スターターゲットCD47の腫瘍免疫療法における研究の進歩

連絡先：オードリー・フーaudrey.hu@wecistanche.com

膜貫通タンパク質であるCD47は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、インテグリン、トロンボスポンジン-1、シグナル調節タンパク質アルファ（SIRP）などのさまざまなタンパク質に結合する細胞表面糖タンパク質分子です。

2009年、スタンフォード大学医学部の有名な癌幹細胞の専門家であるアーヴィングL.ワイスマン教授は、腫瘍細胞がCD47を高度に発現し、マクロファージの表面のシグナル調節タンパク質アルファ（SIRP）。 シグナルを送り、それによって腫瘍細胞がマクロファージによって貪食されるのを防ぎます。

近年、蓄積されたデータは、CD 47- SIRP軸が、固形腫瘍のPD -1 / PD-L1と同様に、血液悪性腫瘍を含むさまざまな癌の重要な免疫チェックポイントであることを示しています。 CD 47- SIRP遮断は、PD -1/PD-L1後のさまざまな悪性腫瘍に対する次世代の免疫チェックポイント阻害戦略として登場しました。

しかし、この分野の現在の新たな焦点になる前は、CD47の見通しは数年前はかなり暗いものでした。

2017年、CD47 mAb Ti -061（2016-004372-22）の欧州第I相臨床試験は終了しました。 その後、2018年にCD47モノクローナル抗体CC -90002は第I相臨床試験（NCT0264102）に失敗しました。 CD47モノクローナル抗体による重度の溶血は、これらの臨床的失敗の主要な問題です。 繰り返される挫折は、癌治療のためのCD47の開発の見通しを非常に悲観的にしています。

2019年に、CD47モノクローナル抗体マグロリマブとアザシチジンを急性骨髄性白血病（AML）/骨髄異形成症候群（MDS）の治療に組み合わせた場合、管理可能な血液毒性を伴う優れた持続可能な有効性を示しました。 それ以来、CD 47-を標的とした薬剤の開発は、新たな生命のリースを獲得し、新しい時代に入りました。

CD47の構造とリガンド

CD47は、さまざまな細胞型で発現するグリコシル化膜貫通タンパク質です。 CD47は免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、インテグリン、Gタンパク質、コレステロールで構成される超分子複合体です。 CD47の構造には、対応するリガンドと相互作用する細胞外可変領域、高度に疎水性の膜貫通セグメントによって形成される膜貫通領域、および親水性のカルボキシル末端細胞内領域が含まれます。 CD47の活性化後、細胞増殖、遊走、食作用、およびアポトーシス、免疫恒常性、NOシグナル伝達の阻害を含む一連のプロセスを仲介することができます。

CD47のリガンドには、SIRP、トロンボスポンジン-1（TSP -1）、およびインテグリン（v 3および2 1）が含まれます。 SHPS -1としても知られるSIRPは、細胞外ドメインに3つの免疫グロブリンスーパーファミリー様ドメイン（NH2-末端V型ドメインと2つのC1-様IgSFドメイン）が含まれる膜貫通タンパク質です。 、NH2末端ドメインはCD47に結合することができます。 SIRPは、マクロファージ、顆粒球、単球、骨髄樹状細胞などの骨髄細胞の膜に高度に発現しています。 それは、細胞の移動と食作用の活動、ならびに免疫恒常性と神経回路網の形成を調節します。 TSP -1は、細胞外分泌タンパク質ファミリーに属するホモ三量体のマルチドメイン細胞外マトリックス糖タンパク質であり、細胞外マトリックス成分および細胞表面受容体に結合することが知られているさまざまなドメインで構成されています。 TSP -1は、血小板、単球、マクロファージ、その他のさまざまな非造血細胞から分泌されます。 TSP -1がCD47に結合すると、細胞内カルシウムイオン濃度と環状アデニル酸/シクロホスフィン濃度が変化し、細胞の生存と移動が制御されます。また、TSP-1は組織損傷に対する細胞応答も誘導します。

CD47の病態生理学的機能

癌細胞はCD47の「私を食べない」機能を利用し、非悪性細胞よりも表面に高レベルのCD47を発現します。 多くの研究により、CD47は、骨髄腫、平滑筋肉腫、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、乳がん、骨肉腫、頭頸部扁平上皮がんなど、さまざまな種類の腫瘍で過剰発現していることが示されています。 高いCD47発現レベルは、治療反応および癌進行の予後と相関しています。

