スキャナーの強度はOASIS内で主に3T（n=19は1.5T）でしたが、DIANは3Tでした。 OASIS T 1-加重画像（MPRAGE）には、主に2セットのパラメーターがありました。 最初に使用されたTR= 2。3s、TE= 3。16ms、TI=1 s、8度のフリップ角、1×1×1の空間分解能。 2番目に使用されるTR= 2。3s、TE= 2。95ms、TI=0。9s、フリップ角9度、空間分解能1×1×1または1×1×1.2mm3。 DIANT1スキャンのTR= 2。3s、TE= 2。95ms、TI=0。9s、フリップ角9度、空間分解能1×1× 1.2mm3。

ボリュームT{{0}}強調画像は、FreeSurfer（1.5Tスキャンの場合はバージョン5.0または5.1、3Tスキャンの場合はバージョン5.3）を使用して局所組織セグメンテーションを実行しました（Fischl、2012年）。 頭蓋内容積を使用した回帰アプローチにより、局所容積（皮質および皮質下）を頭部サイズに合わせて調整しました（Buckner et al。、2004）。 左半球と右半球のデータは、体積を合計し、皮質の厚さを平均することによって結合されました。

2.4。 PETイメージング

[11C]-ピッツバーグ化合物Bは、インドの参加者のアミロイドトレーサーとして15 mCiの投与量で使用され、注射の40-70分後にデータが収集されました。 OASIS内では、287人の参加者が[11C]-ピッツバーグ化合物Bを使用して画像化され、投与量は約13 mCiで、注入後30-60分にデータが収集されました。 残りの75人の参加者は、Florbetapir（[18F] -AV45）を使用して、投与量が約10 mCiで画像化され、注射の50-70分後にデータが収集されました。

PET画像は、FreeSurferから派生した領域（Su、2014/2021）と小脳皮質参照領域を使用して社内パイプラインで処理されました。 信号のスピルオーバーは、部分的なボリューム補正、特にスキャナーの点像分布関数と領域間の相対距離に基づく領域広がり関数（幾何学的伝達行列）手法で対処されました（Su et al。、2013,2015）。 地域拡散機能を適用した平均皮質標準化取込値比（SUVR rsf）は、楔前部、前頭前野、直回、および側頭領域からの平均SUVR rsfとして定義されました（Su et al。、2019）。

陰性アミロイドPETスキャンは、平均皮質SUVRrsfを有すると定義された<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5。 T1w/T2wミエリンマップ

この研究では、ヒューマンコネクトームプロジェクト（Glasser et al。、2014、2016a、b）の1071人の健康な若年成人（年齢22- 37、平均29歳）のコホートにおけるT1w/T2w画像強度の比率の空間マップを使用しています。 ; Glasser and Van Essen、2011）。 元のマップは、比較を可能にするためにFreeSurferによって使用されたDesikan-Killianyアトラスの各領域内で平均化されました。 以前の研究では、この比率は、脂質、遊離およびミエリン結合水、および鉄含有量の違いによる大脳皮質ミエリン含有量と相関することが示されています（Glasser＆Van Essen、2011）。

2.6。 統計学

最初に、性別、MMSE、APOE4、人種、および教育が、各地域のボリューム（頭蓋内ボリュームの正規化後）および通常の加齢コホートの各皮質の厚さの線形モデルに影響を与えるかどうかを調べました。 BonferroniHolmを使用して、すべての因子と地域の体積または厚さの​​ペアに対して個別の線形モデルを実行し、p<0.05を重要と見なして修正しました。 有意水準を段階的に適応させるbonferroni-holmは、5つの要因のそれぞれに対して個別に実行され、101の検査された脳領域にわたって実行されました。="" この研究の人種は自己申告され、白人以外の参加者の割合が比較的少ないため、白人と非白人に2値化されました。="">

次に、各地域の体積と厚さを年齢別にモデル化しました。 得られた標準化された係数（重み）を使用して、地域全体の加齢に伴う萎縮の強度と方向性を比較しました。 次に、通常の老化曲線の推定導関数を使用して、年齢とともに発生する非線形変化に対処しました。 正常な老化曲線は、各FreeSurfer領域の正常な老化コホートのデータを局所的に重み付けされた散布図のより滑らかな回帰で平滑化することによって決定され、加齢に伴う萎縮の非線形推定が得られました。 年齢を各年齢で推定された導関数と相関させることにより、生涯にわたる加齢に伴う萎縮のパターンを推定します。 これらの通常の老化曲線の例とそれらの推定導関数を図1に示します。これらは断面データであるため、推定導関数は、個々の参加者の経時的な軌跡ではなく、年齢による地域の平滑化された平均の変化です。 前の分析と同様に、Bonferroni-Holmを使用して、101の領域にわたる多重比較のためにp値の各セットを再度修正しました。

