周皮細胞の代謝再プログラミングの制御はAKIからCKDへの進行を抑制する
Jun 20, 2023
急性腎障害（急性腎障害、AKI）は、多くの場合、高い罹患率と死亡率を伴い、慢性腎臓病（CKD）発症の長期的な危険因子です。 間質性線維症と筋線維芽細胞の増殖は、CKDに進行するAKIの典型的な病理学的特徴です。 周皮細胞は、腎線維症における筋線維芽細胞の主な供給源です。 しかし、周皮細胞から筋線維芽細胞への移行 (PMT) の根底にあるメカニズムは依然として不明です。 解放軍総合病院の院士チェン・シャンメイ氏のチームは、PMT中に脂肪酸の酸化が下方制御され、解糖が上方制御されていることを発見した。
さらに、PGCl 活性化因子 ZLN-005 は、FAO またはヘキソキナーゼ 2 (ヘキソキナーゼ 2、HK2) 阻害剤 2-DG を活性化して解糖を阻害することができ、どちらも PMT を阻害し、AKI から CKD への進行を遅らせることができます。 機構的には、AMPK は解糖から FAO 代謝への変換を制御する上流分子です。 具体的には、ＰＧＣ１−ＣＰＴ１Ａの発現を活性化することによってＦＡＯを促進し、ＨＩＦ｛｛７｝｝ＨＫ２の発現を阻害することによって解糖を阻害し、それによってＰＭＴを阻害する。
1. AKI-CKDでは、周皮細胞が筋線維芽細胞周皮細胞に分化転換します。筋線維芽細胞周皮細胞は、主に血小板由来増殖因子（PDGFR-）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（NG2）、細胞表面糖タンパク質（CD146）を発現する間葉系細胞です。 免疫蛍光共局在の結果は、AKI-CKDでは、PDGFR-+-SMA+、CD146+-SMA+、およびNG2+-SMA+細胞が有意に増加し、周皮細胞が筋線維芽細胞に分化転換したことを示した。
2. AKI-CKD では、周皮細胞の FAO が障害され、解糖レベルが増加します。 次に、AKI-CKD における周皮細胞の分化転換のメカニズムを解明するために、著者は Sham、uIRI-2d、uIRI-7d、および uIRI-14d PDGFR- プラス周皮細胞を分類し、トランスクリプトームシーケンスへ。 GSEA 分析の結果は、AKI-CKD では、PDGFR プラス周皮細胞の脂肪酸酸化、ミトコンドリアの脂肪酸 ベータ酸化、および脂肪酸代謝に関連するシグナル伝達経路が大幅に下方制御されていることを示しました。 解糖関連遺伝子は大幅に上方制御されました。
さらに、著者らは、qPCR および免疫蛍光共染色によるトランスクリプトーム配列決定の結果をさらに確認しました。 著者らは、AKI-CKDでは、NG2と周皮細胞における脂肪酸酸化転写因子PGC1の発現が有意に減少し、解糖系の鍵となる酵素HK2の発現が有意に増加していることを発見した。
3. PGC1 活性化因子 ZLN-00 は FAO を増加させ、周皮細胞の分化転換を阻害する周皮細胞の分化転換における脂肪酸酸化の役割をさらに明確にするために、著者は PGC1 活性化因子 ZLN-005 を与え、次に ZLN-005 を分類しました。治療 7 日後および 14 日後、PDGFR プラス周皮細胞をトランスクリプトーム シーケンスによって分析しました。 著者は、PGC1 活性化因子 ZLN-005 の 7 日間および 14 日間の投与後、PDGFR プラス周皮細胞における脂肪酸酸化、ミトコンドリア脂肪酸ベータ酸化、および脂肪酸代謝に関連するシグナル伝達経路が大幅に上昇したことを発見しました。制御され、線維症関連経路は大幅に上方制御されました。 下。
さらに、著者らは、qPCR および免疫蛍光共染色によるトランスクリプトーム配列決定の結果をさらに確認しました。 著者らは、ZLN-005 が NG2 と周皮細胞における PGC1 の発現を大幅に増加させ、周皮細胞における FAO レベルを増加させ、腎脂質沈着を減少させる可能性があることを発見しました。
4. HK2 阻害剤 2-DG は解糖と周皮細胞の分化転換を阻害する周皮細胞の分化転換における解糖の役割をさらに明確にするために、著者は解糖の鍵となる酵素 HK2 阻害剤 2-DG を与え、ソートされたトランスクリプトーム シーケンスを PDGFR-plus で実行しました。周皮細胞を7日間および14日間投与した。
著者らは、解糖関連遺伝子と線維症関連遺伝子が、7 日間および 14 日間の 2- DG 治療後に大幅に減少したことを発見しました。 さらに、著者らはトランスクリプトーム配列決定の結果をさらに検証しました。 著者らは、2-DG が NG2 と周皮細胞における HK2 の発現を有意に阻害し、uIRI による周皮解糖の増加を阻害できることを発見しました。
5. AMPK は、周皮細胞の解糖系から FAO への変換を制御する重要な上流分子です。 AMPK は、細胞エネルギー恒常性の調節において重要な役割を果たします。 研究により、AKI-CKDではAMPKが腎線維症の発生を調節することが示されています。 著者らは、AMPKが周皮細胞の代謝再プログラミングに関与しているかどうかをさらに調査した。 AMPK は周皮細胞における PGC1 /CPT1A の発現を調節し、FAO を増加させ、同時に周皮細胞における HIF1 /HK2 の発現を阻害し、解糖を阻害することが示されました。
シスタンケの治療メカニズム 腎臓病
カンカシタンケは、中国で腎臓病、特に腎不全症候群の治療に一般的に使用されている伝統的なハーブです。 Cistanche には、フェニルエタノイド配糖体、イリドイド、リグナン、多糖類などのさまざまな生理活性化合物が含まれており、抗炎症作用、抗酸化作用、免疫調節作用などの複数の薬理学的活性を発揮します。
腎臓病治療におけるシスタンケのメカニズムには、いくつかの側面が含まれます。
腎血行動態の改善：Cistancheは腎血流を増加させ、糸球体濾過率（GFR）を改善することで腎機能を改善します。
酸化ストレスの軽減：Cistancheには、フリーラジカルを除去し、腎臓病の発症と進行の重要な要素である酸化ストレスを軽減できる強力な抗酸化化合物が含まれています。
炎症の抑制: シスタンケは炎症性サイトカインとケモカインの放出を抑制し、腎臓の炎症を軽減し、さらなる損傷を防ぐことができます。
腎細胞の保護：Cistancheは、毒素、虚血/再灌流損傷、老化などのさまざまな要因によって引き起こされる損傷から腎細胞を保護します。
免疫系の調節：カンクサは免疫系を調節し、感染や炎症に対する体の防御を強化します。
全体として、Cistanche は腎血行動態、酸化ストレス、炎症、腎細胞保護、免疫調節に対する有益な効果により、腎機能を改善し、腎疾患の進行を軽減します。
参照：
Xu、C.ら。 周皮細胞の代謝再プログラミングの制御により、AKI から CKD への移行が制限されます。 代謝 145、155592 (2023)。