CD47の発現は、マクロファージが「自己」または「非自己」を区別するために使用します。 CD47は、非悪性細胞やさまざまな癌細胞の表面に発現し、骨髄細胞（特にマクロファージ）のSIRP膜貫通タンパク質に結合して、CD47-SIRPシグナル伝達複合体を形成します。 SIRPの細胞外IgVドメインはCD47に結合し、細胞内ITIMモチーフでチロシンリン酸化を引き起こします。 SIRPは、チロシンホスファターゼを含むSH2ドメインにも結合します。どちらも、ミオシンIIAのシグナル阻害が食作用シナプスに蓄積し、マクロファージを介した食作用を阻害し、正常細胞を損傷から保護する「食べない」シグナルの放出を促進します。免疫系。

逆に、CD47の表面発現が低下すると、CD 47- SIRPシグナル伝達経路が弱まり、マクロファージがこれらの細胞に向かって移動し、これらの細胞を飲み込む可能性があります。 正常な赤血球のCD47は、マクロファージの表面のSIRPに結合して、食作用を防ぐ阻害シグナルを生成しますが、赤血球が老化すると、CD47の発現レベルが低下し、CD47が不足している老化した赤血球は異物と見なされ、脾臓の赤血球によって除去されます。 。 マクロファージは急速に除去されます。 CD47とそのリガンドは、免疫応答を調節するだけでなく、好中球の走化性や神経系の発達などのさまざまな病態生理学的プロセスを仲介し、免疫寛容とT細胞の活性化において調節的な役割を果たします。

海外での標的CD47療法の臨床的進歩

近年、米国ではCD47モノクローナル抗体の臨床研究が急速に進んでいます。 2021年8月28日の時点で、CD47-標的療法の46の臨床試験が臨床試験に登録されました。 これらの臨床試験では、固形腫瘍での29件の試験と血液悪性腫瘍での14件の試験、および3件の混合試験を含むさまざまな種類の癌の患者が研究されました。

CC -90002

CC -90002は、臨床研究に参入する第1世代のヒト化抗CD47抗体です。 CC -90002（NCT02641002）の最初の臨床試験は、R / R AMLおよび高リスクMDSでの予備的な単剤療法データが、さらなる用量増加/拡大の十分な証拠を提供できなかったため、2018年後半に終了しました。 CC -90002は、投薬戦略およびその他の手順を変更した後、臨床試験（NCT02367196）で再開されました。

CC -90002は、CD47への高親和性結合を維持しながらHAを促進せず、CD47-SIRP相互作用を阻害します。 血液がん細胞株のパネルに関する研究は、レナリドマイド耐性MM細胞株および患者AML細胞における濃度依存性CC-90002-媒介食作用を示しています。 ヒト以外の霊長類では、CC-90002は許容できる薬物動態特性と好ましい毒性プロファイルを示しました。 これらのデータは、血液悪性腫瘍におけるCC -90002の潜在的な活動を示し、臨床研究CC -90002- ST -001（NCT02367196）およびCC -90002-AML{{13}の基礎を提供します。 }（NCT0264102）。

Hu5F 9- G4（5F9）

Hu5F 9- G4（5F9、マグロリマブ）は、CD47を高い親和性で標的とするヒト化IgG4抗体です。 5F9は、in vitroで初代ヒトAML細胞のマクロファージを介した食作用を誘発し、invivoでヒトAMLを完全に根絶します。 5F9は、AMLおよび固形腫瘍の患者を対象とした臨床試験に参加しています（NCT02216409）。

研究によると、Hu5F 9- G4を単独で、または他の抗体と組み合わせて使用​​すると、正常な造血細胞が予期せず死に至る可能性があります。 安全上の理由から、5F9は改善された投与計画で設計されています。 5F9を単剤療法として使用した場合、再発/難治性のAML/MDSおよび固形腫瘍の患者の奏効率は比較的低かった。 これは、マクロファージ上のFc受容体に対するIgG4の親和性が低下し、それによって抗体依存性細胞食作用（ADCP）が制限されるためである可能性があります。 さらに、Hu5F 9- G4で治療された患者の血漿サンプルは、すべての赤血球と血小板に対して強い反応を示しました。

R/R非ホジキンリンパ腫の75人の患者を対象とした別の第Ib/II相臨床試験では、リツキシマブと組み合わせた5F9の客観的奏効率（ORR）は49％であり、完全奏効率（CR）は49％でした。 21パーセント。 別の第Ib相試験では、DNA脱メチル化剤アザシチジンと組み合わせて、ORRは100％、CRは未治療のMDS患者11人と未治療のAML患者14人で55％でした。CRは64％でした。