図1.通常の老化コホートの地域の例。 図2は、加齢に伴う萎縮の評価に使用される線形モデルからの標準化された重みの地域マップを示しています。 図2Aは、参加者の年齢と地域のボリューム/厚さの直接比較から得られた全体的な年齢効果を示しています（図1A-Dの青い線）。 濃い紫色は年齢とともに萎縮が多いことを示し、黄色は萎縮がないことを示します。 図2Bは、年齢微分と年齢の関連から取られた、年齢による萎縮のパターンを示しています（図1E-Fの青い線）。 図2Bの青は、年齢が上がるにつれて萎縮率が低下する領域を示し、赤は、年齢が上がるにつれて萎縮が加速する領域を示します。 配色を維持するために、側脳室は逆の符号で表示されます。

結果として得られた4つの皮質マップ（皮質の体積または厚さの​​線形モデルから、年齢または年齢の導関数によって予測される）のそれぞれの34のベータ値は、上記のミエリンマップと相関していました。 これは空間相関であるため、スピアマンの順位相関が使用されました。 一貫性を維持するために、これらのp値は、Bonferroni-Holmを使用した4つのペア間の多重比較のためにも修正されました。

最後に、線形モデルを使用して、局所的な体積と厚さに対するアミロイドの影響を評価しました。 前臨床ADコホート（アミロイド陽性）と通常の老化コホートの60歳以上の参加者を組み合わせ、年齢、アミロイド陽性、およびそれらの相互作用を使用して、各領域に対して線形モデルを実行しました。 このプロセスは、アミロイド陽性をアミロイドの連続測定値（センチロイド）に置き換えることによっても繰り返されました。 Bonferroni-Holmを使用して、101の領域にわたる多重比較のために、p値の各セットが修正されました。

3.結果

3.1。 人口統計

コホートと60歳以上の正常老化コホートのサブセットの両方の人口統計を表1に示します。予想通り、正常老化コホートは前臨床ADコホートよりもAPOE4対立遺伝子の頻度が低く、アミロイドレベルが低かった。 正常老化コホートのどの地域も、APOE4ステータス、MMSE、または教育年数との有意な関連を示しておらず、多重比較の補正後に性別または人種との有意な関連を示した地域はほとんどありません（補足表S1）。 そのため、後の分析ではこれらの要因を調整しませんでした。

性別による有意差は、頭蓋内容積（{{0}}。6 0 1、修正p <0.001）、紡錘状容積（= 0。200、修正修正p="" {="" {6}}。008）、前頭極体積（="0。182、p=0。03）、外側後頭体積（=" 0。178、p="0。04）" ）、扁桃体体積（="0。230、修正p"><0.001）、および外側後頭溝体積（= -0。197、p="0。01）。" 人種による有意差は、楔部容積（="0。186、p=0。03）、下側頭容積（=" 0。182、p="0。04）、外側後頭容積にありました。" （="0。198、p=0。01）、中側頭回ボリューム（=" 0。220、p="0。001）、および視交叉ボリューム（{{40}" }="" .195、p="0。01）。">

3.2。 加齢に伴う萎縮の強さの地域的変動

ほぼすべての地域で、正常老化コホートの萎縮と年齢の間に有意な関連が見られました（補足表S2）。 唯一の重要でない地域の測定値は、尾側前帯状皮質の厚さ、嗅内容積、側頭極容積、脳梁後方容積、頭蓋内容積、皮質下灰白質総容積、および第5脳室（透明中隔腔）容積でした。 残りの地域の体積測定値は年齢と有意に関連していましたが、その関係の強さはさまざまでした。 最も強い加齢効果は側頭葉と皮質下領域で見られました（図2A）。 図2Aに示されていない領域と複合材料のうち、総皮質体積や総灰白質体積などの要約測定値も、最も強い年齢効果のいくつかを示しました（補足表S2）。

図2.加齢に伴う萎縮の地域地図。 図2は、加齢に伴う萎縮の評価に使用される線形モデルからの標準化された重みの地域マップを示しています。 図2Aは、参加者の年齢と地域の体積および/または厚さの​​直接比較から得られた全体的な年齢効果を示しています（図1A-Dの青い線）。 濃い紫色は年齢とともに萎縮が多いことを示し、黄色は萎縮がないことを示します。 図2Bは、年齢微分と年齢の関連から取られた、年齢による萎縮のパターンを示しています（図1E-Fの青い線）。 図2Bの青は、年齢が上がるにつれて萎縮率が低下する領域を示し、赤は、年齢が上がるにつれて萎縮が加速する領域を示します。 配色を維持するために、側脳室は逆の符号で表示されます。 （この図の凡例の色への参照の解釈については、読者はこの記事のWebバージョンを参照してください。）