TTI-621およびTTI-622

TTI -621は、デコイ受容体（SIRP -Fc）を介してCD47をブロックするCD47-ターゲティングSIRP融合タンパク質です。 再発性および難治性の血液悪性腫瘍におけるTTI-621の臨床試験では、TTI -621の全身投与により、CD47が遮断され、一過性の可逆性血小板減少症に関連する食作用関連サイトカインが用量依存的に増加することが示されました。関連しており、マクロファージを介した循環血小板のクリアランスの増強と、それに続く強力な骨髄再生反応を示しています。

B細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）の患者164人を対象としたリツキシマブと組み合わせたTTI -621の第I相試験では、リツキシマブと組み合わせたTTI-621がR/RB-NHLに有効であることが示されました。 T細胞非ホジキンリンパ腫（T-NHL）患者は忍容性が高く、R /RB-NHL患者で良好な単剤療法活性を示しました。 ORRは全患者で13％、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）で29％（2/7）、T-NHLでのTTI -621単剤療法で25％（8/32）、25％（ 8/32）DLBCLの場合リツキシマブと組み合わせたTTI -621のORRは21％（5/24）でした。

一方、進行性R /Rリンパ腫の患者を対象とした別のCD47受容体遮断薬TTI-622の第I相用量漸増試験では、ステージ4の非胚中心B細胞DLBCLの1人の患者が最初に週にPRを達成したことが示されました8、CRは36週目に達成されました。これら2つの薬の違いは、Fcサブタイプが異なることです。 TTI-621とTTI-622は、それぞれIgG1FcとIgG4Fcを使用します。 TTI-622のIgG4Fc領域とFc受容体の間の相互作用は、IgG1の相互作用よりも制限されているため、TTI-622はより穏やかな「食作用」シグナルをマクロファージに送達すると推測されます。

ALX -148

ALX148は、CD47に高い親和性で結合する変異SIRPドメインと、HAおよび貧血を軽減する不活性なFcドメインからなるおとり受容体融合タンパク質です。 これまでの結果は、固形腫瘍の患者に、ハーセプチンやキートルーダなどの他の抗がん剤と組み合わせて投与した場合、ALX148は一般に中等度の有害事象に対して十分に許容されることを示唆しています。 単剤療法では完全または部分奏効は観察されませんでしたが、部分奏効率は、トラスツズマブと併用したHER 2-陽性胃がん患者で22％、ペムブロリズマブと併用したHNSC患者で16％でした。

最近の臨床データは、ALX148をトラスツズマブ、ラムシルマブ、およびパクリタキセルの標準的な投薬レジメンと組み合わせると、最初に72％の有望な客観的奏効率と76％の推定12-月OSを示したことを示しています。 最大耐量に達していない。

AO -176

AO-176はヒト化抗CD47モノクローナル抗体です。 AO -176は、正常細胞よりも腫瘍細胞に優先的に結合し、酸性微小環境（低pH）で腫瘍に効率的に結合するだけでなく、抗体依存性ではなく、細胞自律的に腫瘍細胞を直接殺します。細胞毒性（ADCC）。 他のCD47遮断抗体と比較して、AO -176は赤血球にほとんど結合せず、HAおよび一過性貧血を誘発しません。

進行した固形腫瘍を有する患者を対象とした最初のヒトでの研究は、AO-176が忍容性の高い抗CD47療法であり、持続的な抗腫瘍活性が観察されることを示しました。 現在、一部の固形腫瘍（NCT03834948）および多発性骨髄腫（NCT04445701）の治療におけるパクリタキセルと組み合わせたAO-176の臨床試験が進行中です。

SRF231

SRF231は、多発性骨髄腫患者の治療のためにFDAから希少疾病用医薬品の指定を受けた完全ヒトIgG4抗CD47抗体です。 SRF231には二重の抗腫瘍活性があります。SRF231はマクロファージ上のCD32aに結合して、癌細胞のFc Rを介した食作用を誘導し、CD47-を介した死のシグナルを腫瘍細胞に送達する足場として機能します。 前臨床試験では、SRF231がCD47に高い親和性で結合し、in vitroで癌細胞を殺し、強力な抗腫瘍活性を示すことが示されています。 さらに、SRF231の潜在的な安全上の利点は、検出可能な赤血球凝集または食作用を引き起こさないことです。

TG -1801

TG -1801は、CD19およびCD47に対する二重特異性抗体です。 CD47とCD19を組み合わせて標的化することにより、TG -1801は、既存のCD 47-標的療法の限界を克服し、健康な細胞に対するCD47の無差別遮断の副作用を回避する可能性があります。 現在、TG -1801は2つの第I相臨床試験（NCT03804996およびNCT04806305）を受けています。

BI 765063

BI 765063（OSE -172）は、SIRP/CD47軸をブロックするSIRPのヒト化IgG4モノクローナル抗体アンタゴニストです。 BI 765063は、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、乳房腫瘍、黒色腫、腎臓腫瘍などの進行性固形腫瘍を有する50人の患者を対象とした単剤用量漸増第I相試験であり、忍容性の高い安全性プロファイル、薬物動態および有効性を示しました。 肝臓および肺転移を伴う肝細胞癌（HCC）の1人の患者および以前の7回の治療は、治療後27週間続く部分寛解を示した。

DSP107（NCT04937166、NCT04440735）、IMC -002（NCT04306224）、STI -6643（NCT04900519）など、いくつかのCD47モノクローナルまたはバイクローン抗体および融合タンパク質も臨床試験に含まれています。

中国における標的CD47療法の臨床的進歩

近年、中国は抗CD47療法においても大きな進歩を遂げています。 NMPAによると、少なくとも17のCD 47-標的薬が臨床研究に承認されており、世界のCD47-標的薬の半分以上を占めています。

TJC4

TJC4（TJ011133、lemzoparlimabとしても知られています）は、独自のエピトープを持つ高度に分化した赤血球生成CD47抗体です。 強力な抗腫瘍活性があり、正常な赤血球への結合を最小限に抑えることで、特定のCD47mAbによって引き起こされる可能性のあるHAを低減します。

mzoparlimabの第I/IIa相試験（NCT04202003）の予備結果は、2-4の前治療を受けたR /RAMLおよびMDSの5人の患者で十分に許容される安全性プロファイルと中程度の臨床効果を示しました。 特に注目すべきは、原発性難治性AMLの1人の患者が、1 mg / kgの用量で2サイクルのレムゾパリマブを投与された後、形態学的白血病のない状態（MLFS）を達成したことです。

現在、MMのNCT04895410とAML/MDSのNCT04912063の2つの第I相臨床試験が進行中です。

IBI188およびIBI322

IBI188は、CD47-SIRP軸を特異的にブロックする組換えヒト抗CD47モノクローナル抗体です。 前臨床結果は、IBI188治療がマクロファージ細胞の運動性と炎症関連遺伝子をアップレギュレートし、AML異種移植モデルでIBI188-強化された抗腫瘍効果が観察されたことを示しています。 現在、さまざまな悪性腫瘍を対象としたIBI188の5つの進行中の臨床試験があります（NCT04861948、NCT04485065、NCT04485052、NCT03717103、NCT03763149）。

IBI322は、CD47とPD-L1の両方をターゲットとする新しいBsAbです。 2020年1月に中国での臨床研究が承認され、固形腫瘍と血液腫瘍が適応とされています。 現在、4つのIBI 322-関連の臨床試験、すなわちNCT04912466、NCT04338659、NCT04328831、およびNCT04795128がさまざまな悪性腫瘍に対して登録されています。

HX009

HX009は、CD47とPD-1の両方をブロックする二重抗体です。 理論的には、Hx009は自然免疫応答と後天性免疫応答を同時に活性化し、腫瘍免疫回避を阻害し、免疫チェックポイント免疫抑制を解除することで、相乗的な抗腫瘍効果を実現します。

第I相臨床試験（NCT04097769）は、進行した悪性腫瘍の21人の患者を対象にHX009の安全性と有効性を評価しました。 ベースライン後の腫瘍評価を少なくとも1回受けた18人の患者のうち、3人の患者がPRを達成し、6人の患者が安定した疾患を持っていました。 現在、2つの進行中の臨床試験、すなわちNCT04097769とNCT04886271があります。

IMM01、IMM0306、IMM2902

IMM01は、CD47を標的とする新世代のSIRPFc融合タンパク質です。 単剤療法として、それはインビボで強い抗腫瘍活性を有する。 現在、1つの進行中の臨床試験があります（CTR20191531）。 予備的な結果は、一部の患者、特にR / R古典的ホジキンリンパ腫（cHL）の患者で前例のない反応を示しています。 cHLに登録された5人の被験者のうち、PD -1-耐性疾患の1人の患者がPRを達成し、57週間で治療を継続し、3人の患者がSDを達成し、全体的な疾患制御率は80％でした。