3.3。 加齢に伴う萎縮の非線形パターンの地域的変動

前のセクションでは、線形モデルの標準化された重みを使用して、年齢と地域の体積測定値の関係の強さを比較しました。 一部の地域は直線的に減少しました。 多くの地域は非線形パターンを示し、萎縮は年齢が上がるにつれて加速または減速するように見えました。 データを平滑化して通常の老化曲線を作成し、各年齢でのその曲線の導関数を推定することにより、各領域の非線形パターンを評価しました。 図1は、これらの通常の経年変化曲線と対応する推定導関数の例を示しています。

ほぼすべての地域の年齢導関数は、年齢との有意な関連を示しました（補足表S2）。 年齢の有意でない相関関係を示している領域は、上側頭溝の厚さ、紡錘状の厚さ、および耳介の体積のバンクでした。 この場合、有意でないことは、関係がないことを示します。つまり、萎縮率は年齢範囲全体で直線的に変化せず、年齢とともに直線的に低下するか、萎縮がないことを示します。 再び重みを使用して表される年齢と年齢導関数の間の関連の強さは、図2Bに空間的に表示され、図2Aの年齢関連パターンとは異なって表示されます。 最も加齢に伴う萎縮を示した領域のうち、側頭皮質は年齢とともに全体的に直線的な低下を示したが、皮質下領域の萎縮は加齢とともに加速するように見える。 対照的に、前頭葉は、晩年とは対照的に、中年でより高い萎縮率を示すように見えます。 図2Bに示されていない領域のうち、脳梁は、老年期に急速に萎縮する若い年齢で安定した領域として際立っていました。

3.4。 T1w/T2wミエリン含有量と加齢性萎縮の傾きとの関係

図2で観察した空間パターンがミエリンレベルに関連しているかどうかを定量化するために、図2の34個の皮質ベータ重量の各セットを平均T1w/T2wミエリンマップに相関させました。 このミエリンマップは、健康な若年成人（22- 37歳、平均29歳）の別のコホートで生成され、図3に表示されています。加齢に伴う萎縮の強さの地域パターンは、ミエリンの地域地図（rho= -0。060、皮質体積のp= 0。74を修正;rho=-0 .348、p= 0を修正。皮質の厚さについては09）。 ただし、推定された導関数の地域パターンは、ミエリンの地域マップと有意に関連していました（rho=-0。640、ボリュームの修正p <0.001; rho="-0。546、修正p" {{23="" }}。003（厚さ）。="" 相関の方向性は、ミエリン含有量が高い領域が図1cに示すパターンに従う可能性が高く、萎縮が晩年に加速するようなものです。="" 逆に、ミエリンの低い領域は、図1dのパターンを示す可能性が高くなりました。萎縮は中年期に最も大きく、年齢が高くなると先細りになります。="">

3.5。 前臨床ADと通常の老化における萎縮

アミロイドの影響は、正常老化コホート（アミロイド陰性）および前臨床ADコホート（アミロイド陽性）の60歳以上の患者を使用して評価されました。 線形モデルでは、年齢、アミロイド、および年齢*アミロイドを使用して、局所的な体積または厚さを予測しました。 年齢を考慮し、多重比較を補正した後、アミロイドまたはアミロイド*年齢の有意な影響は見られませんでした（補足表S3、図4の例）。

図4.通常の老化コホートと前臨床ADコホートの地域の例。 図4は、正常老化コホート（アミロイド陰性、黒）と前臨床コホート（アミロイド陽性、赤）の重複を示しており、アミロイドと年齢*アミロイドの有意でない所見を示しています。 （この図の凡例の色への参照の解釈については、読者はこの記事のWebバージョンを参照してください。）

4。議論

この論文では、加齢に伴う萎縮の効果量と生涯にわたって観察される非線形パターンの異なる空間パターンを用いて、加齢に伴う萎縮の地域的変動を報告します。 側頭葉領域は年齢との最大の関連を示したが、前頭および帯状領域は年齢とともに萎縮の減速を示した（すなわち、中年期の萎縮は晩年期よりも高い）。 晩年のこの減少した萎縮率は、晩年の加速する萎縮を示したほとんどの地域とは対照的でした。 この非線形性のパターンは、T1w/T2w強度比によって決定されるミエリンレベルに空間的に関連していました。 この比率は健康な成人の別のコホートで決定されたため、これは、観察されたパターンが脳の基本的な組織的特性の最終結果であることを示唆しています。 ミエリンと年齢との直接的な関連性との間に相関関係がないことは、観察された2つのパターンが独特であることをさらに裏付けています。 ミエリンと年齢由来の相関関係の方向性は、中年期にミエリン含有量が高いという特徴的な領域が、後年期に加速する萎縮に対してより脆弱であることを示唆しています。 因果関係は明らかではありませんが、これは部分的には、酸化ストレスに対する有髄細胞のより大きな脆弱性が原因である可能性があります（Nasrabady et al。、2018）。 通常の老化コホートと前臨床ADコホートの間に違いは検出されませんでしたが、サンプルが大きいほど微妙な違いが明らかになる可能性があります。