IMM01はヒト赤血球に結合せず、IMM01の免疫原性は脱グリコシル化修飾後に低下します。 したがって、IMM01は、優れたPK、優れた組織透過性とバイオアベイラビリティ、および優れた安全性プロファイルを備えています。これは、抗薬物抗体（ADA）および薬物関連の重篤な有害事象（SAE）がない場合に反映されます。

IMM0306は、CD47とCD20の両方を標的とする二重特異性抗体トラップです。 IMM0306は、CD47よりも高い親和性でCD20に結合するように設計されているため、正常組織でのCD47の結合を回避し、CD47ターゲットに関連する毒性を低減します。 現在、2つの臨床試験が進行中です（NCT04746131およびCTR20192612）。

IMM2902は、CD47とHer2の両方を標的とするもう1つの二重特異性抗体トラップです。 このプログラムは最近、彼女の2-陽性固形腫瘍を対象とした第I相臨床試験のためにNMPAとFDAによって承認されました。

AK117

AK117は独特の構造を持つ抗CD47モノクローナル抗体です。 それは、抗腫瘍活性を保持するだけでなく、赤血球の凝集を排除し、赤血球に対するマクロファージの食作用活性を有意に低下させた。 第1相臨床試験（NCT04349969）で進行または転移性固形腫瘍を有する15人の患者を対象とした予備研究では、AK117は安全で忍容性が高く、注入関連反応（IRR）や重篤な治療関連有害事象（TRAE）は観察されませんでした。 。

2021年8月30日現在、4つの臨床試験が進行中です（NDS04900350、NCT0498088、NCT0478334およびNCT0434999）。 同時に、中国では3つの進行中の臨床試験があります（CTR2011305、CTR2010825、CTR20202684）。

SHR -1603

SHR -1603は、CD47に対するヒト化IgG4モノクローナル抗体です。 現在、NCT（NCT03722186）およびCDT（CTR20181964）システムでそれぞれ1つの臨床試験が保留されています。

ZL -1201

ZL-1201は抗ヒトCD47モノクローナル抗体です。 2020年7月、進行性固形腫瘍または血液悪性腫瘍の患者を対象とした臨床試験のために、中国でZL-1201注射が承認されました。 以前は、米国食品医薬品局によって米国での臨床試験が承認されていました。 現在、NCTシステムの進行がん患者を対象とした第I相臨床試験（NCT04257617）と、CDTシステムの局所進行固形腫瘍または血液悪性腫瘍の患者を対象とした臨床試験（CTR2010973）があります。

JMT601

JMT601（CPO107）は、CD20およびCD47に結合する相乗的なターゲティングを備えた二重特異性SIRP融合タンパク質です。 これは、承認された抗CD20抗体に基づいており、CD47結合フラグメントSIRPが追加されています。 前臨床毒物学研究は、JMT601がCD 20-陰性細胞に有意な結合を持たず、赤血球や血小板などのCD47-陽性細胞にも有意な影響を及ぼさないことを示しています。 現在、第I / II相多施設共同臨床試験（NCT04853329）が承認されています。

他の

LQ001、PT217、HLX -24など、臨床研究にはいくつかの潜在的な候補もあります。結論として、CD 47- SIRPシグナル伝達経路は大きな治療の可能性を秘め、CD47はもう1つの非常に競争力のあるものになりました。癌免疫療法におけるPD-1/PD-L1後の標的。

アンチカナー：シスタンチェハーブ

注：伝統的な中国の薬草シスタンチェ（「ドラゴンハーブ」および「砂漠人参」としても知られています）は、乾燥した暖かい砂漠でのみ育ちます。 9つの不滅のハーブの1つとして、エキナコシド、アクテオシド、総フェニルエタノイドグリコシド、フラボノイド、多糖類などの豊富な有効成分を含むCistanche（cistanchetubulosa / cistanchedeserticola / desertliving cistanche / cistanche salsa）コンテンツは、これらの有効成分がcistancheを貴重なものにしました人々の免疫、内臓、脳細胞やニューロンなどのためにハーブや食品に栄養を与えます。現代の薬理学的研究では、シスタンチェ（シスタンチェの利点）の次の効果が確認されています。 性機能と腎臓機能を改善します。 倦怠感; 老化防止; 記憶力を向上させる。 抗パーキンソン病; 抗アルツハイマー病; 抗酸化; 簡単-便秘; 抗炎症薬; 骨の成長を促進し、肌を白くします。 肝臓を保護します。 等