この研究の限界には、その断面設計、参加者の多様性の欠如、およびこれらの分析における構造的脳測定に対する血管の影響を制御できないことが含まれます。 老化体積測定におけるグループ平均は、断面および縦方向の設計全体で釣り合っていることが示されています（Fjell、Westlye、et al。、2013; Fotenos et al。、2005）。 ただし、参加者ごとに1つの時点のみを見ると、個人の老化パターンのサブタイプの可能性を評価できませんでした。 老化とアルツハイマー病のいくつかの研究から集められた私たちの通常の老化コホートは、主に高学歴で白人です。 より代表的なコホートは、社会的不平等と慢性的な健康状態およびその他の健康の社会的決定要因との関連により、加齢に伴う萎縮が大きくなる可能性があります。 このように、私たちの研究は、私たちの社会的経験における平均的な個人の「通常の老化」よりも「健康的な老化」の尺度に近いかもしれません。

私たちのコホートはより広い人口を代表していないかもしれませんが、それはいくつかの測定されていない要因が私たちの老化の測定を混乱させる可能性を減らします。 血管疾患は、この研究で示された集団内で一般的であり、私たちの結果に影響を与える可能性が高い、そのような測定されていない要因の1つです。 高血圧でない人でも血圧の違いは、体積の違いと相関しています（Lockhart＆De Carli、2014）。 さらに、局所容積測定は、あまり一般的ではなく、検出がより困難な他の非AD神経変性病理学的プロセスの影響を受ける可能性があります（例えば、依存性顆粒性疾患、原発性老化関連タウオパチー、老化の海馬硬化症、辺縁系優勢老化関連TDP {{ 6}}脳症の神経病理学的変化、加齢に伴うタウアストログリオパチー、前頭側頭葉変性症、リューイ体疾患）。 検出された病理であるアミロイドについては、前臨床AD参加者を縦断的に追跡しなかったという点で制限があります。 近い将来、これらの参加者のすべてではないが一部がADを発症すると予想され、これら2つのサブグループは萎縮の割合とパターンが異なる可能性があります。 最終的な制限の1つは、この研究で使用されたFreeSurfer領域が、重要な構造的および機能的不均一性を含むジャイラルおよびサルカルランドマークに基づいて定義された比較的粗い領域であったことです。 これは、複数のモダリティ（Glasser、Coalson、et al。、2016）またはより均質な機能領域（Gordon et al。、2016）に基づく皮質領域と比較して、局所効果の神経生物学的解釈可能性を制限します。

これらの制限にもかかわらず、我々の結果は、加齢に伴う萎縮が地域的に不均一なプロセスであり、萎縮の重症度と萎縮の寿命パターンが地域間で独立して変化することを示しています。 また、認知症状がない場合、加齢に伴う萎縮がアミロイド陽性と有意に関連していないことも示しました。 これは、高齢者の容積測定研究では、ベースラインで使用したのと同じ厳密な認知症スクリーニングを代わりに使用する場合、前臨床ADをスクリーニングしたり、参加者を認知症について縦断的に追跡したりするためにアミロイドPETスキャンを含める必要がないことを示唆しています（包括的な歴史と信頼できる副次的情報源および神経学的検査）。 以前の同様の研究ではサンプルサイズが小さく、縦方向の認知レベルとアミロイドレベルの両方をスクリーニングできなかったため、否定的な結果に新たな重みが加わりました。 今後の研究では、ミエリンレベルと萎縮の寿命パターンとの関連、および非AD神経変性病変の潜在的な影響をさらに調査する必要があります。

5。結論

加齢とともに発生する萎縮の量と生涯にわたる衰退のパターンは、2つの独特の空間パターンを示し、2番目のパターンのみが局所髄鞘形成に関連しています。 概して、これらのパターンは、側頭葉および皮質下領域で最大の萎縮を示し、側頭葉領域での減少の線形パターン、皮質下領域での減少の加速、および前頭領域での減少の減速を示した。 アミロイドPETと縦断的CDRの測定にもかかわらず、私たちの老化コホートと前臨床アルツハイマー病コホートは、萎縮に測定可能な違いを示さなかった。

開示声明

著者は、提出されている原稿に含まれているデータは、以前に公開されておらず、他の場所にも提出されておらず、NeurobiologyofAgingで検討中は他の場所に提出されないことを宣言します。

差出人：「前臨床アルツハイマー病のスクリーニング後の地域の加齢性萎縮」ローレン・N・ケーニッヒ他

--- LN Koenig、P。LaMontagne、MF Glasseretal。 /老化の神経生物学109（2022）43–51